El Ensayo Clnico

DR. JUAN CARLOS

RAMIREZ LARRIVIERY

Tipos de estudios
epidemiolgicos

Decriptivos:
1. Base poblacional:

Estudios ecolgicos

2. Base individual:

Transversales / prevalencia
Series de casos
Casos nico

Analticos:
1. Observacionales:

Estudios de casos y controles

Estudios de cohortes

2. Experimentales:

Ensayo clnico
Ensayo de campo
Ensayo comunitario

Calidad de la evidencia cientfica:

Tipos de diseo
Preguntas a responder por el estudio
A quin?, Dnde?,
Cundo?

Por qu?

Estudios DESCRIPTIVOS

Estudios ANALTICOS
Aleatorizacin
Manipulacin del factor

Base poblacional Base individual

No

Ecolgicos

Series de casos
Encuestas
transversales

OBSERVACIONALES
Caso-control
Retrosp

Cohortes
Prosp

EXPERIMENTALES
Ensayos clnicos
Ensayos de campo
Ensayos comunitarios

EVIDENCIA CIENTFICA

Definicin

Un ensayo clnico es una evaluacin

experimental de un producto, sustancia,
medicamento, tcnica diagnstica o
teraputica que a travs de su aplicacin en
seres humanos pretende valorar su eficacia
y seguridad

Es un estudio prospectivo que intenta

comparar el efecto y el valor de una o ms
intervenciones, versus un control, en seres
humanos con una condicin mdica.
Es manipular intencionalmente la variable
independiente (la causa) para ver que ocurre
con la variable dependiente (el efecto)

Tipos de Ensayos

Experimentales

Manipulacin
Aleatorizacin

Cuasi-experimentales

Manipulacin
No aleatorizacin

No experimentales

No manipulacin
No aleatorizacin

ECA

ensayos clnicos controlados aleatorizados

Tratamiento control

Grupo: A

Resultado

Grupo: B

Resultado

poblacin

Nuevo tratamiento

Caractersticas del
ensayo clnico

MANIPULACIN:
que slo difieran en la
intervencin que estamos
estudiando

Los elementos ms
importantes del EC
son:

mnimo dos grupos,

uno de ellos el de
control

ALEATORIZACIN:
que las poblaciones sean lo
ms similares posibles

Teraputicos (o de prevencin
secundaria):
sobre poblacin enferma

Clasificacin de
los EC:

Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV

Preventivos (o de prevencin
primaria):
sobre poblacin sana

 ECA fase I:
Primera administracin en humanos
Muestra: inferior a 100 (gte hombres jvenes)
Objetivo: buscar la dosis mxima tolerada y se suelen medir aspectos
farmacocinticos

ECA fase II:

Primera admistracin en enfermos
Muestra: 100 a 200
Objetivo: comparar con mejor tratamiento (o placebo en su defecto)
para establecer relacin preliminar de eficacia/toxicidad y dosis ptima

ECA fase III:

Administracin en enfermos
Muestra: cientos o miles de pacientes
Objetivo: relacin eficacia/toxicidad

ECA fase IV (estudios de farmacovigilancia):

Seguimiento del frmaco tras su comercializacin
Muestra: cientos o miles de pacientes
Objetivo: detectar eficacia/toxicidad a largo plazo; pte efectos adversos
con frecuencia < 1:1000

Ventajas

 Desarrollar, aprobar e introducir nuevos

frmacos y tratamientos.
Determinar la seguridad y eficacia de los
nuevos agentes.
Aprender formas para prevenir la enfermedad.
Diagnosticar precozmente una patologa.
Mejorar la calidad de vida de los enfermos.

Fundamentos y metodologa
del ensayo clnico:
7 pasos a seguir

Intervencin nueva

3
Poblacin

Resultados

Grupo A

1
2

Grupo B
Intervencin control

1.- Pregunta clnica estructurada

2.- Aleatorizacin
3.- Secuencia de aleatorizacin oculta
4.- Enmascaramiento
5.- Seguimiento completo
6.- Resultados: anlisis por intencin de tratar
7.- Resultados: expresin

1.- La pregunta estructurada

Permite saber si el ensayo

puede responder a nuestra
pregunta clnica.

