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INSULINA Y
FARMACOS ANTIDIABETICOS
Octubre, 2012
INSULINA
Generalidades
Pncreas
Islote de
Langerhans
Clula beta
Fibra muscular
Vaso
sanguneo
INSULINA
GLUCOSA
INSULINA
Generalidades
Preproinsulina
Proinsulina
INSULINA
+
pptido C
Proinsulina
INSULINA
Mecanismo de secrecin
Langin D. 2001. Diabetes, Insulin Secretion, And The Pancreatic Beta-cell Mitochondrion. N Engl J Med;
INSULINA
Insulina
(mU/l)
Glucosa
(mg/dL)
Tomado de: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007;
INSULINA
Vas de sealizacin
Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. 201
EFECTOS
FISIOLOGICOS - FARMACOLOGICOS
DE LA INSULINA
INSULINA
Tejido
Hgado
Tejido adiposo
Carbohidrat
os
Inhibe la
gluconeognesis
Inhibe la glucogenlisis
Estimula la
glucogenognesis
Estimula la gluclisis
Aumenta captacin de
glucosa
Estimula sntesis de glicerol
Lpidos
Estimula la lipognesis
Inhibe la liplisis
Estimula sntesis de
triglicridos
Estimula sntesis de cidos
grasos
Inhibe la liplisis
Msculo
Aumenta captacin de glucosa
Estimula la glucogenognesis
Estimula la gluclisis
OTROS
EFECTOS
Protenas
Inhibe catabolismo
Estimula la captacin de
aminocidos
Favoreceproteico
la sntesis de ADN y proliferacin celular.
sntesis
proteica
Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciacinEstimula
y actividad
neuronal.
Rin: favorece reabsorcin de Na y agua.
Gnadas: favorece esteroidognesis.
Accin vasodilatadora.
REGULACION DEL
METABOLISMO DE LA GLUCOSA
AYUNAS
POST-PRANDIAL
Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. 20
DIABETES MELLITUS
DIABETES MELLITUS
Clasificacin
DM tipo 1
Autoinmune
Ideoptica
DM tipo 2
DIABETES MELLITUS
Diabetes Mellitus tipo 1:
Conocida anteriormente como DM insulinodependiente.
Representa el 5 10% de los pacientes diabticos.
Suele aparecer a temprana edad.
Ausencia de secrecin de insulina endgena.
Se ha relacionado con etiologa autoinmune.
Predisposicin gentica; factores ambientales.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:
REEMPLAZO HORMONAL CON INSULINA
DIABETES MELLITUS
Diabetes Mellitus tipo 2:
Conocida anteriormente como DM no insulinodependiente.
Representa el 90 95% de los pacientes diabticos.
Suele aparecer en la etapa adulta.
Deficiencia relativa en la secrecin de insulina
endgena.
Componente de resistencia a la insulina.
Altamente
influenciada FARMACOLOGICO:
por factores ambientales.
TRATAMIENTO
SECRETAGOGOS DE INSULINA (sulfonilureas, no-SU)
SENSIBILIZADORES DE INSULINA (biguanidas, glitazonas)
POTENCIADORES DE LAS INCRETINAS
INSULINA
Vora J.Latest Advances in the Continuum of Diabetes Care Novel Insulin Analogues. C
TRATAMIENTO SUSTITUTIVO
CON INSULINA
CLASIFICACION DE LOS
PREPARADOS DE INSULINA
Segn su origen:
Animal: Porcina, Bovina (en
desuso)
Humana:
Biosinttica
Anlogos de la insulina
DISOCIACION DE LA INSULINA
INSULINA HUMANA REGULAR
Imagen: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18
(2): 57-86
ANALOGOS DE LA INSULINA
Owens D. 2002. New horizons alternative routes for insulin therapy. Nature Reviews Drug Discovery;1:529540.
GLARGINA
Inyeccin SC de
Glargina (solucin
cida, pH 4,0)
Microprecipitacin en
el tejido subcutneo
(pH 7,4)
Accin
prolongada
INSULINA
Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-
INSULINA
INSULINA
Profundidad
La inyeccin IM es absorbida ms
rpidamente que la SC.
Mezclas
pH del
preparado
Flujo sanguneo
en el sitio de
inyeccin
INSULINA
Efectos adversos
HIPOGLICEMIA
Efecto adverso ms frecuente.
Puede deberse a exceso absoluto
o relativo de insulina.
INSULINA
Efectos adversos
LIPODISTROFIA
Lipoatrofia-lipohipotrofia
Lipohipertrofia
reas de depresin en la
piel, en sitios de inyeccin
de insulina
Imagen de RM que
muestra prdida del
tejido adiposo SC en el
sitio de inyeccin
INSULINA
Efectos adversos
REACCIONES ALRGICAS
Locales o sistmicas (raras)
RESISTENCIA A LA INSULINA
Anticuerpos antiinsulina.
