ROLIG ALIAGA

ASPECTOS MOLECULARES .. CRECIMIENTO

TUMORAL

MYC.P53..Delecc 13

Carcinoma CK+
NM Neuroendocrina
Sinaptofisina +

Linfoma ACL. CD45 +

Leiomiosarcoma
Actina .vimentina +
GIST CD 117+

Desde que Boveri (1914) Sent el

paradigma mutaciones en las clulas
somticas causan la proliferacin celular
incontrolada llamada CNCER.
50 aos revolucin tecnolgica confirmara
esta hiptesis.
Y 20 aos Molculas cancerosas . Ms
clulas Cancerosas.

1956 Tijo y Levan ( Hereditas 1956 ; 42:1)

simultneamente mostraron el cariotipo
humano formado por 46 cromosomsas .
1956-1960 se descubrieron anormalidades
cromosomales asociadas a enfermedades
congnitas( Down,Turner,Klinefelter) y Cncer.
La citogentica del cncer tuvo su
acontecimiento germinal con la demostracin
de que el cromosoma Phuiladelphia estaba
asociada a LMC .(Novell P.C, Hungerford D.A
Science 1960; 132:1497).

CARCINOGENESIS

BASES MOLECULARES
DEL CANCER
Dr. ROLIG ALIAGA
ONCOLOGO
MEDICO

ONCOMED HAL

ADN Cada clula: 6

billones de pares de
bases. Genes 50,000
a 100,000 .

Anomalias Cromosomales en
Cncer
Estructurales Numricas - pueden ser
constitucionales y dar lugar a anomalas
congnitas, o somticas adquiridas y
condicionar NM(tejidos especficos ) .

Anormalidades Numricas
Los autosomas humanos : dos copias de cada
cromosomas Disoma.
Tener un cromosoma extra trisoma y la falta de
un cromosoma Monosoma.
( frecuentes
en cncer) .. Monosoma 7 en los desordenes
mieloides .. Trisoma 7 en el carcinoma papilar
renal .
Diploida : 2 sets de cromosomas N. Cuando
ms Poliploida(Neo-hemat-slidos) . Triploide
tres sets (69 c), tetraploide 4( 92c)

Anomalas Estructurales
Cambios en parte de uno ms
cromosomas . Se trata de rupturas en las
secuencias del ADN . Estos rearreglos
estructurales son deletreos la naturaleza
ha previsto varios mecanismos de control
pero a veces se escapan : Cncer.

Genetic alterations found in Cancer

A

Normal chromosome

1. Amplification (MYC, erbB, BCL1)

A

2. Point mutation (Ras, Rb, P53, APC)

3. Loss (Rb, P53, APC)

A

4. Chromosome translocation (MYC, ABL, BCL1, BCL2)

A

Traslocaciones Recprocas
Consiste en la fractura de la cadena de dos
cromosomas, un intercambio recproco de material
gentico y en el resellado de los sitios de fractura. La
t(14;18) (q32;q21) se encuentra en la mayora de los
Linfomas centrofoliculares y en la tercera parte delos
Linfomas DCG. Esta traslocacin est asociada a la
sobreexpresin del gen BCL 2 ( en 18q21)
La t(11;22) (q24;q12) se encuentra en ms de 90%
de casos de sarcoma Ewing y tienes valor
Diagnstico .

Delecciones .- De material gentico son comunes

y frecuentes terminales o subtelomricas .
Duplicaciones.- ejm duplicacin del brazo largo
del cromosoma 1 en LLA y linfomas pobre
pronos.
Inversiones .- Inversin del brazo largo del
cromosoma 3 en LMA ; una inversin
pericntrica del cromosoma 16 se ve en la
Leucemia mielomonocitica con eosinfilos
anormales (M4eo).

