Nuevas terapias de

neuroproteccin en el recin
nacido
Dra. Carla Len Alcntara
Neuropediatra
Hospital Regional Lambayeque
Universidad Catlica Santo Toribio de Mogrovejo

 EHI se asocia a una alta tasa de

morbimortalidad en todo el mundo.
Neuroproteccin es una prioridad de
salud, dada la enorme carga de
sufrimiento humano y costo financiero
causado por dao cerebral perinatal.
Afortunadamente,
estn
surgiendo
estrategias
neuroprotectoras
muy
prometedores.
Synergistic neuroprotective therapies with hypothermia. Semin Fetal Neonatal Med. 2010

Epidemiologa
La EHI perinatal continua siendo una causa
frecuente de discapacidad neurolgica (PC, RM,
Trast. Aprendizaje y Epilepsia)
2 - 4 x 1000 RNT sufren asfixia, antes o durante
el parto
15 - 20% fallecen en el periodo neonatal (60%
en prematuros
25% de los sobrevivientes tienen un dficit
neurolgico
Neuroproteccin con hipotermia en el RN con EHI. An Pediatr (Barc). 2011

 Asfixia:
Evento preparto (20%), en el parto (70%)
o en el proceso del nacimiento (10%) que
disminuye el aporte de oxgeno al feto y
provoca una disminucin de la frecuencia
cardiaca fetal o neonatal que ocasiona un
deterioro del intercambio de gases
respiratorios, O2 y CO2 y una perfusin
insuficiente de los tejidos y rganos
mayores.

Mecanismos de la Asfixia
Interrupcin de la circulacin umbilical
Alteracin del intercambio de gases en la
placenta
Circulacin inadecuada de la placenta
Deterioro de la oxigenacin materna
Incapacidad del RN para la insuflacin
pulmonar y transicin con xito de la
circulacin fetal a la cardiopulmonar neonatal

DEFINICIN: Segn AAP y ACOG

Parmetros AAP y ACOG:
1. Acidosis metablica o mixta.
Parmetros bioqumicos: pH < 7; Exceso de
bases > 20mEq/L
2. APGAR 0 3 > 5 minutos.
3. Manifestaciones neurolgicas: encefalopata
neonatal moderada o severa
4. FMO.

DEFINICIN: Segn AAP y ACOG

Parmetros AAP y ACOG:
1. Acidosis metablica o mixta.
Parmetros bioqumicos: pH < 7; Exceso de
bases > 20mEq/L
2. APGAR 0 3 > 5 minutos.
3. Manifestaciones neurolgicas: encefalopata
neonatal moderada o severa
4. FMO.

FISIOPATOLOGA DE LA ASFIXIA PERINATAL

HIPOXIA

Pc02

Acidosis
Respiratori
a

Gluclisis
anaerbica
Lactato y
Piruvato
Acidosis
Metabli
ca

Acidosis mixta
Calcio
intracelular

Gluclisis
aerbica
ATPCPK
LDH
Hepti
co
Glutamato y larginina (xido
ntrico)

Edema cerebral
citotxico

Muerte Neuronal Tarda

(Horas)

Fallo de bomba
Na-K
Na y Cl

Liberaci
n
aminocid
os
Lisis Celular

Edema
Vasognico
Muerte Neuronal Temprana
(Minutos)

HIPOXIA
Formacin de radicales libres (hierro,
oxido nitrico)
Afinidad a la membrana celular cerebral rica en
fosfolpidos

Fosfolipasa
A2

Destruccin
DNA Protenas y membrana lipdica
insaturada

Prostaglandin
as

Induccin de radicales hidroxilo en

microcirculacin
Impermeabilidad en las membranas
celulares alterando el transporte de
sustancias al cerebro
Adhesin de Neutrfilos y plaquetas al
endotelio, aumentando el factor de

Tromboxan
os

PATRONES NEUROPATOLGICOS
DE INJURIA HIPXICA ISQUMICA
Necrosis neuronal selectiva
Status marmoratum (RNT)
Injuria neuronal selectiva
Lesiones isquemica focales y multifocales
(RNT)
Leucomalacia periventricular (> en PT)

Neurology of the Newborn. Volpe. Fifth Edition. 2008

Agresin H-I
Deterioro

Fase Primaria

Fase Latente

Metabolismo Oxidativo

Ventana Teraputica

Recuperacin
del
Metabolismo Oxidativo

6 horas

Deterioro Secundario
Metabolismo Oxidativo

Fase Secundaria

Fase Tarda

Infarto Tisular

Cascadas
Bioqumicas
Moleculares

Necrosis Neuronal
Selectiva

ENCEFALOPATA HIPXICOISQUMICA
(EHI)
Constelacin de signos neurolgicos que
aparece inmediatamente despus del
parto tras un episodio de asfixia perinatal
y que se caracteriza por un deterioro de la
alerta y de la capacidad de despertar,
alteraciones en el tono muscular y en las
respuestas motoras, alteraciones en los
reflejos, y a veces, crisis epilpticas.
Neuroproteccin con hipotermia en el RN con EHI. An Pediatr (Barc). 2011

