ANALGSICOS

OPICEOS

Sergio Royo Martnez

Qumico Farmacutico

LOS OPIODES HAN SIDO LA PIEDRA

ANGULAR DEL TRATAMIENTO DE DOLOR
DURANTE MILES DE AOS, Y PERSISTEN AS
HASTA LA ACTUALIDAD. COMO LA HERONA
Y LA MORFINA, EJERCEN SU EFECTO AL
IMITAR
SUSTANCIAS
NATURALES,
LLAMADAS PEPTIDOS OPIODES ENDGENOS
O ENDORFINAS.

Los analgsicos opioides constituyen un

grupo de frmacos que se caracterizan por
poseer afinidad selectiva por los receptores
opioides y causan analgesia de elevada
intensidad sobre el sistema nervioso central.

Los Opiceos ejercen su efecto al imitar

sustancias naturales llamadas pptidos
opiodes endgenos o endorfinas.
La palabra opio se deriva de opos, palabra
griega para jugo; la droga se deriva del
jugo de la amapola del opio, Papaver
somniferum.
La primera referencia incuestionable al
opio se encuentra en los escritos de Teofrasto en
el siglo III a.C.
1680, Sydenham escribio: Entre los
remedios que el Dios Todopoderoso se
complaci en otorgar al ser humano para aliviar
sus sufrimientos, ninguno es tan universal ni tan

En general la morfina y casi todos los otros

agonistas opioides que se utilizan en clnica
ejercen sus efectos por medio de receptores de
opiodes . Estos medicamentos afectan una
amplia gama de sistemas fisiolgicos, producen
analgesia, influyen sobre el estado de nimo y el
comportamiento de recompensa, y alteran las
funciones
respiratorias,
cardiovascular,
gastrointestinal y neuroendocrina.

INTRODUCCIN AL DOLOR:
OPIOIDES

El

dolor es fcil de identificar, pero difcil de

definir
La Asociacin Internacional para el Estudio del
Dolor (IASP) lo define como:
Una experiencia sensorial y emocional
desagradable, asociada a un dao real o potencial
de los tejidos, o descrita en trminos de tal.
Es una experiencia personal, subjetiva, influida por
las enseanzas culturales, el significado de la
situacin, la atencin y otras variables
psicolgicas.

MEDICIN DEL DOLOR

Los

mtodos ms simples y utilizados en la

actualidad
miden
principalmente
la
intensidad del dolor, donde se utilizan escalas
de calificacin verbal (leve, moderado o
severo), escalas de calificacin numrica (1
10 1 100)
Mucho ms completo es el cuestionario de
McGill, que se desarroll sobre la base de 102
palabras obtenidas de la literatura clnica.

TIPOS DE DOLOR
El Dolor Localizado se ubica en el lugar de
origen, sin irradiacin ni migracin.
Dolor Referido parte de estructuras
viscerales y se irradia.
Dolor Somtico emerge de tejidos donde
abundan los nociceptores (piel, mucosas,
dientes),
Dolor Visceral nace de la vscera, es difuso,
mal localizado y tiene un importante
componente autonmico.

TIPOS DE DOLOR
Segn su mecanismo fisiopatolgico, podemos
ubicar al dolor como:
Nociceptivo: Se produce por la activacin de
nociceptores, que estn en todos los tejidos
salvo el SNC. Se origina por dao tisular, con
cambios inflamatorios. AINE.
Neuroptico: Se produce por lesin de las vas
dolorosas, tanto centrales como perifricas. Se
usan frmacos ms potentes como los opioides.
Psicgeno:
No se produce por estmulos
dolorosos y no hay anormalidades en las vas
de conduccin.

VAS DE CONDUCCIN

El SNC recibe informacin desde la periferia

por medio de las vas ascendentes o
aferentes. Cada una de las vas, por medio
de sinapsis y decusaciones va a terminar en
las diferentes regiones del SNC y as cumplir
una funcin determinada.