Telmero y Telomerasas

CANCER

ONCOGENES

PROTOONCOGENES

PROTO-ONCOGENES

PASAJEROS

TRANSFORMADORES AGUDOS

RETROVIRUS
PROTO-ONCOGENES

v-onc
INDUCE
TUMOR EN
ANIMALES

INDUCE TUMOR EN
CULTIVO DE CELULAS

V- onc
Contenido en el virus del
sarcoma
felino

Oncogen del virus del sarcoma de

los simios

Los correspondientes proto-onco

Genes en humanos se designan

v-fes

v-sis

fes
sis

PROTOONCOGENES

ONCOGENES

ACTIVADORES

SUPRESORES

K. Ras
C.Myc
Cer.b.neu2

P53
Rb
APC

LOCALIZACIN CELULAR DE ALGUNOS

PRODUCTOS ONCOGENES

IHC HER2 3+

FISH +

HER-2/neu (erbB-2): un receptor de factores de

crecimiento.
ras: una molcula para la transduccin de
seales.
myc: un factor de transcripcin.
src: una tirosina quinasa.
hTERT: una enzima que funciona en
la replicacin celular.
Bcl-2: una protena asociada a la membrana
que previene la apoptosis

ONCOGENES ACT. Y GENES SUPRESORES

TUMORALES EN EL CANCER COLORECTAL
GEN

CROMOSOMA

TIPO DE MUTACION

%T

ONCOGENES
K- ras

12p12.1

Mutacin puntual

45

N- ras

1p22-p32

Mutacin puntual

<2

Amplificacin

<5

Amplificacin

<5

neu
c myc

8q24

GEN

TIPO DE
%T
MUTACIN
GENES SUPRESORES TUMORALES
CROMOSOMAS

p53

17 p13.1

Mutacin puntual, LOH

7585
>65

APC

5q 21

Mutacin puntual, LOH ,

insercin delecin

DCC

18 q

Mutacin puntual, LOH ,

insercin delecin

7075

MCC

5q 21

Mutacin puntual

1015

ONCOGENES / TUMORES
CLASE

PROT
ONCO

MECANISMO

TUMOR HUMANO ASOCIADO

sis

Expresin excesiva

hst-1
Int-2

Expresin excesiva

Astrocitoma
Osteosarcoma
Ca. De estmago, vejiga, mama,
Melanoma.

FACTORES DE CRECIMIENTO
Cadena B*-PDGF
Factores de crecimiento
fibroblstico

RECEPTORES DE FACTORES DE
CRECIMIENTO
Familia del receptor del EGF

Erb-B1
Erb-B2
Erb-B3

Expresin excesiva
Amplificacin
Expresin excesiva
Mutacin puntual

Carcinoma epidermoide pulmonar

Ca. mama, ovario, pulmn y estmago
Ca. mama
leucemia

Receptores de CSF-1

fms

PROTENAS IMPLICADAS EN LA
TRANSDUCCIN DE SEALES
Unin de GTP
Tirosina quinasa no receptora

ras
abl

Mutaciones
puntuales
translocacin

Ca. Pulmn, colon, pncreas, leucemias

Leucemia mieloide crnica, leucemia
aguda linfoblstica.

PROTEINAS REGULADORAS
NUCLEARES
Activadores de la trascripcin

myc
N-myc

Translocacin
Amplificacin

L-myc

amplificacin

Linfoma de burkitt
Neuroblastoma
Carcinoma microctico pulmonar
Carcinoma microctico pulmonar

Genomic alterations in lymphoma

(Alteraciones genmicas en
linfomas)

1. Chromosome translocations and Lymphomas

Mantle cell lymphoma and BCL1/cyclin D1
Follicular lymphoma and BCL2
Burkitts lymphoma and MYC
Diffuse Large BCL and BCL6
MALT lymphoma and API2-MALT1, BCL10,
MALT1

Interaction of MabThera
With Host Immune Effector Cells
CD20
Complement

Killer
leukocyte

Malignant
B cell

MabThera

Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.

CD20
MabThera

LMC

Carcinoma CK+
NM Neuroendocrina
Sinaptofisina +

Linfoma ACL. CD45 +

Leiomiosarcoma
Actina .vimentina +
GIST CD 117+

TRATAMIENTO DE LMC
La transformacin blstica LMC es fatal.
Algunos paciente reciben TTO con QT
intensiva.
Imatinib Mesylate(Glivec) : 600 mg VO.
(Inhibidor de la funcin tirosn-cinasa P210bcrabl.)
TRATAMIENTO GIST .