 La caracterizacin clnica de la gravedad

de la EHI es un barmetro sensible de la
gravedad de la agresin al SNC y tiene
una importante utilidad pronostica durante
los
primeros
das
de
vida
al
correlacionarse estrechamente con la
probabilidad de secuelas neurolgicas.

Neuroproteccin con hipotermia en el RN con EHI. An Pediatr (Barc). 2011

 La EHI leve no conlleva ningn riesgo de

mortalidad ni de minusvala moderada o severa
ulterior.
En la EHI moderada, el riesgo de mortalidad
3%, y el de minusvalas moderadas o graves en
los supervivientes muestra una amplia
variabilidad; entre un 20% y un 45%.
En la EHI severa, la mortalidad es muy elevada
(50-75%) y todos los supervivientes desarrollan
secuelas neurolgicas.

Neuroproteccin!!!

Manejo Teraputico de la EHI

Mantener una Oxigenacin adecuada

Mantener la Tensin arterial

Manejo de HTE

Mantener Glucemia 70-100 mg/dL

Tratar la Afectacin Multisistmica

Corregir los Trastornos Hidroelectroliticos y Metablicos

Tratar las Crisis epilpticas

Evitar hipertermia

Cascadas Bioqumicas
Deterioro Secundario del
Metabolismo Oxidativo

H-I

Recuperacin del
Metabolismo Oxidativo
Deterioro
del
Metabolismo
Oxidativo

Ventana Teraputica

10

12

Horas tras la agresin

14 . . . .

Muerte celular

La Ventana Teraputica

 En las ltimas dcadas ha habido una

explosin de estudios experimentales que
han
aclarado
los
mecanismos
patognicos
de
lesin
neuronal
secundaria a HIP.
El concepto de neuroproteccin se refiere
al tratamiento dirigido a prevenir la lesin
neuronal.
Neuroproteccin con hipotermia en el RN con EHI. An Pediatr (Barc). 2011

Hipotermia

 Diversos ensayos clnicos han mostrado

que la reduccin de la temperatura corporal
en 3-4 C (hipotermia moderada) mediante
un enfriamiento corporal total o selectivo de
la cabeza, iniciado precozmente (antes de
las 6 h de vida) y mantenido durante 72 h,
es un intervencin eficaz para reducir la
mortalidad y la discapacidad mayor en los
nios que sobreviven tras una agresin HIP
Neuroproteccin con hipotermia en el RN con EHI. An Pediatr (Barc). 2011

Neuroproteccin con hipotermia en el RN con EHI. An Pediatr (Barc). 2011

Neuroproteccin con hipotermia en el RN con EHI. An Pediatr (Barc). 2011

 RN > 36 sem, peso > 1800 g

< 6 horas de vida
Evidencia de evento agudo perinatal (evento
centinela)
Apgar al 5 min 5 y la necesidad de
reanimacin con presin positiva intermitente
durante > 10 min.
pH de cordn (o pH en la 1 hora de vida en
ausencia de pH de arteria de cordn umbilical)
7,0 o un dficit de bases 16
Encefalopata moderada o severa
EEG ampliado con actividad epileptogena
Neuroproteccin con hipotermia en el RN con EHI. An Pediatr (Barc). 2011

Criterios de exclusin
EG < 36 sem
Peso < 1800 g
Malformaciones congnitas graves
Patologa que requiera ciruga en los 3
primeros das
Disfuncin multiorgnica grave y
refractaria al tratamiento

Neuroproteccin con hipotermia en el RN con EHI. An Pediatr (Barc). 2011

HIPOTERMIA
EFICAZ
Reduce la prevalencia de
muerte - discapacidad asociada a la EHI
moderada - grave (IA)
Intervencin teraputica segura cuando se
aplica en unidades neonatales de 3 nivel y
siguiendo
protocolos
estrictos
de
enfriamiento y recalentamiento (IA)
Diagnostico, tratamiento y pronostico de la EHI en el RN. GPC. Mxico 2010

Cuidados de soporte

Neuroproteccion y
monitorizacin

Tratamiento de las
crisis epilpticas

Hipotermia para EHI: Estudio Aleatorio

Controlado NICHD
NORMO HIPO
(n =103) (n =101)

RR

IC

Muerte o Secuela

62%

45%

0.72

(0.55-0.93)

Muerte

36%

24%

0.66

(0.44-1.01)

Parlisis cerebral

28.6%

19.7%

0.69

(0.38-1.26)

Ceguera

14.3%

5.5%

0.38

(0.12-1.19)

Hypothermia and perinatal asphyxia: executive summary of the National

Institute of Child Health and Human Development workshop. J Pediatr 2006.

