LESION Y MUERTE CELULAR

Dra. Walleska Narvaez Morales

2 de abril 2016

INTRODUCCIN

Las clulas disponen de un rango limitado de

funciones y estructura segn :
Situacin metablica
Diferenciacin y especializacin
Limitaciones impuestas por clulas vecinas
Disponibilidad de sustratos metablicos
Se adapta a las necesidades fisiolgicas
manteniendo un estado de equilibrio llamado
homeostasis

ADAPTACIN
Son respuestas funcionales y
estructuralmente reversibles ante
situaciones de estrs,.
Durante esta situacin la clula debe
conseguir nuevo estadios de equilibrio que
les permita sobrevivir y seguir funcionando.
Respuestas adaptativas
Hipertrofia :aumento del tamao de la celula
y su actividad funcional

 Hiperplasia

: aumento en el numero de clulas

Atrofia :reduccin del tamao y actividad
metablica de la clula
Metaplasia : cambio del fenotipo de la clula
Cuando se elimina el estrs clula podr recuperar
su estado inicial sin sufrir ninguna secuela
Si se superan los limites de las respuestas
adaptativas se produce una serie de
acontecimientos que se denomina lesin celular

Hipertrofia (azul)

Atrofia de dermis derecha

Metaplasia epidermoide del cuello uterino

Lesiones celulares son reversibles hasta

cierto punto
Si el estimulo persiste o tiene suficiente
intensidad desde el comienzo las clulas
terminan sufriendo una lesin irreversible y
al final muerte celular

MUERTE
CELULAR

Consecuencia de una lesin progresiva

Se debe a diversas causas incluida la isquemia
(reduccin del flujo) , las infecciones y las toxinas.
Existen dos vas para muerte celular

1 necrosis : tipo mas comn de muerte celular se

produce por agresiones como isquemia y lesin

quimica
2-apoptosis : una clula muere tras activacin de
un programa interno de suicidio

CAUSAS DE LESIN CELULAR

Privacin de oxigeno
Hipoxia dficit de oxigeno que provoca
lesiones celulares al reducir la respiracin
oxidativa aerobica.
Causas de hipoxia:
Reduccin del flujo de sangre (isquemia)
Oxigenacin inadecuada de la sangre por
fracaso cardiorespiratorio
Reduccin de la capacidad de oxigenacin de
la sangre ej : anemia ,intoxicacin por
monxido de carbono

Agentes fsicos
Son agentes capaces de provocar lesiones
celulares incluyen .
traumatismo mecnico
temperaturas extremas ( quemadura y frio
intenso )
Cambios sbitos de presin
atmosfrica(radiacion , choque elctrico )

Agentes qumicos y frmacos

Lista de sustancias qumicas que pueden
producir dao son inabarcable.
Sustancias qumicas sencilla como la
glucosa o la sal en concentraciones
hipertnicas pueden producir lesiones
celulares directamente o mediantes
alteracin del equilibrio electroltico
celular .

Agentes infecciosos
Pueden ser virus a gusanos de gran tamao ej :
bacterias , hongos , rickettsias
Reacciones inmunolgicas
Reaccin inmunitaria puede ser causa de lesiones
celulares . La reaccin daina frente a los
autoantgenos endgenos son responsables de varias
enfermedades autoinmunitarias.

Alteraciones genticas
Pueden provocar defectos de extrema gravedad ,
como malformaciones congnitas asociadas a
Sdx de Down o defectos sutiles : menor vida de
los eritrocitos ( drepanocitosis ).
Pueden causar lesiones celulares por una
deficiencia de protenas estructurales . Defecto
enzimtico , ADN lesionado

Desequilibrio nutricionales
Alteraciones nutricionales siguen siendo una
causa importante de dao celular :
Deficiencias proteicocalricas
Deficiencias de vitaminas
Anorexia nerviosa
Exceso de nutricin

