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Transmisin catecolaminrgica.

Frmacos agonistas
catecolaminrgicos
Prez Darwin Arturo
Sexto A
24/04/2016

RECEPTORES ADRENRGICOS:
ADRENOCEPTORES
1. Definicin y tipos
Son las estructuras moleculares que en las clulas del
organismo reciben selectivamente la seal de la
adrenalina y la noradrenalina, y responden
transformndola en una respuesta celular especfica
catecolaminas naturales adrenalina y noradrenalina, y a
la sinttica isoprenalina

receptores (-adrenoceptores) son estimulados


adrenalina > noradrenalina >> isoprenalina

receptores (-adrenoceptores) son estimulados


isoprenalina > adrenalina > noradrenalina

tres tipos principales de receptores adrenrgicos: los 1,


2 y -adrenoceptores,

Los receptores se dividieron inicialmente en dos


grupos: 1 y 2
accin es presinptica, eran capaces de inhibir la
liberacin de noradrenalina provocada por estimulacin
de fibras noradrenrgicas

orden de potencia: clonidina >> -metilnoradrenalina > adrenalina >


noradrenalina >> fenilefrina = metoxamina
capacidad de contraer fibra muscular lisa era: adrenalina >
noradrenalina > fenilefrina > -metilnoradrenalina > clonidina =
oximetazolina
> isoprenalina
= dopamina.
A los
receptores
responsables
de la inhibicin

A los receptores responsables de la inhibicin


presinptica se les denomin 2, y a los del efecto
constrictor, 1.

Los adrenocepto
res se
dividieron
inicialmente
en dos
grupos: 1 y
2

Los receptores 1, que predominan,


por ejemplo, en el corazn, se
caracterizan por tener una afinidad
alta y prcticamente idntica por la
adrenalina y la noradrenalina
los 2, localizados sobre todo en el
msculo liso, tienen unas 10-50
veces mayor afinidad por la
adrenalina que por la noradrenalina.
(3-adrenoceptor) que predomina en
tejido adiposo y es unas 10 veces
ms sensible a la noradrenalina que
a la adrenalina

2. Localizacin de los receptores


adrenrgicos

rgano posea receptores 1 y 2; lo que vara


es la proporcin en que stos se encuentran

Receptores 1 y 2

los 1 y 1-adrenoceptores estn claramente


localizados en la membrana postsinptica de
las sinapsis noradrenrgicas y su funcin
sera recibir la seal de la noradrenalina
liberada en la terminacin.
los 2 y 2-adrenoceptores que son ms
sensibles a la adrenalina que a la
noradrenalina, estaran ms en contacto con
las catecolaminas circulantes

Los receptores 2 y 2 tienen, adems, una


localizacin presinptica en las terminaciones
noradrenrgicas

el corazn tiene mayor nmero


de receptores 1 que 2
el tero tiene ms 2 que 1
las plaquetas slo poseen
receptores 2,
los hepatocitos y las clulas de la
glndula partida poseen ms 1
que 2

Mecanismos moleculares en
respuesta a la activacin adrenrgica
El -adrenoceptor es uno de los receptores

asociados al sistema de la adenilil ciclasa, Cuando


un agonista ocupa su sitio de reconocimiento
acoplado a una protena Gs, inicia un proceso que
termina en la activacin de la adenilil ciclasa,
enzima que estimula la formacin de adenosina
monofosfato cclico (AMPc) la consiguiente
activacin de la proteincinasa dependiente de
AMPc (proteincinasa A [PKA]), la cual se encargar
de fosforilar otras protenas intracelulares, unas de
naturaleza enzimtica y otras de naturaleza
estructural.

Mecanismos moleculares en
respuesta a la activacin adrenrgica
Activacin 1
El 1-adrenoceptor es un receptor acoplado a la protena Gq
y asociado al sistema de la fosfolipasa C provoca la formacin
de dos moduladores: el inositol trifosfato (IP3) y el
diacilglicerol (DAG). As, la respuesta molecular se caracteriza
principalmente por el aumento y la movilizacin de Ca2+
intracelular en determinadas estructuras.

