PARTE III

BASES MOLECULARES
DE LAS ENFERMEDADES

CAPTULO 22
BASES MOLECULARES
DE LA DIABETES
MELLITUS

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Figura 22-1. Insulina.

A) Estructura de la
insulina.
B) Formacin de la
insulina humana
madura a partir de la
preproinsulina.

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PARTE III. BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES

Figura 22-2. Evolucin patolgica de la diabetes mellitus

tipo 2. La TNF interfiere en la sealizacin de insulina y causa
resistencia a la insulina en individuos con obesidad. En seres
humanos obesos se incrementa la actividad de TNF y puede
inducir resistencia a la insulina a travs de un defecto en la
capacidad del receptor de insulina de fosforilacin, o por la
disminucin en la expresin gnica de los transportadores de
glucosa Glut 4. TNF es un estimulante de la liplisis, mientras
que inhibe la lipognesis.
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PARTE III. BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES

Figura 22-3. Estructura del receptor de insulina: dominios

funcionales del receptor. IR es un heterotetrmero con dos
subunidades extracelulares unidas a dos subunidades por puentes
disulfuro. Las subunidades contienen las regiones de unin a insulina
1IR y 2IR en adicin a una regin rica en cistenas (Cys). La subunidad
contiene una porcin extracelular, una transmembranal y una
intracelular. En su porcin intracelular se localiza un dominio cataltico
de cinasa de tirosina con un sitio de unin a ATP y sitios de fosforilacin
en tirosina que se localizan en las regiones juxtamembranal, sitio de
activacin y carboxilo terminal. CAPTULO
(Tomado22.
de BASES
Olivares
Reyes J.A., 2008.)
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PARTE III. BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES

Figura 22-4. Activacin

de la va de PI3K/AKT
por insulina. Esta va
representa el principal
mecanismo por el que la
insulina ejerce sus
funciones en el
metabolismo. El IR activo
y autofosforilado activa a
IRS, que contiene varios
sitios de fosforilacin en
residuos de Tyr (Y) que, al
ser fosforilados por el IR,
como PI3K. La PI3K posee una subunidad reguladora (p85)
y una subunidad
se convierten
en sitios de
cataltica (p110). La interaccin entre p85/IRS-1 da por resultado
la activacin
unin y activacin
de de
p110 y ya activada la p110 tiene acceso a su sustrato PI(4,5)P2,
cual
es
protenasel
que
contienen
fosforilado en la posicin 3 del inositol, generando PI(3,4,5)P3,
que
sirve como
dominios
SH2
sitio de unin para cinasas de Ser como PDK1 y Akt. El complejo proteico PDK2
activa a Akt, lo que induce una primera fosforilacin en la Ser473 seguida de una
segunda fosforilacin en la Thr308, esta ltima inducida por PDK1. Akt regula
varios de los efectos metablicos de la insulina a travs de regular la activacin
de diferentes sustratos que propagan la respuesta, como mTor, FOXO, GSK3 y
caspasa 9. (Tomado de Olivares Reyes J.A., 2008.)
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PARTE III. BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES

Figura 22-5. Va AKT y papel de la protena 14-3-3. La insulina

se une a su receptor (IRS) y lo activa. ISR se forforila en Ser y Tir.
Cuando el dominio SH2 de PI-3K reconoce a la Tirosina fosforilada el
IRS se activa. La protena 14-3-3 se une al sitio fosforilado de serina
e inhibe al IRS-IR. PI-3K activa se transloca y cataliza PIP3 que se
une y activa la enzima PDK. PDK foforila la Akt (es una
serina/treonina quinasa humana) y la activa y finalmente hace que
22. BASESGlut
MOLECULARES
DE LA DIABETES MELLITUS
se trastoque elCAPTULO
transportador
4.

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Figura 22-6. Activacin de la va

de las MAPK por accin de la
insulina. La insulina activa la va
de las MAPK a travs de dos
mecanismos: en el primero, la
activacin del IR promueve la
asociacin de la protena Shc y
sta une al complejo Grb2/SOS;
SOS activa a Ras y una vez
activado se inicia el encendido de
la cascada de las MAPK. GTP-Ras
une y activa a Raf-1 que
subsecuentemente lleva a la
fosforilacin y activacin de MEK y
de las ERK1/2. Alternativamente,
existe una va independiente de
Shc pero dependiente de la
activacin del IRS por la que la
insulina es capaz de activar a las
MAPK. En esta va, una vez que IRS
est activo, se une al complejo
CAPTULO
22. BASES siguiendo
MOLECULARESla
DEmisma
LA DIABETES MELLITUS
Grb2/SOS,
PARTE III. BASES
LAS ENFERMEDADES
secuencia
deMOLECULARES
activacinDEde
protenas para Shc. (Tomado de

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Figura 22-7. Activacin de

Glut 4. La glucosa ingresa a
la clula en cuatro etapas: 1)
se une al transportador en la
cara externa de la
membrana; 2) el
transportador cambia de
conformacin y la glucosa y
su sitio de unin quedan
localizados en la cara interna
de la membrana; 3) el
transportador libera la
glucosa al citoplasma, y 4) el
transportador libre cambia
nuevamente de
conformacin, expone el sitio
de unin a la glucosa en la
cara
externa y retorna a su estado
CAPTULO 22. BASES MOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS
inicial.
PARTE
III. BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES

Figura 22-8. Regulacin

del transporte de
glucosa por insulina.
La insulina promueve la
translocacin del
transportador Glut 4 de
compartimentos
intracelulares a la
membrana plasmtica.
La protena AS160 en su
estado no fosforilado y
activo regula
negativamente a la
protena G pequea Rab,
la cual participa en el
trfico vesicular de Glut
4. AS160 estimula la
hidrlisis
del
GTP unido
por Akt se inhibe, lo que incrementa el trfi co-dependiente de
Rab-GTP
(activo)
de a
lastambin
Rab (generando
Glut 4 a la membrana plasmtica. Por otra parte, PDK1 induce
la
Rab-GDP,
inactivo)
fosforilacin de sitios crticos en el asa de activacin de dos formas atpicas de lae PKC
el trficopor
(PKC/ ), que contribuyen de gran manera a la translocacin inhibiendo
de Glut 4 inducida
vesicular. Cuando
la
insulina. Recientemente, se describi una va alternativa independiente
de
AS160
es protena
fosforilada
PI3K/PDK1/Akt, en donde la unin de insulina a su receptor activa
a la
G
pequea TC10 va el complejo APS/ CAP/Cbl. Es as que TC10 participa en la
activacin de las PKC/ que produce la translocacin de Glut 4. (Tomado de Olivares
Reyes J.A., 2008.)
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