ALTERACIN MORFOLGICA EN
LAS LESIONES CELULARES
o

Lesin reversible

Microscopio ptico permite reconocer 2 caractersticas de las

lesiones celulares : edema celular y cambio graso
Edema se produce siempre que la clula no consigue mantener
su equilibrio inico y de lquidos, es consecuencia del fracaso de
la bomba inica dependiente de energa de la membrana celular
es reversible
Morfologa :difcil de apreciar al microscopio es mas aparente en
un rgano entero , cuando se afectan muchas clulas producen
cierta palidez , aumento de la turgencia y aumento del peso del
rgano. Al microscopio se revelan pequeas vacuolas claras
dentro del citoplasma
Este patrn de lesin no mortal a veces se llama cambio
hidrpico o degeneracin vacuolar
Cambio graso se manifiesta por aparicin de vacuolas en el
citoplasma

CAMBIOS ULTRAESTRUCTURALES DE LAS

LESIONES CELULARES REVERSIBLES
Alteraciones de la membrana plasmtica
Presencia de bullas , borra miento y perdida
de las microvellosidades.
Cambios mitocondriales
Incluye edema y aparicin de densidades
amorfas pequeas.
Dilatacin del retculo endoplasmico con
separacin de los polisomas

Alteraciones nucleares como la disgregacin

de los elementos fibrilares y granulares.

MORFOLOGA DE CLULA
NECRTICA

Aumento de la eosinoflia (perdida del ARN

citoplasmico y por protenas desnaturalizada del
citoplasma )

Clulas parecen tener un aspecto mas

homogneo y brillante
Citoplasma aparece apolillado ( por que las
enzimas han digerido los orgnulos por vacuolizacion )

clulas muertas se sustituyen por grandes

masas de fosfolipidos arremolinados (figura
de mielina )

NECROSIS

Espectro de cambios morfolgicos que siguen a la

muerte celular en el tejido vivo.
Resultado de 2 procesos especialmente concurrentes :
Consecuencia de la desnaturalizacin de las
protenas intracelulares
Las clulas son incapaces de mantener la integridad
de la membrana y sus contenidos se extravasan.
Es un proceso capaz de estimular la inflamacin en el
tejido circundante
Enzimas que digieren clulas necrticas derivan de los
lisosomas de las clulas moribundas y de los lisosomas
de los leucocitos que son atrados como parte de la
reaccin inflamatoria

PATRONES NUCLEARES EN
CLULA NECRTICA

1 carilisis : basofilia de la cromatina

desaparecen
2 picnosis : retraccin nuclear con aumento
de la basofilia (cromatina se condensa en
una masa eosinfila )
3 cariorrexis .el ncleo picntico se
fragmenta

PATRONES DE NECROSIS TISULAR

Necrosis coagulativa : cuando
desnaturalizacin de las protenas es el
factor primario
Se conserva arquitectura del tejido muerto al
menos durante unos das
Tejidos muestran una textura firme
Se bloque la protelisis de clulas muertas
Es caracterstica de la muerte hipxica de la
clula en todos los tejidos excepto el
cerebro.

Necrosis licuefactiva:
Caracterizada por digestin enzimtica de
clulas muerta
El tejido se transforma en una masa viscosa
liquida amarillenta cremosa ( pus ) por
presencia de leucocitos

Necrosis gangrenosa
no representa un patrn diferente de muerte
celular
Termino se utiliza en la practica clnica quirrgica
en un miembro sobre todo parte distal que ha
perdido su irrigacin que afecta mltiples planos

APOPTOSIS

Forma de muerte celular cuyo objetivo es eliminar

las clulas del husped que ya no son necesarias a
travs de la activacin de una serie coordinada y
programada de acontecimientos internos

APOPTOSIS SE PUEDE OBSERVAR

EN :

Durante el desarrollo
Como mecanismo homeosttico para el
mantenimiento de la poblaciones
celulares en los tejidos
Como mecanismo de defensa en las
reacciones inmunitarias
Cuando las clulas son lesionadas por
enfermedad o por agentes lesivos
En el envejecimiento