Se disea para responder a

una pregunta formulada a
priori.

Preferible enfoque a una

pregunta concreta y no a
muchas diferentes.

Nuevo tratamiento

grupo A

Resultado

poblacin
grupo B

Resultado

Tratamiento control

2.- Aleatorizacin

En muestras grandes tiende a

equiparar las caractersticas
basales de los grupos

...Tanto las observables como

las desconocidas.

Nuevo tratamiento

grupo A

Resultado

poblacin
grupo B

Resultado

Tratamiento control

3.- Secuencia oculta aleatorizacin

a distancia entre investigador y

Nuevo tratamiento

central de aleatorizacin.

grupo A

Resultado

poblacin

Ideal: comunicacin indirecta o

Evita: tendencia (consciente o

no) a incluir ciertos pacientes,

grupo B

Resultado

Tratamiento control

(st los de mejor pronstico)

en el tt experimental.

Previene el sesgo de seleccin !

Medidas de ocultacin de la aleatorizacin

Medidas de ocultacin apropiadas:
Esquema aleatorio centralizado
Envases numerados o codificados
Sistema informatizado en el centro de investigacin o codificado
Sobres de asignacin (especificando detalles)

Medidas de ocultacin confusas:

Uso de sobres
Asignacin aleatoria correcta (pero sin detalles)

Medidas de ocultacin inapropiadas:

Alternancia
Nmero de historia, fechas de nacimiento, das de la semana, etc
Procedimiento de asignacin totalmente transparente

4.- Cegamiento (enmascaramiento)

Evita las cointervenciones

diferenciales y la evaluacin
subjetiva de los resultados.

Resultado

A veces: no es posible (pe. en

ciruga, etc. )

Resultado

...intentar al menos en la
evaluacin de resultados.

Nuevo tratamiento

grupo A
poblacin

grupo B

Tratamiento control

Previene el sesgo de deteccin !

Beneficios del cegamiento

Pacientes:
Menor posibilidad de una respuesta (fsica o psquica) debida al tto
Mejor cumplimiento
Menor posibilidad de que busque cointervenciones adicionales
Menos probable de que abandone el estudio

Investigadores:
Menor posibilidad de que transfieran sus preferencias o actitudes a
los pacientes
Menor probabilidad de administracin diferencial de cointervenciones
Menor probabilidad de ajustar dosis o retirar pacientes de manera
diferenciada
Menor probabilidad de animar o desanimar a los participantes para que
continen en el estudio

Evaluadores:
Menor posibilidad de una evaluacin sesgada de las variables
(pte de las subjetivas)

5.- Seguimiento completo

El resultado de los pacientes

perdidos podra haber
cambiado el resultado global
del estudio.

Ms grave si hay una imp. en

el n de prdidas en los dos
grupos.

Anlisis de sensibilidad

Nuevo tratamiento
grupo A

Resultado
5

poblacin
grupo B

Resultado
Tratamiento control

Previene el sesgo de desgaste !

Estrategias del manejo de las prdidas

1. Rechazar el estudio

2. Exclusin

3. Anlisis por tratamiento

4. Anlisis por intencin de tratar

7.- Expresin de los resultados

La p
y
el IC

Valor de p:
P<0.05 valor convencional
Indica que la diferencia detectada tiene menos del 5% de
posibilidades de que se haya producido por azar
Arbitrariamente se le atribuye el valor de que la
diferencia encontrada es estadsticamente significativa
significativa

No indica para nada que la diferencia

sea clnicamente importante !!
Mejor utilizar IC

 95% IC (intervalo de confianza)

Rango dentro del cual est el valor real
(con un 95% de confianza)

A + corto es el IC mas certeza tenemos en el resultado

Si el IC cruza la lnea del 1 (=> no efecto teraputico), la intervencin

podra no ser beneficiosa y, en cambio, tener efectos perjudiciales.