Nivel Espinal: Los centros se ubican en el Asta

Posterior y en la Sustancia Gelatinosa de Rolando. Se
encontraron receptores para opioides endgenos,
catecolaminas, serotonina, GABA y glicina.
Nivel Supraespinal: La modulacin del dolor se
produce en la Corteza Cerebral, Tlamo, Hipotlamo,
Sistema Lmbico y Corteza
Ante
el estmulo doloroso se van a liberar
mediadores excitatorios produciendo dolor y como
mecanismo de defensa ante ste, el organismo
cuenta con un sistema endgeno de modulacin del
dolor.

NEUROMODULADORES DEL DOLOR

FISIOLOGA DEL DOLOR

Como respuesta al estmulo doloroso, se va a
producir la liberacin tanto de neurotransmisores
como de neuromoduladores.
Los primeros, a diferencia de los segundos, se
caracterizan por tener una duracin de accin corta y
un comienzo ms rpido.
Es
importante destacar que estos mediadores
pueden tener acciones tanto excitatorias (dolor)
como inhibitorias (analgesia) y su accin se va a
ejercer a nivel espinal y a nivel supraespinal por
medio de centros neuromoduladores.

Sistema opioide: Los opioides endgenos pertenecen

a tres familias diferentes de neuropptidos: la bendorfina, las encefalinas y las dinorfinas. Los
pptidos opioides endgenos son liberados por
despolarizacin con K+ o por estmulo elctrico,
mediante un proceso Ca ++ dependiente.

Endomorfinas:

Se conocen dos tipos:

endomorfina 1 y 2. Constituyen un tipo
de ligando endgeno que presentan
una alta afinidad y selectividad por los
receptores m.

 Sistema

serotonrgico: El estmulo de la sustancia

gris periacueductal va a determinar la activacin
de neuronas serotoninrgicas

Sistema

noradrenrgico: Tambin por medio de

neuronas descendentes produce la regulacin de la
intensidad del estmulo doloroso.
Este
sistema
involucra
los
receptores
2
presinpticos,
El mecanismo de regulacin del dolor se produce
por la inhibicin de la liberacin de Sustancia P.

PEPTIDOS OPIDES ENDOGENOS

Se han identificado tres familias distintas de peptidos
opiodes clsicos: encefalinas, endorfinas y dinorfinas; cada
una se deriva de un pptido precursor distinto, y tiene
distribucin anatmica caracterstica.

RECEPTORES OPIOIDES

Los efectos farmacolgicos de la Morfina y restantes

drogas opioides dependen de su interaccin
especfica con receptores (receptores opioides)
ubicados a nivel de las membranas axonales de
diferentes neuronas y de otros tejidos.

MOP, Mu o m: Por medio de la Protena Gi, determina inhibicin de

la Ac con apertura de canales de K+ voltaje sensibles y la
consecuente hiperpolarizacin de la clula. Esto produce un
aumento en el umbral de despolarizacin neuronal y la necesidad
de un estmulo ms importante para que se produzca el potencial
de accin.
KOP, Kappa o k: Por medio de la Protena Gi, determina inhibicin
de la Ac con cierre de canales de Ca++. Esto hace que disminuya
la capacidad de contraccin de la clula y la liberacin de
neurotransmisores excitatorios.
En la actualidad, se reconocen tres subtipos de receptores Kappa:
k1, k2 y k3. El estmulo de los k1 induce analgesia espinal, el
estmulo de los k3 provoca analgesia supraespinal. Sobre los k2 no
hay evidencias sobre su funcin.
DOP, Delta o d: Por medio de la Protena Gi, determina inhibicin
de la Ac
con apertura de canales de K+ voltaje sensibles,
ejerciendo as un mecanismo similar al de los receptores Mu.
Es importante destacar que los tres tipos de receptores ejercen su

FRMACOS PARA
TRATAR
EL DOLOR
Se van a diferenciar
tres grupos:
Grupo 1: Analgsicos de accin perifrica:
Representado por los AINE.
Grupo 2: Analgsicos centrales dbiles: Se
encuentran los opioides dbiles (codena,
dpropoxifeno, tramadol).
Grupo 3: Analgsicos centrales fuertes:
Donde se encuentran los opioides fuertes
(morfina, metadona, fentanilo, etc.)