APOPTOSIS RESPONSABLE DE NUMEROSAS

RESPUESTAS FISIOLGICAS , ADAPTATIVAS Y
PATOLGICAS

Involucin dependiente de hormonas en el

adulto ej. durante el ciclo menstrual
Muerte de neutrfilo durante la respuesta
inflamatoria aguda
Lesin celular en ciertas enfermedades
virales ej. hepatitis

MORFOLOGA DE APOPTOSIS

Contricin celular : citoplasma es denso

organelas estn mas agrupadas
Condensacin de la cromatina :rasgo mas
caracteristico de la apoptosis la cromatina
se agrega a la periferia debajo de membrana
nuclear
formacin de vesculas citoplasmica y
cuerpos apoptticos
Fagocitosis de las clulas o cuerpos
apoptticos

CARACTERSTICAS BIOQUMICAS
DE LA APOPTOSIS
Fragmentacin de protenas por una proteasa
llamada caspasa
Enlaces cruzados de proteinas
Fragmentacion del ADN
Estos solo se ven por electroforesis en gel
agarosa
Reconocimiento fagocitario

APOPTOSIS PUNTO FINAL DE UNA CASCADA

DEPENDIENTE DE ENERGA INICIADA POR
DETERMINADOS ESTIMULOS Y CONSTITUIDA
PPOR 4 COMPONENTES :

1-Va de sealizacin
2-Control e integracin
3-Fase de ejecucin comn consiste en el
programa de muerte real se lleva a cabo por
las familia caspasa y proteasas
4-Eliminacin de la clula muerta mediante
fagocitosis

RESPUESTA SUBCELULARES A LA
LESIN CELULAR

Catabolismo lisosomal intervienen en la

descomposicin del material fagocitado en
dos maneras . Heterofagia y autofagia
Hipertrofia del retculo endoplasmico liso
Alteraciones mitocondriales

CAMBIOS MORFOLGICOS DE LA
APOPTOSIS.

Retraccin celular: clulas de menos tamao,

citoplasmas y organelos densos.
Condensacin de la cromatina: se agrega en la periferia
por debajo de la membrana nuclear, en masas densas
de diversas formas y tamaos.
Formacin de bullas citoplasmticas y cuerpos
apoptosicos: se da la formacin de ampollas en la
superficie, que posteriormente se fragmentan
rodeados de membranas y organelos densos asociados o
no a fragmentos nucleares.
Fagocitosis de las clulas o cuerpos apoptosicos por los
macrfagos.

EJEMPLOS DE APOPTOSIS.

Falta de factores de crecimiento: las clulas

sensibles a hormonas que quedan privadas
de hormonas importantes, los linfocitos no
se estimulan por antgenos y citosinas, y las
neuronas que no tienen factor de
crecimiento nervioso mueren.
Lesin del ADN: la exposicin de clulas a
radioterapia o quimioterapia induce la
apoptosis por un stress genotoxico en la que
participa el gen supresor de tumores p53.

Mal plegamiento de las protenas: las

chaperonas del RE controlan el
plegamiento de las protenas, cuando estas
protenas estn mal plegadas o no plegadas
se acumulan en el RE y se activa una seria
de respuestas frente a la protenas no
plegadas que activan la produccin de
chaperonas y potencian la degradacin por
las proteasomas de las protenas
anormales. Ejemplo; enfermedad de
Parkinsson, alzahimer y huntintong.

Apoptosis inducida por la familia del

receptor de TNF: los linfocitos se unen a su
receptor de TNF estimulando as la citosina.
La TNF induce la trombosis de vasos
sanguneos tumorales y determina la muerte
por isquemia del tumor, ejemplo:
enfermedades auto inmunitarias.
Apoptosis mediado por linfocitos T
citotoxico: estos reconocen antgenos
extraos presentados sobre la superficie de
la clula, al activarse secretan perforinas
que inducen la entrada de proteasas a los
grnulos llamados granzimas que pueden
separar las protenas en los residuos y
activar diversas caspasas celulares.