Activacin 2

La respuesta molecular se caracteriza por su capacidad de


asociarse a una protena Gi, inhibir la adenilil ciclasa y reducir
la concentracin de AMPc
Su accin, por lo tanto, es contraria a la provocada por la
activacin de los -adrenoceptores.
inhibicin de la liplisis, inhibicin de la secrecin de insulina,
inhibicin de la liberacin de noradrenalina en la terminacin
nerviosa, contraccin de la fibra muscular lisa

Regulacin de receptores
adrenrgicos
La exposicin prolongada de los
adrenoceptores a los agonistas
endgenos o exgenos ocasiona, en
muchas ocasiones, una disminucin de
las respuestas (desensibilizacin o
taquifilaxia)
El desacoplamiento entre los
adrenoceptores y las correspondientes
protenas G como uno de los
mecanismos subyacentes al fenmeno
de desensibilizacin

El desacoplamiento entre el
receptor y la protena G se
produce como consecuencia de
la fosforilacin del receptor a la
altura de ciertos aminocidos de
los segmentos intracelulares de
la cadena peptdica

Polimorfismos en la
expresin gnica de
receptores
adrenrgicos
Se han descrito diversas
variantes genticas que
afectan a determinados
aminocidos de la secuencia
de los y los -

FRMACOS Y -ADRENRGICOS

Los frmacos prototipo


que sirvieron para
definir las acciones y
diferenciar los tipos y
subtipos de receptores,
son las catecolaminas
naturales, adrenalina y
noradrenalina, y la
sinttica isoprenalina.
La otra catecolamina
natural, la dopamina

A. CATECOLAMINAS
Acciones farmacolgicas de la
adrenalina
1.1. Sistema cardiovascular
Tanto el corazn como los vasos poseen abundantes y adrenoceptores.
los receptores suelen ser ms sensibles que los por lo que responden
a dosis menores de frmaco
la adrenalina incrementa la frecuencia cardaca sinusal, la velocidad de
conduccin y la fuerza de contraccin (accin 1); la sstole es ms corta,
y la contraccin y la relajacin del miocardio son ms rpidas
A dosis altas aumenta el automatismo en el tejido de conduccin, por la
despolarizacin espontnea de clulas no sinusales en el sistema de
excitacin y conduccin, facilitando la aparicin de extrasstoles y otras
arritmias cardacas (accin 1).
Produce vasodilatacin de las arteriolas del rea muscular, de las
coronarias y de otros territorios (accin 2); como consecuencia,
aumenta el flujo sanguneo y reduce la presin diastlica que, por
mecanismo reflejo, origina taquicardia.
a dosis altas activa los receptores 1 y 2 de las arteriolas de la piel, las
mucosas y el rea esplcnica, incluida la circulacin renal; en
consecuencia, se produce una elevacin de la presin arterial,

1.2. Msculo liso


En el rbol bronquial produce una poderosa
broncodilatacin (accin 2), accin descongestionante
por producir vasoconstriccin en la mucosa de las vas
respiratorias y en la circulacin pulmonar.
En el tero grvido y a trmino reduce la frecuencia de
contracciones (accin 2).
En la vejiga urinaria relaja el detrusor (accin ) y
contrae el esfnter y el trgono (accin ).
En el iris contrae el msculo radial (accin ) y provoca
midriasis. En el tracto gastrointestinal predomina la
accin relajadora () sobre la contractora (); a este
efecto en el msculo liso se suma la accin inhibidora
de la liberacin de acetilcolina en clulas del plexo
entrico (accin 2).

Hiperglucemia
Hiperlactacidemia
gluconeognesis,
la accin sobre la
secrecin de insulina
en el pncreas,
facilitadora (accin 2)
e inhibidora (accin
2)
fosforila y activa
tambin la triglicrido
lipasa, favoreciendo la
liplisis y la produccin
de cidos grasos libres
hiperpotasemia

1.3.
Efectos
metabli
cos

1.4.
Msculo
estriado

puede actuar a la altura de la terminacin


presinptica motora y facilitar la liberacin de
acetilcolina en la placa motriz (accin ). Por la otra,
adems, acta directamente sobre la fibra muscular a
travs de un mecanismo preferentemente .
La accin consiste en: a) acortar el estado activo del
msculo rojo b) facilitar la descarga de los husos
musculares.(temblor muscular)

1.5.
Sistema
nervioso
central

la adrenalina no provoca efectos llamativos porque


atraviesa mal la barrera hematoenceflica (BHE).