Tt: expresin de resultados

3 x 95 = 285

(N= 200)
+
3
5

Experim.
Control

No ev
97
95

Riesgo Relativo (RR)

Cuanto es un 3% respecto 5%?

Tot
100 3/100
100 5/100

5 x 97= 485

0,03 / 0,05 =0.6 (60%)

RA: Riesgo Absol.

0.03 RA exp.
0.05 RA ctrl.

RAR: Reduccin
0.05 - 0.03= 0.02
Absoluta
de Riesgo

Reduccin Relat. del Riesgo (RRR) Cuanto se ha reducido el riesgo?

RRR = RAR / RA ctrl; 2% / 5% ~ 40%

Odds (suerte, probabilidad)

Odds Ratio (OR)

Cuanto es 3 respecto 97?; 3 / 97 =0,031

Cuanto es 5 respecto 95?; 5 / 95 =0,053

ev ex x (N

0,031 / 0,053 = 0.058

>> Interpretable como RR si prevalencia baja

Tt: expresin de resultados

(N= 200)

Experim.
Control

+
3
5

No ev
97
95

Tot
100 3/100
100 5/100

RA: Riesgo Absol.

0.03 RA exp.
0.05 RA ctrl.

RAR: Reduccin
0.05 - 0.03= 0.02
Absoluta
de Riesgo
NNT: N Necesario
a Tratar
1/ RAR; 1/0.02 = 50
Si de 100 he salvado 2; para salvar a 1 cuantos hubiera tenido que tratar?
N de personas que se necesitara tratar ..
para producir, o evitar, la aparicin de un evento determinado
por ejemplo: N de nios con asma persistente que han han de recibir el nuevo tratamiento
para prevenir 1 ingreso

RR, RRR, RAR y NNT

Evento
Control

Exp

Rc

Rexp

Rexp/Rc

RcRexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR

RR

RRR

RAR

NNT

RR, RRR, RAR y NNT

RR : riesgo relativo
%RRR : % de reduccin del riesgo relativo
RAR: reduccin absoluta del riesgo
NNT: nmero necesario a tratar

Evento
Contro
l

Exp

Rexp/Rc

RcRexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR

Medida

Rc

Rexp

RR

RRR

RAR

NNT

Muerte
s

065

0 21

0 32

0 67

0 44

RR, RRR, RAR y NNT

Evento
Contro
l

Exp

Rexp/Rc

RcRexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR

Medida

Rc

Rexp

RR

RRR

RAR

NNT

Muerte
s

065

0 21

0 32

0 67

- 0 44

65%
21%

RR, RRR, RAR y NNT

Evento

Hay aprox. la tercera

parte de muertes en
el grupo
experimental que
en el control

Contro
l

Exp

Rexp/Rc

RcRexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR

Medida

Rc

Rexp

RR

RRR

RAR

NNT

Muerte
s

065

0 21

0 32

0 67

- 0 44

65%
21%

RR, RRR, RAR y NNT

La disminucin relativa
de mortalidad es de
67,8%

Evento
Contro
l

Exp

Rexp/Rc

RcRexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR

Medida

Rc

Rexp

RR

RRR

RAR

NNT

Muerte
s

065

0 21

0 323

0 678

- 0 44

65%
21%

RR, RRR, RAR y NNT

Hay un 44% menos de
muertes en el
grupo experimental
que en el control

Evento
Contro
l

Exp

Rexp/Rc

RcRexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR

Medida

Rc

Rexp

RR

RRR

RAR

NNT

Muerte
s

065

0 21

0 323

0 678

- 0 44

65%
21%

RR, RRR, RAR y NNT

Por cada 2 pacientes que
trate con el frmaco
experimental evitar 1
muerte ms que si
tratara con el frmaco
control

Evento
Contro
l

Exp

Rexp/Rc

RcRexp/Rc

[Rexp-Rc]