TRASTORNOS ASOCIADOS A UNA

DESREGULACIN DE LA APOPTOSIS.

Trastornos asociados a una apoptosis defectuosa con

aumento de la supervivencia celular: si la clula
portadoras de mutaciones P53 se someten a lesiones
del ADN, estas clulas no solo no mueren, sino que
adems son susceptibles de que se acumulen las
mutaciones.
Trastorno asociados a un aumento de la apoptosis con
muerte celular excesiva: enfermedades
neurodegenerativas que la apoptosis se produce por
mutaciones y protenas plegadas de forma errnea,
lesin isqumica y muerte de clulas infectadas por
virus.

AUTOFAGIA:

Es el proceso mediante el cual la clula se come

su propio contenido, se produce en primer lugar
un secuestros de los orgnulos intracelulares y
parte del citosol desde el citoplasma en una
vacuola autofagica que luego se fusiona con los
lisosomas para generar un autofagolisosoma, y
los componentes celulares se digieren por las
enzimas lisosomicas.
La autofagia es un mecanismo de perdida celular
en distintas enfermedades, algunas
degenerativas del sistema nervioso y el musculo.

ACUMULACIONES
INTRACELULARES

Las sustancias que se acumulan pueden ser

de dos grandes tipos: sustancia celular
normal, como el agua, lpidos, protenas y
los hidratos de carbono , pero acumulados
en exceso y una sustancia normal que puede
ser exgena como un mineral, o producto de
agentes infecciosos o endgenos como
productos de sntesis o metabolismo normal.
Las sustancias pueden localizarse en el
citoplasma o en el ncleo.

TRASTORNOS DE ACUMULACIONES
INTRACELULARES ANORMALES.

1. una sustancia endgena normal se produce a una

velocidad normal o aumentada, pero la velocidad
del metabolismo es inadecuada para su eliminacin,
ej: cambios grasos hepticos y reabsorcin de las
gotas de protenas en los tbulos renales.
2. una sustancia endgena normal tpicamente
producto de un gen mutado, se acumula por defecto
en el plegamento y transporte de protena ej: alfa
1- antitripsina mutada en los hepatocitos y
protenas mutadas en los trastornos degenerativos
del SNC.

3. Una sustancia endgena normal se

acumula por defecto en general hereditario,
en las enzimas necesarias para el
metabolismo de las sustancias.
4. se deposita una sustancia exgena normal
y se acumula porque la clula no dispone de
la maquinaria enzimtica para degradar la
sustancia ni capacidad de transporte ej: el
cilise y particulas de carbon.

LPIDOS:

Todos los tipos de lpidos se pueden acumular

en las clulas: triglicridos, colesterol y
fosfolipidos.
Esteatosis: se describe como una acumulacin
anormal de triglicridos dentro de las clulas
parenquimatosas. Es frecuente encontrar
cambios grasos en el hgado pero tambin se
describen en musculo, corazn y rin.
Las causas incluyen toxinas, mal nutricin
proteica, diabetes, obesidad y anorexia.

Los cidos grasos libres son transportados hacia

el interior de los hepatocitos, dentro del hgado
se esterifican a triglicridos, colesterol o
fosfolipidos o se oxidan a cuerpos cetonicos. La
liberacin de estos compuesto de los
hepatocitos necesitan la asociacin de
apoproteinas para sintetizar las lipoproteinas y
ser transportadas por la sangre hacia los tejidos.
La acumulacin excesiva de triglicridos a nivel
heptico se debe a una entrada excesiva o un
metabolismo y exportacin defectuosa de los
lpidos. La importancia depende de la causa y la
intensidad de la acumulacin.

MORFOLOGA.