Dolor agudo: es aquel de reciente comienzo y

probablemente limitado en el tiempo. Por su duracin
puede ser intermitente o continuo, y segn su
origen, somtico, visceral o neuroptico.
Sin importar su causa, el dolor agudo debe ser
tratado de inmediato y para ello se utilizarn las
drogas ms fuertes (grupo 3 o grupo 2) desde el
comienzo. A medida que el dolor va cediendo, se va
disminuyendo la dosis o la eficacia del analgsico.
Dolor Crnico: Hay quienes lo definen como el
dolor que persiste por seis meses o ms, Otros
definen as a cualquier dolor que sobrepase el
periodo de duracin de la enfermedad o lesin que lo
produjo. Sin embargo, es necesario diferenciar
dentro del dolor crnico al de origen oncolgico y al
de origen no oncolgico.

Opioides
Sustancia derivada del opio.
Sustancia que reacciona con algn receptor
opioide.
4000 a.c asirios y egipcios.
Papiro teraputico de Tebas, 1552 a.c.
Uso Anestsico siglo XIII.

 Es

necesario conocer que existen:

Agonistas

puros (morfina, codena,meperidina,

fentanilo, propoxifeno, tramadol y metadona).
Agonista parcial (buprenorfina)
Agonista como antagonista (pentazocina,
nalbufina y butorfanol).
Antagonistas puros (naloxona y naltrexona).

RECEPTORES

1: Analgesia supraespinal.
2: Depresin respiratoria, bradicardia,
euforia, dependencia fsica.

Modela actividad receptor .

K: Analgesia, sedacin, depresin
respiratoria, miosis.
: disforia, hipertona, taquicardia,
taquipnea, midriasia, alucinaciones.

RECEPTORES OPIODES

TIPOS DE FRMACOS OPIOIDES

Propiedades
Farmacolgicas

Efecto ms importante analgesia.

Otras:
SNC:
Elevacin Umbral del Dolor.
Alteracin de la reaccin psquica.
Sedacin.
Circulatorio:
Dosis dependiente.
Respiratorio:
Alteran FR, ritmo, modelos respiratorios y
respuesta CO2.
Agonistas puros depresin respiratoria.
Gastrointestinal:
Disminucin motilidad.
Urinario:
Tono esfnter vesical.

DESENSIBILIZACIN, INTERNALIZACIN Y
SECUESTRO DE RECEPTOR DESPUS DE
EXPOSICIN PROLONGADA A OPIOIDES.

La administracin transitoria de opiodes

conduce a un fenmeno denominado
tolerancia aguda, en tanto la utilizacin
sostenida da pie a toleracia crnica.

MORFINA: PERSPECTIVA HISTRICA

Opio: droga constituida por exudados de ltex de la

cpsulas de Papaver somniferum
- contiene aproximadamente 25 alcaloides
Morfina: principio activo
- Opio es usado desde tiempos remotos
- 1805 Serturner aisla morfina
-1833 mtodo industrial de extraccin
-1925 Robinson: elucida la estructura
-1952 Gates y Tschudi: primera sntesis
total

Diseo de anlogos = OPICEOS

Es el principal alcaloide derivado del opio y la droga patrn

del grupo de los opioides.

A dosis bajas, la morfina acta selectivamente sobre los

receptores , sin embargo a dosis mayores puede activar
otros receptores.

Sus acciones son:

SNC: Analgesia, somnolencia, euforia o disforia y obnubilacin

mental.

La Morfina acta sobre el fenmeno doloroso de dos maneras

diferentes:
- Aumentando el umbral doloroso (efecto antinociceptivo).
- Modificando el componente reactivo a la sensacin dolorosa.

