LAS ADAPTACIONES AL ESTRS

ENERGTICO DICTAN LA
EVOLUCIN Y LA ECOLOGIA DEL
CNCER

Dr. Jorge Alberto Guadarrama Orozco

Oncologa Mdica
Laboratorio de Medicina Traslacional INCAN
Superare. Centro de Infusin e Investigacin Clnica
DIPLOMADO MEDICINA Y CIENCIAS DE LA COMPLEJIDAD

Entropa y vida
La vida tiende a reducir, el grandiente estelar entre
el Sol caliente y el espacio fro, ganando complejidad
en el proceso
Todo organismo conduce a liberarse de toda
entropa que no puede dejar de producir mientras
est vivo
La paradoja de Schrdinger: de qu modo los
organismos perpetan (e incluso incrementan) su
organizacin en un universo regido por la segunda
ley?
Into the cool. Energy flow, Thermodinamics
and life. Eric Schneider and Dorion Sagan. 2006

Entropa y vida
La vida se mantiene en un estado de
entropa bajo.
Las clulas producen poca entropa.

Orig Life Evol Biosph (2010) 40:221229

Unin de lo BiolgicoSegunda Ley

Frederick
La clulaHopkins
viva no es
slo una masa de
materia compuesta
por la congregacin de
molculas, sino un
sistema diferenciado:
la clula, en la
fraseologa moderna
de la qumica fsica, es
un sistema de fases
co-existentes de
diferentes
constituciones

Schrdinger E.
We must therefore
not be discouraged by
the difficulty in
interpreting life by the
ordinary laws of
physics

What is Life? Physical Aspects of Living

Cell. University Press, Cambridge 1948.

La produccin de entropa a nivel

celular:
La produccin de entropa s es la tasa de aumento en la
entropa por unidad de volumen. Y contiene cinco trminos:
1, s (1) el flujo trmico dirigido por una diferencia de
temperatura
2, s (2) La difusin actual dirigido por un gradiente de
potencial qumico
3 s (3) La velocidad de acoplamiento de gradiente asociado
con el estrs de viscocidad.
4, s (4) La tasa de reaccin qumica dirigida por disminucin
de la energa Gibbs (afinidad)
5, s (5) La disipacin debido al trabajo completado por un
campo de fuerza externo.

Self-organization in Nonequilibrium Systems. Wiley Interscienc

Entalpa celular
En la clula las molculas
tienen una cierta cantidad
de energa en funcin de
su estructura (entalpa)

Los cambios en Entalpa H resultan de las

diferencias en la energa de las uniones
presentes en el estado inicial y el final.
Los cambios en la entropa S reflejan
cambios en la entropa configuracional de las
protenas con el ligando, y los cambios en la
organizacin del solvente.

Proteins Struct. Funct. Genet. 28, 144

(1997).

Energa libre de Gibbs

Es el potencial qumico
(termodinmico) que es
minimizado cuando un
sistema alcanza el
equilibrio a una
temperatura y presin
constante.
La diferencia entre
entalpa y entropa, es
una cierta cantidad de
energa til para hacer un
trabajo.

Energa Libre de Activacin.

Energa mnima que se necesita un
sistema antes de poder iniciar un
determinado proceso.
La Energa libre de activacin es la
verdadera barrera energtica de la
reaccin, ya que algunas reacciones son
impulsadas por cambios en entalpa, otras
por cambios en entropa, pero la mayor
parte por cambios en entalpa y entropa.

 Cmo la clula cancerosa traduce

este potencial termodinmico y lo
refleja en procesos internos?
Y lo ms importante: cmo lo
traduce en mecanismos evolutivos
para optimizar la disipacin
energtica del universo ?

Perspectiva Histrica del

Cncer
Theodor Boveri en
Galeno :

1914
Consideraba que el cncer
apareca a consecuencia de
un desequilibrio entre los
humores
Bilis negra-La enfermedad
psquica y fsica estn
entrelazadas:

Reconoci que el
defecto fundamental
del cncer resida en
el material gentico
de la clula
CROMOSOMAS.

MELANCOLA
Nature Reviews Genetics 9, 231-238 (2008)

Debemos entender al cncer en tres

contextos:
- Evolutivo.

-Modelo de Caos
y orden (entropa)

-Tejidos complejos
compuestos de distintos
tipos de clulas que
participan en
interacciones
heterotipicas.