Los cambios grasos aparecen en forma de vacuola

dentro de las clulas parenquimatosas.
Hgado: el rgano aumenta de tamao y de color mas
amarillo, puede pesar de 2 a 4 veces lo normal y
convertirse en un rgano grasiente, amarillento y
suave. El cambio graso comienza con diminutas
inclusiones rodeadas de liposomas. Al microscopio
ptico se reconoce como pequeas vacuolas que
rodean al ncleo al progresar el proceso las vacuolas
se rompen dando lugar a espacios claros que
desplazan al ncleo hacia la periferia celular. En
ocasiones las clulas contiguas se rompen y los
glbulos de grasa se fusionan formando los quistes
grasos.

MORFOLOGA DEL CORAZN:

En el musculo cardiaco es posible encontrar

pequeas goticulas de lpidos que adoptan
dos patrones. En la hipoxia moderada
prolongada provoca depsitos intracelulares
de grasas que dan lugar a bandas
amarillentas que alternan con bandas de
miocardio. En hipoxia mas severa se
encuentra una afectacin mas uniforme de
los miocardiositos .

COLESTEROL Y ESTERES DE
COLESTEROL

Aterosclerosis: en las placas de

aterosclerosis, las clulas musculares lisas y
los macrfagos se rellenan de vacuolas
lipidicas que adoptan un aspecto espumoso y
sus agregados intimales son las causas de las
placas de ateromas amarillentos cargadas de
colesterol. Estas clulas repletas de grasa se
pueden romper y liberar lpidos hacia el
espacio extracelular

XANTOMAS

Se encuentran cmulos de clulas espumosas en

el tejido conjuntivo subepitelial de la piel y los
tendones que dan lugar a masas tumorales.
Colesterolosis: son acumulaciones focal de
macrfagos cargados de colesterol en la lamina
propia vesicular.
Enfermedad de Niemann Pick , tipo c. son
depsitos lisosomicos en mltiples rganos que
se debe a mutacin que afecta a una enzima
implicada en la circulacin del colesterol.

PROTEINAS

Las acumulaciones intracelulares de protenas

suelen determinar goticulas eosinofilas
redondeadas, vacuolas o agregados
citoplasmaticos. Tienen diversas causas:
1- Goticulas de reabsorcin en los tubos renales
proximales: se produce un aumento de
reabsorcin de las protenas hacia la vescula y se
reconocen como goticulas hialinas rosadas dentro
del citoplasma de la clula tubular.
2- Proteinas que se acumulan que se producen en
exceso. El RE se distiende de forma masiva y
aparece en grandes inclusiones eosinofilas
homogneas llamadas cuerpos de Russell.

3-Transporte intracelular y secreciones de

protenas criticas defectuosas.
4- Acumulacin de protenas del
citoesqueleto. Existen varios tipos de
protenas del citoesqueletos, incluidos los
que microtbulos, filamentos de actina
delgados, los grueso filamentos de miosina y
filamentos intermedios.
5- Agregacin de protenas anormales:
pueden ser intra o extra celulares y
depositarse en los tejidos e interferir en la
funcin normal.

CAMBIOS HIALINOS

Suele aludir a una alteracin dentro de la

clula o en el espacio extracelular que les da
un aspecto homogneo y se emplea de
manera generalizada como un termino
histolgico descriptivo. Se debe a una series
alteraciones diversas y no representa un
patrn de acumulacin especifica. Ej:
cuerpos de russell y hialina alcoholica.

GLUCGENO:

Es una fuente de energa de acceso rpido que

se almacena en el citoplasma de las clulas.
Las masas de glucgeno se reconocen como
vacuolas claras dentro del citoplasma.
El glucgeno se almacena dentro de la clula
en una serie de trastorno genticos que se
llaman glucogenosis. En estos procesos, los
defectos enzimticos en la sntesis o
degradacin del glucgeno determinan su
acumulacin masiva y producen lesiones y
muerte celular.