1/RAR

Medida

Rc

Rexp

RR

RRR

RAR

NNT

Muerte
s

065

0 21

0 323

0 678

- 0 44

65%
21%

Relacin entre resultados y

verdadera diferencia
CONSTRASTE DE HIPOTESIS

Decir que SI hay diferencia

cuando NO LA HAY

Conclusin de
la prueba
estadstica

Resultado
diferente (tto OK)
Rechazamos Ho
Resultado
no diferente
Aceptamos Ho

Diferencia Verdadera
(Ho falsa)
(Ho verdadera)
Presente
Ausente

No error
(correcto)

Error tipo I

Error tipo II

No error
(correcto)

Decir que NO hay diferencia

cuando SI LA HAY

()

()

Precisin y validez (interna y

externa) del ensayo clnico

PRECISIN:
carencia de ERROR
ALEATORIO

Meta investigacin:
agudeza en la
medicin
VALIDEZ:
carencia de ERROR
SISTEMTICO

Error aleatorio
(PRECISIN)

Error sistemtico
(VALIDEZ)

Estrategias
en la fase
de anlisis

Calcular la
significacin
estadstica o los
intervalos
de confianza

Tener buen criterio:

leer un texto de
epidemiologa clnica
(ver bibliografa)

Estrategias
en la fase
de diseo

Aumentar el tamao
de la muestra
o incrementar la
precisin

Mejorar el diseo

a) Validez interna
Es la respuesta a la pregunta:
son correctas las conclusiones del estudio para los pacientes
que estn siendo estudiados?

Para conseguir una buena calidad se deben minimizar los:

Errores aleatorios: por azar
Errores sistemticos (o sesgos): por diseo o medicin imperfectos

SESGOS potenciales en los EC (1)

Asignacin a los grupos de tratamiento:
-Asignacin no aleatoria
-Asignacin seudoaleatoria
-Falta de ocultacin de la asignacin

Enmascaramiento:
-Falta de enmascaramiento o enmascaramiento incompleto del observador
-Falta de enmascaramiento o enmascaramiento incompleto del paciente
-Anlisis estadstico no enmascarado

Seguimiento de los participantes:

-Insuficiente descripcin de los retirados y los abandonados

Anlisis estadstico:
-Anlisis que no respeta la asignacin a los tratamientos
-Aplicacin de tcnicas estadsticas incorrectas
-Anlisis de subgrupos sobrevalorados

SESGOS potenciales en los EC (2)

Otros aspectos del diseo:
-Uso de variables intermedias o subrogadas, en lugar de variables clnicas
-Ensayos cruzados

Aplicabilidad:
-Insuficiente aplicacin de sistemas de monitorizacin y de garanta de calidad
-Ensayos unicntricos en lugar de multicntricos
-Publicacin en revistas de menor difusin
-Ensayos financiados por la industria farmacutica publicados en suplementos
de revistas mdicas

Algunos errores sistemticos y su solucin

Sesgo de seleccin:
Diferencias sistemticas de los grupos a comparar.

Solucin: ASIGNACION ALEATORIA Y OCULTA

Sesgo de realizacin:
Diferencias en la atencin sanitaria proporcionada independiente de la intervencin
en estudio.

Solucin: CIEGO

Sesgo de desgaste:
Diferencias sistemticas en el tratamiento de las prdidas.

Solucin: Descripcin explcita de lo ocurrido con las prdidas

Anlisis de sensibilidad.

Sesgo de deteccin:
Diferencias sistemticas en la evaluacin de los resultados.

Solucin: CIEGO

ITT -

b) Validez externa
Es la respuesta a la pregunta:
son aplicables las conclusiones del estudio para mis
pacientes?
Es el grado en que los resultados y conclusiones de un estudio clnico
pueden ser aplicados (extrapolados o generalizados) a otros contextos
IMPORTANTE:
Cada estudio est condicionado por sus elementos bsicos: poblacin,
exposicin, comparacin, outcomes (efectos o resultados) y tiempo de
seguimiento (PEcOt). Esos elementos de un estudio nunca sern idnticos en
cualquier otra situacin. Por eso cuanto ms generales o amplios hayan sido
en el estudio, en ms diferentes contextos sern aplicables sus conclusiones