Acciones farmacolgicas de la
noradrenalina
Carece de actividad 2, mantiene la
actividad 1 cardaca y es un potente
activador
produce intensa vasoconstriccin en la piel,
las mucosas y el rea esplcnica, incluida la
circulacin renal, tanto de arteriolas como
de vnulas
La accin cardaca tambin es intensa y
similar a la de la adrenalina: aumenta la
frecuencia cardaca, la contractilidad, el
volumen minuto y la presin sistlica.

Acciones farmacolgicas de la
isoprenalina
Sus acciones se caracterizan por depender de manera casi
exclusiva de la activacin de los 1 y 2-adrenoceptores
en todos los territorios
tiende a elevarse la presin sistlica y a descender la
diastlica
la vasodilatacin puede provocar un grave descenso de la
presin arterial
dilatacin bronquial utilizable en casos de broncoespasmo,
inhibicin de la contraccin uterina en el tero grvido y a
trmino, y reduccin del tono y la motilidad del tracto
gastrointestinal.

5. Reacciones adversas
signos de hiperactividad adrenrgica, cuya intensidad
depende de la dosis y del estado previo de la funcin
cardiovascular
La intensa activacin cardaca puede provocar
taquicardia sinusal excesiva y arritmias, desde
extrasstoles hasta taquicardias, e incluso fibrilacin
ventricular; pueden aparecer palpitaciones
La vasoconstriccin origina fenmenos necrticos locales
y la hipertensin arterial exagerada puede desencadenar
hemorragias cerebrales o en otros rganos
La vasodilatacin de la isoprenalina puede originar
enrojecimiento de la cara e hipotensin
A nivel ocular, la adrenalina tpica puede generar
pigmentacin corneal y trastornos de la visin tras
tratamientos prolongados.
La adrenalina puede causar sensaciones de
intranquilidad, ansiedad, tensin, miedo, cefalea,
vrtigo, palidez, dificultades respiratorias y
palpitaciones. La isoprenalina puede producir temblor
fino.

1. De accin preferente 1
1,1
Simpaticomim
ticos de
aplicacin
sistmica y
La tpica
etilefrina

puede activar
tambin
ligeramente los
adrenoceptores;
su accin
hipertensora es
prolongada

La fenilefrina, la
metoxamina, la
fenilpropanolamina y la
etilefrina (etiladrianol) son
feniletilaminas, mientras que
la cirazolina es un derivado
imidazolnico
actan de manera
preferente sobre 1adrenoceptores, por lo que
provocan vasoconstriccin
intensa, de mayor duracin
que la de la noradrenalina, y
aumento de la presin

1.2. Simpaticomimticos de
aplicacin tpica

se emplean como vasoconstrictores de


accin local en las mucosas y en el ojo (fig.
16-11). Los principales compuestos son:
propilhexedrina, nafazolina,
oximetazolina, tetrizolina,
xilometazolina, fenoxazolina,
tramazolina y clorobutanol.
su accin 1 se limita a producir
vasoconstriccin de las mucosas; por ello
provocan descongestin de mucosas
respiratorias y de la conjuntiva
Pasado el efecto, puede aparecer congestin
de rebote por vasodilatacin, lo que induce a

2. De accin preferente 2

La clonidina y otros derivados imidazolnicos


muestran actividad vasoconstrictora local pero, por va sistmica, causan una
hipotensin paradjica. Esta accin hipotensora se debe a la activacin de centros
vasomotores en el tronco cerebral