EDEMA
Retencin hidrosalina
Transitorio y reversible
AUMENTO DE PESO
Efecto adverso per se o
mejor control metablico ?
INSULINA
Indicaciones
ESQUEMAS DE
TRATAMIENTO CON INSULINA
Rgimen fisiolgico
Rgimen no fisiolgico
Serra M. Anlogos de insulina: qu son, por qu, y cmo usarlos en la prctica mdica?. Rev Med Urug 2006;
ESTRATEGIAS PARA EL
TRATAMIENTO CON INSULINA
INSULINA
Interacciones farmacolgicas
INSULINA
INSULINA
Dispositivos
Dispositivosde
deadministracin
administracin
VIALES
PLUMAS O BOLIGRAFOS
BOMBAS DE INSULINA
HIPOGLICEMIANTES
ORALES
HIPOGLICEMIANTES ORALES
Son SECRETAGOGOS DE INSULINA,
INSULINA estimulan la secrecin de
insulina
Existen dos tipos:
SULFONILUREAS (SU)
I: Tolbutamida
Clorpropamida
Tolazamida
Acetohexamida
II: Glibenclamida
Gliclazida
Glipizida
Glimepirida
NO SULFONILUREAS
Repaglinida
Nateglinida
HIPOGLICEMIANTES ORALES
Mecanismo de accin
Sulfonilureas y No-Sulfonilureas
Cheng A, Fantus I. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes Mellitus. CMAJ
2005;172(2):213-26
SULFONILUREAS
Clasificacin:
PRIMERA
GENERACION
SEGUNDA
GENERACION
Tolbutamida
Clorpropamida
Tolazamida
Acetohexamida
Glibenclamida
Gliclazida
Glipizida
Glimepirida
SULFONILUREAS
Farmacocintica
Frmaco
Vida
media
(h)
Fijacin a
protenas
(%)
Metabolitos
Excrecin
renal (% de la
dosis)
Duracin
de efecto
Dosis
diaria
(mg)
Nmero
de
dosis/da
60
100
95
60
12-18
6-12
12-18
20-60
500-1500
500-3000
100-1000
100-500
2
2-3
1-2
1
PRIMERA GENERACIN
Acetohexamid
a
Tolbutamida
Tolazamida
Clorpropamid
a
3.5-11
4.0-25
7
24-48
95-97
88-96
Activos e
inactivos
Inactivos
Inactivos y
activos
Activos e
inactivos
10-16
12
9.2
3-7
99
Inactivos
50
10-24
1.5-20
1-2
94
Inactivos
60-70
6-24
80-240
1-2
Tomado
de:
Florez
J.
Farmacologa
Humana.
Elservier
Masson.
5ta
edicin.
>99
Activos e
60
16-24
2-8
1 2008
inactivos
92-99
68
6-12
2.5-30
1-2
Inactivos
SULFONILUREAS
Efectos adversos
NO SULFONILUREAS
Repaglinida y Nateglinida
Biodisponibilid
ad
Unin a
protena
s
Metabolism
o
Excrecin
Vida
media
REPAGLINIDA
56%
98%
Heptico
Fecal
(90%)
1h
NATEGLINID
A
70%
97%
Heptico
Renal
(80%)
1.5 h
ANTIHIPERGLICEMIANTES
BIGUANIDAS
Metformina
ACCIONES:
Disminuye la produccin heptica de glucosa
Mejora la sensibilidad perifrica a la insulina
Disminuye la absorcin de glucosa a nivel intestinal
BIGUANIDAS
Metformina
enfermedad
cardaca,
pulmonar
vascular
perifrica.
Utilizada sola o en combinacin con SU, secretagogos tipo noSU, TZD, inhibidores de la DPP-IV o insulina.
TIAZOLIDINEDIONAS
Mecanismo de accin
TIAZOLIDINEDIONAS
Rosiglitazona, Pioglitazona
FARMACOCINTICA:
Frmaco
Biodisponibilid
ad
Unin a
protenas
Metabolismo
Excrecin
Vida
media
ROSIGLITAZON
A
99%
99%
Heptico
(metabolitos
inactivos)
Renal (64%)
Fecal (23%)
3-4 h
PIOGLITAZONA
80%
99%
Heptico
(metabolitos activos)
Renal y fecal
5-6 h
(16-24
h)
INHIBIDORES DE LA -GLICOSIDASA
Acarbosa, Miglitol
FARMACOCINTICA:
Frmaco
Absorcin
Metabolismo
Excrecin
ACARBOS
A
<2%
Renal y fecal
MIGLITOL
90%
No se metaboliza
Renal
Correlacin: fisiopatologa-farmacoterapia
ABSORCION
DE GLUCOSA
SECRETAGOG
OS
DE INSULINA
(SU Y NO-SU)
INHIBIDORES DE LA
ALFA-GLUCOSIDASA
PRODUCCION
HEPATICA DE
GLUCOSA
HIPERGLICEMIA
SECRECION
DE INSULINA
METFORMINA
TIAZOLIDINEDIONAS
CAPTACION PERIFERICA
DE GLUCOSA
Vinocour M. El cardilogo tratando la hiperglicemia de la Diabetes Mellitus tipo 2. Rev. Costarric. Cardiol.