PIGMENTOS:

Pigmentos exgenos: el mas frecuente es el

carbn. Cuando se inhala es captado por los
macrfagos y transportado a los ganglios
linfticos. La acumulacin pone negro los tejidos
pulmonares (antracosis). Los agregados de polvo
de carbn inducen a una reaccin fibroblastica
que puede terminar en un enfisema.
Los tatuajes son una forma de pigmentacin
exgena de la piel.
Los pigmentos no suelen inducir ninguna reaccin
inflamatoria.

PIGMENTOS ENDGENOS:

Los pigmentos endgenos incluyen la lipofuscina, la

melanina y ciertos derivados de la hemoglobina.
La lipofuscina o pigmento del desgaste, es un
material intracelular granuloso insoluble de color
amarillo pardusco que se acumula en una variedad de
tejidos (sobre todo en el corazn, hgado y cerebro)
en funcin de la edad o atrofia.
La melanina es un pigmento endgeno de color negro
parduzco producido en los melanocitos despus de
una oxidacin de la tirosina. Aunque los melanocitos
son la nica fuente de melanina, los queratinocitos
basales adyacentes de la piel pueden acumular el
pigmento al igual que los macrfagos drmicos.

La hemosiderina es un pigmento granular

derivado de la hemoglobina, con un color de
amarillo dorado a pardo y se acumula en los
tejidos en donde hay un exceso local o
sistmico de hierro. El pigmento hemosiderina
representa agregados de micelas de ferritina.
Cuando se produce una sobrecarga sistmica de
hierro, la hemosiderina se deposita en muchos
rganos y tejidos, un proceso que se denomina
hemosiderosis. Las principales causas son: 1aumento de la absorcion del hierro de la dieta.
2- anemias hemoliticas.
3Transfusiones repetidas.

MORFOLOGA:

El pigmento ferrico se ve como un pigmento

granular dorado tosco que se localiza en el
citoplasma celular. En la hemosiderosis
sistmica se localiza en los fagocitos
mononucleares de diferentes rganos y si
progresa se produce en clulas
mesenquimatosas.

CALCIFICACIN PATOLGICA:

Calcificacin distroficas: se encuentra en reas de

necrosis de cualquier tipo. Es virtualmente
inevitable en los ateromas de la aterosclerosis
avanzada.
Las sales de calcio adoptan un aspecto granular,
basofilo y en ocasiones agregados. Pueden ser intra
o extracelular. En clulas necrticas aislada forman
cristales que rodean depsitos minerales. La
adquisicin progresiva de capas externa forman
laminas que se llaman cuerpos de psomoma.

Calcificacin metastsica: puede producirse en los

tejidos normales cuando hay hipercalcemia. Las
cuatro causas principales de hipercalcemia son: 1)
aumento de la secrecin de hormona paratiroidea
debido a tumores de la paratiroidea. 2)
Destruccin de tejido seo, debido a tumores
medulares o metastasis difusa, recambio seo
acelerado o inmovilizacin. 3) Trastornos
relacionados con la vitamina D. que incluyen
intoxicacin por vitamina D y sarcoidosis. 4)
Insuficiencia renal.
La calcificacin metastsica puede producirse
extensamente por todo el organismo pero afecta
principalmente a los tejidos intersticiales de la
vasculatura, riones, pulmones y mucosa gstrica.

ENVEJECIMIENTO CELULAR:

Es consecuencia de la combinacin de un dao celular

acumulado (p. ej., por radicales libres), menor capacidad
para dividirse y menor capacidad para reparar el ADN
daado. Los cambios conocidos en el envejecimiento
celular incluyen:
Acumulacin de dao en el ADN: mecanismos
defectuosos
de reparacin del ADN; la reparacin del ADN puede ser
activada por restriccin calrica (que prolonga la
longevidad en los organismos modelo).
Menor capacidad de replicacin: menor capacidad de las
clulas para dividirse y senescencia celular.
Acumulacin progresiva de dao metablico y genticas.

MUCHAS GRACIAS.