La apraclonidina o paraaminoclonidina es un anlogo de la


clonidina

utilizado tpicamente para reducir la presin intraocular. Su importante hidrofilia


impide el acceso al SNC, lo que reduce los efectos adversos tpicos de la clonidina
(sedacin, somnolencia e hipotensin).
Otro agente 2-adrenrgico ms liposoluble utilizado como hipotensor intraocular es
la brimonidina
o bromoxidina.
Algunos
agentes
2-adrenrgicos, como la medetomidina o la

Algunos agentes 2-adrenrgicos, como la medetomidina o la


xilazina, se utilizan por su potente efecto sedante, que se
aprovecha como coadyuvante en el acto anestsico

OTROS AGONISTAS

Producido
numerosos
frmacos
que
mejoran
las
posibilidad
es de la
isoprenalin
a por dos
mecanism
os:

a) aumentando la
duracin de la
accin al no ser
susceptibles de
metabolizacin por
la COMT,
b) incrementando
la selectividad
hacia los
receptores 1, en
cuyo caso los
frmacos se
orientan hacia la
terapia inotrpica
cardaca, o hacia
los receptores 2,
en cuyo caso se
orientan hacia la
terapia
broncodilatadora o
relajante uterina.

Frmac
os con
activid
ad
prefere
nte 1

Se caracterizan por
estimular la
actividad cardaca
La dobutamina y
el prenalterol
tienen mayor
actividad inotropa
que cronotropa
presenten cierta
accin 2
vasodilatadora,
determina una
reduccin de la
poscarga, que
tambin beneficia
a la actividad
hemodinmica del
corazn

Frmacos con actividad


preferente 2
Caractersticas principales
la orciprenalina, en la que se apreciaba mayor actividad 2
que 1, se pueden administrar por va inhalatoria
La isoetarina, el rimiterol y la hexoprenalina mantienen
el grupo catecol, por lo que son susceptibles a la accin de la
COMT. Los efectos de la isoetarina y del rimiterol so muy
breves; el de la hexoprenalina es ms prolongado
Las semividas oscilan entre 3 y 8 h
El salbutamol por va inhalatoria causa broncodilatacin en
15 min y su accin llega a durar 6 h y hasta 8 h por va oral
El formoterol y el salmeterol son agonistas 2adrenrgicos cuya principal aportacin es una duracin de
efectos prolongada de hasta 12 h.
La ritodrina es un 2-estimulante, cuya principal utilidad
reside en su capacidad para inhibir las contracciones uterinas
en el embarazo a trmino

Reaccio
nes
adversa
s
general
es del
grupo

Dependen de la va y la dosis de
administracin
Lo ms comn es la aparicin de
nerviosismo, intranquilidad y temblor
fino muscular.
Pueden producir vasodilatacin con
reduccin de la presin arterial,
principalmente diastlica
Los efectos metablicos ms
importantes suelen ser: aumento
de glucosa, renina, lactatos y
cuerpos cetnicos; reduccin en la
concentracin de potasio y en
ocasiones de fosfato, calcio y
magnesio

OTROS FRMACOS
ADRENRGICOS DE ACCIN
MIXTA
1. Efedrina y derivados
La efedrina es una fenilisopropanolamina no cateclica, aislada inicialmente de las
plantas Ephedra
Fue el primer simpaticomimtico til por va oral, debido a la alta
biodisponibilidad y la prolongada duracin de accin
Tiene la capacidad de estimular la liberacin de catecolaminas, al estilo de la
tiramina; por este motivo puede provocar taquifilaxia.
activa directamente los y -adrenoceptores.
atraviesa la BHE, acta tambin en el SNC.
Estimula el corazn, aumenta la presin arterial, provoca constriccin en los vasos
de la mucosa, ocasiona dilatacin bronquial,
estimula el sistema nervioso generando cierta accin anfetamnica, produce
midriasis e inhibe el detrusor.