Evolutivo (Concepto termodinmico)

Siendo
seleccionados
los organismos
capaces de esta
tarea.

La clula aumenta su entropa, activando

mecanismo de regulacin, en su bsqueda de
mantener el nivel mnimo presenta cambios
estructurales, biofsicos, qumicos y finalmente
genticos que permiten a la clula, ser ms
eficientes.

Tejido complejo (Concepto

termodinmico)
Los tejidos sanos presentan una via
eficiente y estable para realizar las
funciones biolgicas y mantener el nivel
mnimo de entropa.
Desvaciones de estos valores son
reflejadas en las diferencias en
estructuras y funciones entre los tejidos
vecinos en le sistema abierto
termodinmicamente de la entidad
husped del tumor.
Int. J. Med. Sci. (2007),164-173

Modelo de Caos y Orden

(Entropa)
En los casos cuando un
sistema termodinmico
abierto es llevado ms
all del equilibrio,
puede alcanzar un
punto crtico, donde su
estado cambia
abruptamente a uno de
mayor complejidad,
llamado la estructura
disipativa

Esta situacin surge cuando un supervit de

energa existe y no es posible exportar la
entropa.

Medical Hypotheses 58(2), 144-147 (2002)

Cncer como modelo

booleano
En el lenguaje de la teora
de redes, uno busca
identificar nodos en la red
del cncer que estn
integrados a la robustez
de la red oncognica, pero
que no lo este a la red de
las clulas sanas. En
trabajos recientes se ha
demostrado que la red
entrpica en el cncer esta
incrementada comparado
con el tejido normal

 Ms lejos del equilibrio los flujos son ms

fuertesy se podr encontrar con
inestabilidades que le conduzcan a nuevas
formas de orden que alejarn al sistema ms y
ms del estado de equilibrio. En otras
palabras, lejos del equilibrio las estructuras
disipativas pueden desarrollarse hacia formas
de complejidad creciente (siempre y cuando
sean capaces de tomar de su medio la energa
e informacin disponible y adecuada)...
Ilya Prigogine (1993)

 Durante la adaptacin la clula permite en

ciertas protenas tener dos o ms copias, una de
las cuales cumple su funcin principal,
mientras la otra o las otras se encuentran
inmersas en procesos de emergencia para
evolucionar o adaptar, haciendo ms eficientes
los procesos funcionales.
Es por esto que ciertas molculas que pudieran
servir el un momento para estrs adaptativo, en
otro y con un estimulo diferente pueden tener la
misin de mantener la termodinmica del
sistema durante ese estrs, que puede
entenderse como el flujo continuo del que
menciona Prigogine.

La teora
evolutiva del
pleiotropismos
antagonista
estipula que un
proceso biolgico
puede ser
beneficio o
deletreo,
dependiendo de
la edad del
organismo.

El aumento en la
entropa durante la
vida es la razn

Teora actual del cncer

Un Sello distintivo de la teora del cncer es que
la acumulacin progresiva de dao (gentico y
epigentico) lleva a las clulas a tener una
ventaja en el crecimiento de y por lo tanto en una
clula especifica deben ocurrir mltiples cambios
para el xito de la clula tumoral emergente.

Nature Reviews Molecular Cell Biology 11, 220228 (1 March 2010)

Las alteraciones (sellos) del

ancer
Manifestacin compartida de ocho
alteraciones esenciales y dos
caractersticas habilitadoras en la
fisiologa celular de los tumores.
CINCO NUEVAS
(SECUNDARIAS):
-Estrs replicativo
y dao DNA.
-Estrs oxidativo
-Estrs mittico
-Estrs
proteotxico
-Estrs metablico
Cell 144,. 646-674 (2011)

INICIACIN: Se necesita un estimulo inicial para

alterar los mecanismos oncognicos .

Carcingenos
AUMENTO de Entropa
Estrs celular (ROS y ERE)
Inflamacin crnica

VOLUME 7 | MARCH 2007 | 213-21

Cul es el estmulo que aumenta la entropa

celular, llevando a la clula al cncer?