DEPRESION RESPIRATORIA:
Por varios mecanismos, por un lado disminuye la
capacidad de reaccin del centro respiratorio, en bulbo, al
aumento de CO2 (menor capacidad de respuesta ante la
depresin
respiratoria,
con
la
consecuente
acidosis
respiratoria). Deprime tambin los centros reguladores del
ritmo respiratorio.
CONVULSIONES: Este efecto se produce con ms frecuencia
en las intoxicaciones.
TOS: Morfina y opiodes relacionados deprimen el reflejo de la
tos, al menos en parte por un efecto directo en el centro bulbar
de la tos.
EUFORIA: En los pacientes se ve un cambio en el estado de
nimo, tanto una mejora (euforia) producida por los receptores
mu y delta, como una sensacin de temor o ansiedad (disforia)
caracterstica del receptor kappa, tambin caracterstica del
efecto sigma.

Nuseas y vmitos: Se producen por un estmulo directo sobre

la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) del bulbo raqudeo.
Somnolencia: Este efecto es dosis dependiente.
Miosis: Por activacin de receptores y kappa. En las
intoxicaciones se ve una miosis puntiforme. (Excitacin del
nervio parasimpatico que inerva la pupila)
Efectos sobre la temperatura: Produce un ligero descenso de
la temperatura, que fisiolgicamente se compensa con ligeros
temblores. A dosis ms altas, puede producir incremento en la
temperatura que se puede ver, por ejemplo, en las
intoxicaciones.

Aparato Cardiovascular
Disminucion Resistencia Periferica y NO, lo que lleva a
Hipotension Ortostatica, desmayos.

Aparato Digestivo
Bsicamente, produce aumento del tono muscular de las
paredes y disminucin de la peristalsis, aumento del tono de los
esfnteres y disminucin de las secreciones.

Sistema Genitourinario
- A nivel de los urteres produce un incremento del tono y de
las contracciones que puede paralizarlo totalmente.
- Inhibe el reflejo de miccin.
- Disminucin de las contracciones, prolongando el trabajo de
parto.

Piel
Dosis teraputicas producen vasodilatacin cutnea, con
enrojecimiento en cara cuello y trax, en parte debido a la
liberacin de histamina.

Sistema endocrino
A este nivel, la morfina tiene varias acciones:
- Incrementa la liberacin de Hormona Antidiurtica (ADH) con
la consecuente disminucin del volumen urinario.
- Inhibe la liberacin de ACTH, disminuyendo la respuesta al
stress que producen los corticoides.

FARMACOCINETICA OPIACEOS

Diversas vas administracin:

Oral.
SC.
EV.
Dermica.
Epidural.
Intratecal.

La biodisponibilidad por va oral de la morfina es muy variable,

entre 15 % y 75 %, sin embargo, los estudios ms importantes
hablan de una disponibilidad baja (alrededor del 25 %). Efecto
primer paso

Por la va intravenosa su comienzo de accin es inmediato,

salvo en SNC, donde tarda unos minutos en actuar.

La metabolizacin heptica.

La morfina tiene una vida media de 2-3 h, y prcticamente el

90 % se excreta en el primer da, la gran mayora lo hace por
rin, mientras que una pequea cantidad cumple circuito
entero-heptico y se encuentra en heces hasta varios das
despus de la ltima dosis.