CD 117
---C-KIT

Tumores GIST

Mutaciones

C-Kit
PDGFRA

Resistencia
Imatinib

GENES

2 ENTIDADES
ESPECIALES

t 17,22

Col Alfa 1

DERMATOFIBROSARCOMA
PROTUBERANS

FUSION

PDGFB
A
C
T
I
V
A

PDGFBR

TUMOR DESMOIDE .

Trisomia 8 20 , perdida de
5q21

CTNNB1 APC
mutacin

EC IBy II QTAdy Cisp-Vinorel. Esf F III mx supv Hota K. JCO 2004;22

- Est IALT con 1867 pac EC I ,II,IIIa Qx . QT Ady

aumen supe a 5aos en 4 - 5%

QT CDDP+Gencita,CDDP+pacli,CDDP+Docet, Carbo+pacli 1207 pac No presentaron diferencias en cuanto a supervivencia o tasa resp SCHILLER Nejm2002
La tasa de resp con DOCETAXEL 75 mg/m2 en 2da linea es 5-8% pero mejor superv media al ao 7,5 vs 4,6 mes con sopo

El indice de resp est F III con Erlotinib fue 8,9 %

Shepherd FA N Engl J Med 2005 jul.

Shepherd JCO 2000 :18

( Pemetrexed. )

Desp 2da lnea Erlotinib en estu con 731 pac la superv global media fue 6,7 vs 4,7 . La libre progre fue 2,23 vs l,84 meses Shepherd FA NEJM 2005 JUL.

QT
angio

RT

Tera B

QT+ Bevacizumab aum Superv

QX

Glob 2,4 mes Sandler NEJM 2006 dic

CK7,CK20,TTF 1, CDX-2

Y
Res Inm

Tumor pulmonar
(NSCLC)

Mutaciones

EGFR
KRAS
EML4-ALK

Tratamiento
Erlotinib
Gefitinib
Crizotinib

Growth Factors and

Tumor Growth and Metastasis
Metastasis
Mutations in
HER family
VEGF
MMPs
ras
p53
COX-2

Tumor effects
metastasis
proliferation
loss of apoptosis
infinite replication
angiogenesis
invasion
Primary tumor

Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000;100:57-70.

IRMITA FERNANDEZ

Equipo Mdico
En tto Tumores SNC
Robin Hood

Russel
Crowe

Anatomo-patologo.
Neurocirujano.
Anastesiologo.
Pediatras.
Coleg. UCI.
Radioterapeuta.
Onclogo Clnico .
Fisioterapeuta.
Psiclogo.

-Nitrosoureas
(carmustine BCNU,
lomustina _ CCNU)
-Procarbazina.
-CisplatinoCarboplatino.
-Etoposido.
-Vincristina.

Diagnsticos moleculares

Relacionados

con un pronstico ms precario.

La ganancia 1q25 .
la sobreexpresin de EGFR ( at 7p11.2)
la expresin de hTERT
las concentraciones altas de nucleolina
la activacin de la va Notch o Tenascina C

EGF Pathway
Angiogenesis Metastasis
TGF Interleukin-8
bFGF VEGF
Shc
Grb2
PI3K
AKT

Ras
MEKK-1

Raf

MKK-7

MEK

mTOR
JNK

Apoptosis Resistance

Sos-1

Proliferation

ERK

Transcription

clinicaloptions.com/oncology

Mechanism of Action

IgG1 Molecule

Anti-EGFR Antibodies
Fully
murine

Fully human
(panitumumab)

Chimeric
(cetuximab)

Humanized
(nimotuzumab)

Product

Type of
Antibodya

Clinical
Ig
Affinit
Status
Subcla
(Most
y (M)b
c
ss
Advanced)1

Nimotuzumab Humanized

10-8

IgG1

Phase III*

Erbitux
(cetuximab)

10-10

IgG1

Marketed

Vectibix
Fully Human 10-11
(panitumumab)

IgG2

Marketed

Chimeric

Nimotuzumab Mechanistically
Differentiated
Activity of Nimotuzumab
is Concentrated at
Tumor

Tumor
(High
EGFR)

Nimotuzumab
Affinity-Optimized Ab

Activity of High Affinity antiEGFR Abs is dispersed

across all tissues, causing
toxicity

Tumor
(High
EGFR)