La pseudoefedrina es un estereoismero de la efedrina. Se utiliza


fundamentalmente como agente constrictor de los vasos de la
mucosa nasoorofarngea en frmulas anticatarrales

2. Anfetaminas
es una fenilisopropilamina que carece de grupo catecol.
Derivados directos de ella son la metanfetamina y el
metilfenidato
penetran con rapidez en la BHE, sus acciones
principales se manifiestan en el SNC. Actan tanto en
los sistemas noradrenrgicos como en los
dopaminrgicos, facilitan la liberacin de los dos
neurotransmisores e inhiben su recaptacin
estimulan directamente los receptores noradrenrgicos y
dopaminrgicos
se absorbe muy bien por va gastrointestinal
no es metabolizada por la MAO ni por la COMT, por lo que su
Metaraminol
accin es prolongada
El metaraminol estimula preferentemente los receptores y
tambin acta como agonista indirecto al promover la
liberacin de noradrenalina. Su principal uso es como
tratamiento de la hipotensin durante la ciruga

E. APLICACIONES TERAPUTICAS

1.
Aplicacio
nes
cardaca
s

Las bradicardias son procesos susceptibles de


tratamiento mediante frmacos adrenrgicos.
Los ms utilizados son la adrenalina y los
agonistas -adrenrgicos
En los paros cardacos de otro origen (accidentes
anestsicos, de inmersin o por electrocucin), la
adrenalina intracardaca o intravenosa puede
salvar la vida del paciente
En pacientes con infarto agudo de miocardio, los
agonistas -adrenrgicos pueden resultar
extremadamente peligrosos
El uso de adrenalina durante la reanimacin
cardiopulmonar no slo influye a nivel cardaco
por sus efectos , sino que, a travs de sus
acciones , contribuye a la elevacin de la
presin diastlica y mejora el flujo
cerebrovascular
En la taquicardia auricular paroxstica

2. Estados
de shock
3. Estados
de
hipotensi
n
4.
Hipertensi
n arterial

Shock endotxico. La fenilefrina


En el shock por vasodilatacin generalizada de origen
neurgeno
En el shock anafilctico y en las reacciones
anafilcticas agudas afines

La hipotensin asociada a la anestesia espinal suele


revertir con agonistas 1-adrenrgicos

El uso de frmacos agonistas adrenrgicos en el


tratamiento de la hipertensin arterial se centra en la
utilizacin de los agonistas 2-adrenrgicos, como la
clonidina, la moxonidina y la -metildopa

5.
Vasoconstricc
in local y
accin
anticongestiv
a
6.
Enfermedade
s alrgicas

7. Obesidad

Para controlar o prevenir una hemorragia local de piel o mucosas se


emplean adrenrgicos con intensa accin, por lo general la
adrenalina en aplicacin tpica.
La accin descongestionante es particularmente til en la congestin
nasal de la rinitis alrgica, la fiebre del heno, la coriza, la sinusitis y
los catarros agudos.
Debe evitarse el uso de fenilpropanolamina con objetivos
descongestionantes durante el primer trimestre del
embarazo

En el asma bronquial se emplean los 2-adrenrgicos tanto por su


efecto broncodilatador

Los frmacos adrenrgicos del tipo anfetamina o derivados son tiles


debido a su capacidad anorexgena sobre el SNC

8. Aplicaciones
oftlmicas
9. Aplicaciones
en el sistema
nervioso central
10. Inhibicin
de las
contracciones
uterinas
11. Trastornos
urolgicos

Como midrisico, para facilitar la exploracin de la retina se emplea la


fenilefrina
Los adrenrgicos se emplean tambin para reducir la incidencia de
sinequias posteriores en la uvetis y para tratar el glaucoma de ngulo
ancho

Por su accin estimulante son tiles la anfetamina y los


frmacos afines en el tratamiento de ciertos cuadros
narcolptico
trastornos por dficit de atencin e hiperactividad
La clonidina y la lolexidina son frmacos agonistas 2adrenrgicos utilizados en el tratamiento del sndrome de
abstinencia a opioides
la tizanidina se emplean en el tratamiento de la espasticidad

Se emplean 2-adrenrgicos

La fenilefrina y el metaraminol se utilizan en el tratamiento del


priapismo.