FARMACOMODULACIONES DE LA MORFINA
17
N

14 8
7
H3C
H3C
D 15 13 C
6
16
5
B
10
12
8
11
17
7
9
N
4
14
H3C
A
1
D 15 13 C
16
B
S 5 6 OH
3
10
12 E O
MORFINANOS 2
OH
LEVORFANO
11
GREWE (1946)
4
A
1
H3C

FENILPIPERIDINAS
MEPERIDINA
EISLEB Y SCHAUMAN (1939)

COOR

OH

OH

MORFINA
MODIFICACIONES
SMALL Y COLS. (1929)

2
N

3
8

5
6
1'

4'
3'

2'

OH
5,9-DIALQUIL-6,7BENZOMORFANOS
PENTAZOCINA
MAY Y COLS. (1969)

H3C
H C
N 3
H3C

FENILPROPILAMINAS
METADONA
BOCKML Y COLS. (1949)

O
XAr

Codena
-Es un alcaloide derivado del Opio. Su accin
analgsica se produce por su baja afinidad a los
receptores , y tambin por sufrir una pequea
metabolizacin a Morfina.
-Su principal uso es como antitusivo.
-Efectos adversos : puede producir sedacin y
nuseas.
-Farmacocintica: Se puede administrar por va
intramuscular u oral. Alrededor de 60 % de
absorcin por V.O. Esto se debe a su baja
metabolizacin heptica. Cerca del 10 % se
metaboliza a Morfina. Su vida media es de 2 a 4 h, y
su eliminacin por va renal.

 Meperidina

(Petidina)

- Es un opioide sinttico, con accin especfica sobre los

receptores .
- Acciones principalmente sobre SNC y sobre tubo digestivo.
(Anticolinrgica)
- La depresin respiratoria mxima se expresa cerca de la hora,
disminuyendo entre las 2 y 4 h. Produce nuseas y vmitos, y
en las intoxicaciones produce reacciones neurolgicas y
cardacas debido a su metabolito, la Normeperidina.
-La constipacin es menor que la observada con Morfina.
-Farmacocintica: Despus de la administracin oral, cerca del
50 % de la droga se absorbe, produciendo peak a las dos
horas. Por va intramuscular, produce el peak a los 45 min. La
metabolizacin es principalmente en hgado, con una vida
media de cerca de
3 h.

Fentanilo
- Es un opioide sinttico, agonista selectivo y unas 80 veces
ms potente que la morfina. La depresin respiratoria tambin
es ms importante.
- Dada su alta potencia y eficacia analgsica, el Fentanilo es
uno de los opioides de eleccin en anestesia.
- Su uso en la anestesia hizo que se desarrollaran otros
compuestos sintticos derivados de este (Alfentanilo,
Sufentanilo, Remifentanilo). Estos derivados sintticos, si bien
son efectivos, tienen una mayor incidencia de alteraciones
cardiovasculares, como la hipotensin y la bradicardia.
- Farmacocintica:
Al ser usado en anestesia, sus vas de administracin son la
intravenosa, la intratecal, epidural o la va intramuscular, con
un comienzo de accin ms tardo. Su duracin de accin
despus de una administracin intravenosa es de 30 a 60 min.
y para la va intramuscular de 1 a 2 horas. - Tiene una vida
media de 2 a 4 horas, metabolizndose en hgado, y
eliminndose el 90 % por rin.

Remifentanilo
- Esta droga es farmacocinticamente diferente a los dems
opioides.
- Se puede utilizar en bolo o en goteo, y es ideal para
anestesias de corta duracin.
- Se puede utilizar en pacientes con insuficiencia heptica y
renal sin prolongarse su vida media de 30 min. Desde que se
corta el goteo, solo tarda unos pocos minutos en finalizar sus
efectos.

Tramadol
- Es agonista puro y un opioide dbil, til para dolores de
moderada intensidad.
- En la medula espinal inhibe la recaptacin de
noradrenalina, y produce adems la liberacin de serotonina.
- Farmacocintica: Con una muy alta absorcin luego de la
administracin oral, tiene una biodisponibilidad del 70%.
Posee una t de 5-6 horas.
Debe modificarse la administracin en caso de falla
heptica y renal.