Hipotermia
teraputica
para
la
Encefalopata neonatal en los pases de
bajos y medianos ingresos: una revisin
sistemtica y meta-anlisis
ABSTRACT:
Aunque el enfriamiento del cuerpo selectiva o general
combinado con cuidados intensivos ptimos mejora los
resultados despus de la encefalopata neonatal en los
pases de altos ingresos, no se conoce la seguridad y eficacia
de la refrigeracin en los pases de bajos y medianos
ingresos.

PLOS ONE. www.plosone.org. March 2013 | Volume 8 | Issue 3

Efectos Adversos de la
Hipotermia

Mortalidad
Vascular

en nios prematuros
Hematocrito y viscosidad, diuresis, vol.

vascular

Cardiaco Gasto, contractilidad, FC, intervalo QT,

Arritmias

Pulmonar Edema pulmonar, hipoxemia, hemorragia pulmonar

Hemostasia Disfuncin plaquetaria, PT y APTT ( t de

sangrado)

Metabolismo Consumo metablico, acidosis sistmica,

desviacin a

Eritropoyetina

 Cada vez mas evidencia sugiere que la

administracin de EPO tiene efecto
protector en diferentes modelos de lesin
cerebral.
La EPO iniciada 24 horas despus de HIP,
disminuye la lesin cerebral, incrementa
la neurognesis, favorece el efecto
neuroprotector

Diagnostico, tratamiento y pronostico de la EHI en el RN. GPC. Mxico 2010

Eritropoyetina en el Cerebro

NO
HIPOXIA

EPO

EXITOXCICIDAD
CASPASE
APOPTOSIS

 Zhu y col (2009): aplicacin sistmica de

300 a 500 UI de EPO cada tres das
durante 2 semanas disminuy la
mortalidad y discapacidad severa a los
18m en neonatos a termino con EHI.
Actualmente no hay evidencia suficiente
para recomendar su uso
Synergistic neuroprotective therapies with hypothermia. Semin Fetal Neonatal Med. 2010

Aropurinol
OH
N
N
N

N
H

Mecanismos de accin

Disminuye la formacin de radicales

libres
Atena la degradacin del ATP
Produce neutropenia
Inhibicin de apoptosis

Diagnostico, tratamiento y pronostico de la EHI en el RN. GPC. Mxico 2010

Effect of Allopurinol on Free Radical

Formation
Van Del, Pediatrics 1998

*
TRAP

Time ( hr)

Total peroxyl radical antioxidant trapping capacity

Drogas antiepilpticas
Topiramato
Levetiracetam

Synergistic neuroprotective therapies with hypothermia. Semin Fetal Neonatal Med. 2010

Esteroides y manitol

Diagnostico, tratamiento y pronostico de la EHI en el RN. GPC. Mxico 2010

xenon

 Xenn est aprobado para su uso como

anestsico general en Europa, y se ha
mostrado
prometedor
como
un
neuroprotector.
El xenn es un potente antagonista de Nmetil-D-aspartato (NMDA),
inhibe los
receptores de AMPA y Kainate, reduce la
liberacin de neurotransmisores
Synergistic neuroprotective therapies with hypothermia. Semin Fetal Neonatal Med. 2010

Clin Perinatol 36 (2009) 881900

 David et al administraron Xe hasta 4

horas
despus
de
la
inyeccin
intraestriatal de NMDA y de hasta al
menos 2 h despus de la induccin de
isquemia cerebral transitoria en ratas
adultas, Demostr:
neuroproteccin global
reduccin
de
la
liberacin
de
neurotransmisores durante la isquemia
reduccin de la lesin celular y la posterior
muerte neuronal.
Synergistic neuroprotective therapies with hypothermia. Semin Fetal Neonatal Med. 2010

Sinergismo con hipotermia

Xenon and Hypothermia Combine Additively, Offering Long-Term Functional and Histopathology
Neuroprotection After Neonatal Hypoxia/Ischemia.
Stroke. 2008;39:1307-1313

Sinergismo con hipotermia

Xenon and Hypothermia Combine Additively, Offering Long-Term Functional and Histopathology
Neuroprotection After Neonatal Hypoxia/Ischemia.
Stroke. 2008;39:1307-1313

GRACIAS