POTENCIADORES
DE INCRETINAS
EFECTO INCRETINA
SECRECION DE INCRETINAS
Kim W, Egan J. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment. Pharmacol Rev. 2008 ; 60(4):
Gallwitz B. The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes. Pediatr Nephrol (2010) 25:1207
Feliciano J, Sierra I. Nuevas terapias en diabetes: ms all de la insulina inyectable y de los antidiabticos orales.
Rev Assoc Med Bras 2008; 54(5): 447-54
ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS
BASADAS EN EL EFECTO INCRETINA
INCRETINOMIMTICOS
(anlogos del GLP-1)
EXENATIDE
LIRAGLUTIDE
INHIBIDORES DE LA DDP-4
Incretinofacilitadores
SITAGLIPTINA
VILDAGLIPTINA
SAXAGLIPTINA
LINAGLIPTINA
Meier J. 2012. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews
Endocrinology
Nauck M, Meier J. 2011. Pharmacotherapy: GLP-1 analogues and insulin: sound the wedding bells?. Nature Reviews
INCRETINOMIMETICOS
Exenatide
Monstruo de Gila
INCRETINOMIMETICOS
Parmetros
Exenatide
Liraglutide
Compuesto
Vida media
25 h
Niveles de glicemia en
ayunas
Reduccin moderada
Reduccin marcada
Hiperglicemia
postprandial
Reduccin marcada
Reduccin moderada
Secrecin de
glucagon
Reduccin
Reduccin
Vaciamiento gstrico
Retardo
Sin efecto
Presin arterial
Reduccin
Reduccin
Frecuencia cardaca
Reduccin de peso
15 kg
25 kg
Induccin de nuseas
2050%
ceden lentamente (semanas a meses)
2040%
ceden rpidamente (48 semanas)
Efectos
Meier J. 2012. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews
Endocrinology
INHIBIDORES DE LA DPP-4
Lovshin J y Drucker D. 2009. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews
Endocrinology;5:262-269.
INHIBIDORES DE LA DPP-4
Frmaco
Biodisponibilid
ad
Excreci
n
Vida
media
Efectos adversos
Precaucin
Sitagliptin
a
87%
Renal
(70% sin
cambios
)
11-14
h
Disfuncin renal
moderada o
severa
Vildaglipti
na
85%
Renal
(85%)
Fecal
(15%)
2-3 h
Contraindicada
en: insuficiencia
heptica, e IR
moderada o grave
Saxaglipti
na
75%
Renal
(75%)
2-3h
IH moderada.
Contraindicada en
IH grave.
Ajustar dosis en
IR
Linagliptin
a
30%
Heces
(80%)
12h
Reacciones de hipersensibilidad
(urticaria, angioedema,
broncoespasmo y reacciones
adversas cutneas)
Inhibidor de la DDP-4
Administracin SC
Administracin oral
Resistente a la accin
de la enzima DPP-4
Inhibe la accin
de la enzima DPP-4
Niveles farmacolgicos
Efectos en la glicemia
secrecin de insulina (glucosa dependiente)
secrecin de glucagon (glucosa dependiente)
Efectos en la glicemia
secrecin de insulina (glucosa dependiente)
secrecin de glucagon (glucosa dependiente)
Morales J. 2011. The Pharmacologic Basis for Clinical Differences Among GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors. Postgraduate
Medicine;123(6)
AGONISTAS GLP-1 vs
INHIBIDORES DE LA DPP-4
Agonistas GLP-1
Inhibidores de la DPP-4
Frmaco
Exenatide, Liraglutide
Sitagliptina, Vilgagliptina,
Saxagliptina, Linagliptina
Modo de accin
Uso
+ metformina SU TZD
Administracin
Subcutnea
Oral
Reduccin de HbA1c
1-1.5%
0.5-1%
Funcin de la clula
beta
Posible mejora
Posible mejora
Beneficios
extraglicmicos
Disminuye TA
Disminuye TA
Hipoglicemia
Peso
Reduccin de peso
Neutro
Efectos adversos GI
Poco comn
Vaciamiento gstrico
Sin efecto