IV. SISTEMA DOPAMINRGICO


Receptores dopaminrgicos
receptores dopaminrgicos D1 y D2
Los receptores D1
estn asociados a la activacin de la adenilil ciclasa,
de manera que la excitacin del receptor por
dopamina produce un aumento del AMPc, control de la
actividad motora por el sistema extrapiramidal.
se localizan en la glndula paratiroides, cuya
estimulacin produce liberacin de la hormona
Los receptores D2 estn
asociados a la inhibicin de la adenilil ciclasa o a la
apertura de canales de K+ que provoca
hiperpolarizacin.
Se encuentran ampliamente distribuidos por el SNC,
con localizacin preferente en los ncleos caudado y
putamen

3. Acciones farmacolgicas
perifricas
3.1. Efectos cardiovasculares
A dosis bajas (0,5 g/kg/min), la dopamina provoca
vasodilatacin renal, mesentrica, cerebral y coronaria sin
modificaciones en los lechos vasculares
musculoesquelticos. En el tbulo renal inhibe la
reabsorcin de Na+ y aumenta la diuresis.
A dosis ms elevadas (2-4 g/kg/min), la dopamina
determina un aumento de la contractilidad cardaca y
taquicardia a travs del estmulo de receptores 1adrenrgicos
A dosis algo ms elevadas (4-5 g/kg/min), la dopamina
puede
provocar
vasoconstriccin por estmulo de 3.2.
Otras
acciones
adrenoceptores
En el tracto gastrointestinal produce efectos excitadores e
inhibidores, tanto sobre la actividad del msculo liso como
sobre la secrecin exocrina

4. Agonistas dopaminrgicos
a) Feniletilaminas. Son la dopamina
y sus derivados directos por
sustitucin en el tomo de nitrgeno,
en la cadena lateral, o en el anillo:

epinina
profrmaco ibopamina, y derivados N-disustituidos (p. ej.,
dopexamina).

b) Aminotetralinas y aminoindanos.
Destacan la 5,6-dihidroxi-2aminotetralina (5,6-ADTN), la 6,7ADTN
c) Derivados ergticos. Tienen accin Bromocriptina
agonista pura o parcial, segn el tipo
pergolida, lisurida y elimoclavina
de receptor.

d) Octahidrobenzoquinolinas y
derivados indlicos:

e) Aporfinas. Destacan la

f) Estructura variada:

ropirinol.

apomorfina y la propilnorapomorfina.

benzazepinas (fenoldopam) y piribedilo,


benzotiazoles: pramipexol.

5. Antagonistas dopaminrgicos
Las fenotiazinas y los tioxantenos son
antagonistas inespecficos
las benzamidas (sulpirida y racloprida)
y las benzazepinas (clozapina) bloquean
ms selectivamente los receptores D2, D3
y D4
los frmacos SCH23390 y SCH39166 se
comportan como antagonistas D1.

6. Aplicaciones teraputicas
6.1. Aplicaciones perifricas
a) Agonistas. La dopamina se utiliza por va intravenosa para incrementar el
gasto cardaco en situaciones de bajo gasto, aprovechando su capacidad para
estimular los adrenoceptores
El fenoldopam podra constituir una alternativa al nitroprusiato en las crisis
hipertensivas con la ventaja de incrementar el flujo sanguneo renal y causar
diuresis y natriuresis
b) Antagonistas. Algunos antagonistas dopaminrgicos, en particular las
benzamidas y los derivados de butirofenonas, sirven para mejorar importantes
aspectos
de la motilidad
gastrointestinal y el vmito
6.2.
Aplicaciones
centrales
a) Agonistas. Puesto que la dopamina no atraviesa la BHE, se utiliza su
precursor, la L-dopa, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otras
enfermedades de los ganglios basales del cerebro que cursan con
movimientos anormales
Por su capacidad de inhibir la secrecin de prolactina se utilizan agonistas
dopaminrgicos ergticos para suprimir la lactacin, para mejorar cuadros
de esterilidad y en el tratamiento de tumores hipofisarios . Tambin se
emplean para reducir la inhibicin de la somatotropina en la acromegalia
b) Antagonistas. Los antagonistas dopaminrgicos se emplean en diversas
alteraciones psiquitricas, en la neuroleptoanestesia, en el tratamiento de los
vmitos y en ciertas enfermedades que cursan con movimientos anormales

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