High Affinity
anti-EGFR Abs

Biologic Control of Tumor Growth

Normal
cells
Receptors
Autocrine
factors
Paracrine
factors

Tumor
cell

Host
stromal
epithelium

EGF
TGF-
Amphiregulin
Betacellulin
HB-EGF
Ligands:
Epiregulin

The HER
Family of
receptors
Heregulins

NRG2
NRG3
Heregulins
Betacelluli
n

Cysteinerich
domains

HER1/EGFR
erbB1

HER2
erbB2
neu

HER3
erbB3

HER
4
ErbB
4

Tyrosinekinase
domains

MELANOMA

Mutaciones

BRAF

Tratamiento
Vemurafenib

El vemurafenib (Zelboraf) fue aprobado para tratar a algunos pacientes con

melanoma que no se puede operar o melanoma metasttico. Este frmaco de
molcula pequea bloquea la actividad de una forma mutante activada en forma
permanente de la serina-treonina cinasa BRAF (conocida como BRAF V600E).

The Antitumor Immunity of Ipilimumab:

(T-cell) Memories to Last a Lifetime?
A, T-cell activation requires 2 signals (arrow). One
signal involves the TCR recognizing a peptide antigen
bound to an MHC on the surface of an APC. The
second signal involves costimulation through the
interaction of CD28 on T cells with B7 (B7-1/CD80,
B7-2/CD86) molecules on APCs. B, upon T-cell
activation, CTLA-4 is recruited to the plasma
membrane and functions in an inhibitory role, binding
with higher affinity than CD28 to B7. Through several
mechanisms, this binding results in inhibition of T-cell
activation and function. C, ipilimumab binds to CTLA-4
and blocks its inhibitory role. By disabling the inhibitory
functions of CTLA-4, ipilimumab enhances T-cell
activity. APC, antigen-presenting cell; TCR, T-cell
receptor

ESPACIO EXTRACELULAR

MEMBRA
NA
ESPACIO

INH. TYROSIN EGFR: Erlotinib, Gefitinib,

KINASA
LapaTinib, EE788
PDGFR: Imatinib
VEGFR: AEE788, PTK78
AZD2171,ZD6474

INTRACELULAR

TipifarnibInhibi Farnesyltransferasa
Lonafarnib
RAS
SORAFENIB
Inhi. RAF

RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIEN

(EGFR, PDGFR,VEGFR)

PKC

PI3K
PTEN

RAF
AKT
MEK

INH.
HDAC
mTOR

ERK

INH. mTor:

Temsirolimus
Everolimus,
Sirolimus,AP23573

HDAC
PROLIFERACION
SENCIBILIDAD A
TERAPIA CITOTOC

APOPTOSIS

NUCLEO

ANGIOGENESIS

RESUMEN DE AGENTES MOLECULARES BLANCO

PARA GLIOMA MALIGNO

INHIBIDOR alfa-v-B3 y alfa-v-B5

Cilengitide
INHIBIDORES DE EGFR

Gefinitib (ZD1839, Iressa)

Erlotinib (OSI-774, Tarceva)
Lapatinib (GW- 572016 ; un inhibidor dual EGFR y ErbB-2)
AEE 788 (inhib. De VEGFR y EGFR )
ZD 6474 (inhib. Del EGFR y VEGFR)
INHIBIDORES DE LA FERNESYLTRANSFERASA

Tipifarnib( R115777,Zarnestra )
Lonafarnib(SCH 66336, Sarasar)
. INHIBIDOR DE HISTONA DEACETYLASA
Depsipetide.
Acido hidroxamico Suberoylanilide.

INHIBIDOR Mtor.
Temsirolimis(CCI-779)

Everolimus (RADOO 1)

Rapamycin

AP 23573.
INHIBIDORES PDGFR
Imatinib mesylate.
PTK 87
SU 101
SUO 11248
MLN 518
INHIBIDOR DE PKC
Tamoxifeno.
INHIBIDOR PKC B2
-Enzastaurin ( LY317615)
INHIBIDOR DE PROTEOSOMAS
Bortezomib(velcade)

Terapia biolgica en cncer de mama

San Antonio Texas Dic. 2003