ESTRS CRNICO

INFLAMACION

La CRI esta muy

relacionada a vias pro
oncogenicas.
Inflamacion cronica y
mecanismos de
reparacin tisular

Carcinogenesis 31 (1) : 3749 (2010)

Dao celular= Senescencia

=Envejecimiento celular
El exceso de
seales de
proliferacin puede
desencadenar
SENESCENCIA:
Replicativa telmeros
STASIS (stress or
aberrant signalinginduced senescence)

VOLUME 6 | JUNE 2006 | 472-76

Estrs
Metablico =
Estrs
Las
clulas
Crnico
pueden
expresar estrs
metablico
como resultado
de exceso de
nutrientes,
durante lo cual
se excede
tambin la
produccin de
especies
reactivas de
oxgeno.

Cmo afecta la glicacin:

Entropa

Entalpa

Estabilizacin trmica

Aumenta la
proteotoxicidad
Aumenta Estrs

celular
AUMENTA LA ENERGA LIBRE DE
LOS
ESTADOS
Activa
elDESPLEGADOS
Estrs de
(UNFOLDED) ENTRE MAS GLICANOS
retculo endoplsmico.
SON AGREGADOS.

Efecto de
estabilizacin por
unin de puentes.
Disminuye la
degradacin proteica
enzimtica.

AUMENTANDO TANTO LA ENTROPA

COMO LA ENTALPA

PNAS 150, (24): 8256-61 (2008)

Cmo sensa la clula las

alteraciones en la entropa ?

ESTRS DEL RETICULO

ENDOPLASMICO

El Retculo Endoplsmico,
es:

el regulador primario de la
sntesis de protenas,
doblamiento, maduracin y
transporte
Presenta el sensor celular
de nutrientes ms
importante y un coordinador
crtico de la respuesta
metablica.
Las condiciones que retan
(estresan) la funcin del RE
como aumento
sntesis a las proteinas
lamdaen
la la
respuesta
de protenas
mal dobladas y
desplagadas
su acumulacin
activan una
- the unfolded
protein response (UPR)respuesta adaptativa

Mecanismos Indirectos que

contribuyen al ERE

Estrs oxidativo
Niveles de Glucosa
Hipoxia
Edad
Deplecin de calcio
Dieta rica en
grasas
Hiper/hipoglucemia
Infecciones virales

AUTOFAGIA
El propsito de la
autofagia es mantener
la homeostasia
energtica a travs del
reciclaje intracelular y
mitiagar el dao a
travs de la
eliminacin de
protenas mal
dobladas u organelos
en mal
funcionamiento.

AUTOFAGOCITOSIS

Permite la
destruccin de
organlos para
ser usados en
biosntesis y
metabolismo
energtico.

Carcinogenesis vol.32 no.7 pp.955963,

2011

Relacin de ERE y autofagia

Pueden funcionar
independiente uno de otro.
Reportes recientes
muestran un
entrecruzamiento y que
comparten una funcin
dual de ejercer una
actividad citoprotectora
(bajo condiciones de
estrs basal o
metablicas) y citocida
( posterior a dao celular
agudo)

En fin de limpiar el
RE de la acumulacin
de agregados de
protenas mal
deobladas que no
pueden ser
degradadas por el
proteosoma, la UPR
puede sobreregular
la maquinaria de
autofagia.
Journal of Cell Biology, 119, (2010).

Deficiencia en Autofagia
selectiva

Justificacin
Se propone un estudio bsico donde se
medirn molculas especficas de adaptacin
al estrs energtico crnico como
caracterstica de presin primaria selectiva
que gobierna la evolucin del cncer. Conocer
estas molculas nos permitira encontrar
individuos suceptibles a contraer la
enfermedad al exponerse a estrs energtico
por medio de alimentacin, estrs ambiental u
otros factores que podran estudiarse ya
contando con el modelo inicial.

Molculas clave

Circulation 114:597-605 (2006

 En este trabajo, intento conciliar

algunas molculas que tengan en
comn la ecologa en diversas lneas
celulares de cncer y las molculas
vinculadas a la adaptacin al estrs
energtico crnico como factores
cruciales que diferencian a las
clulas normales de las cancerosas.
Lograr encontrar redes moleculares y
determinar posibles nodos

Resumen del proyecto

Se tomaran muestras de biopsias del cncer
de los pacientes, sin importar el tipo en este
primer protocolo. Se podran tomar biopsias
de piel o tejido sano adyacente a la biopsia
en los casos que se considere, esto para
determinar el estado basal de los marcadores
moleculares de estrs a medir. Se pedir
tejido de pacientes aparentemente sanos,
para poder medir las moleculas de estrs
metablico y compararlo con el tejido de
pacientes con cncer.

M.C. Escher
La energa es la nica vida
William Blake