Metadona
- Es un agonista con acciones similares a la Morfina.
- Esta droga se caracteriza por una muy buena accin
analgsica, de alta eficacia por va oral y una vida media
prolongada.
- Su dosis como analgsico es de 2.5 a 15 mg por va oral.
- Droga de eleccin para el tratamiento de adictos, ya que sus
efectos permanecen por un largo tiempo, sin la necesidad de
consumir nuevamente por el cuadro de abstinencia.
- Esta larga duracin de accin tambin hace que se acumule
con mayor facilidad aumentando los efectos adversos,
similares a una intoxicacin.
- Farmacocintica: Muy buena absorcin oral, comenzando a
aparecer en plasma tan slo a la media hora de la ingesta, y
produciendo un peak a las 4 horas. Se puede administrar por
va subcutnea, intramuscular e incluso por la mucosa oral.
Su vida media es de 15 a 40 horas. Tiene una amplia
metabolizacin heptica, excretndose los metabolitos junto
con pequeas cantidades de frmaco intacto, tanto por orina
como
por bilis.

Opioides Agonistas Parciales

Buprenorfina
Es un agonista parcial de los receptores Mu (), con
una potencia 25 a 50 veces mayor que la morfina.
La depresin respiratoria y la miosis son de aparicin
ms lenta, pero a la vez se prolongan por ms tiempo.
Su principal uso es como analgsico, y se est
probando como tratamiento de sostn en adictos.
Farmacocintica: Tiene buena absorcin por todas las
vas. A pesar de su vida media de 3 horas, sus efectos
se prolongan por su fuerte unin a los receptores.
Sufre metabolizacin heptica, pero la mayor parte de
la dosis se excreta por orina sin modificarse.

Antagonistas de los Opioides

Naloxona (IV)
- Se utiliza en condiciones agudas para revertir los efectos
causados por las intoxicaciones, siendo el ms importante la
depresin respiratoria, que puede llevar a la muerte.
- Tiene una duracin de accin de 1 a 4 horas.

Naltrexona (Oral)
- Se utiliza principalmente para el tratamiento de
desintoxicacin de adictos y se utiliza por periodos ms
prolongados.
- Tiene una duracin de accin ms prolongada, cerca de 24
horas luego de la administracin oral, sufre metabolizacin a 6Naltrexol, que es un antagonista ms dbil, pero de accin
mucho ms prolongada.
En pacientes intoxicados con opioides, dosis de 0.4 a 0.8 mg de
naloxona por va parenteral van a producir aumento de la
frecuencia respiratoria en 1 a 2 minutos, revierten la sedacin y
aumentan la presin arterial. 1 mg de naloxona, bloquea
completamente la accin de 25 mg de herona.

NO OLVIDAR EN LOS OPIODES

Es necesario diferenciar a los receptores :
Receptores

, su estmulo va a producir
analgesia supraespinal, depresin
respiratoria, euforia, constipacin y miosis.

Receptores

Kappa, su estmulo va a
producir analgesia espinal, disforia, y tanto la
depresin respiratoria como la miosis van a
ser menos pronunciadas.

Receptores

Sigma, su estimulo se
caracteriza por delirio, alucinaciones,
ilusiones, disforia, taquipnea,
taquicardia y midriasis.

IMPORTANCIA DE EF. ADVERSOS

Los

efectos adversos ms importantes son la

depresin respiratoria, las intoxicaciones por
metabolitos txicos y las convulsiones.

Los

Efectos Adversos ms frecuentes son : la

constipacin, la miosis y la hipotensin
ortosttica.

En

cuanto a que opioides debe utilizar, hay que

tener en cuenta la peligrosidad de los efectos
adversos y la complejidad del medio en que uno
se encuentra.

ENCEFALINAS Y ENDORFINAS

ENCEFALINAS:- opiceos endgenos

- descubiertas a mediados de los 70
- posteriormente se descubren los
receptores especfico
b-lipotropina

b-endorfina

Met-encefalina y Leu-encefalina
(pentapptidos)
-ms tarde se descubren dinorfinas y neoendorfina
(7-16 aas)

Encefalinas y endorfinas regulan umbral del dolor

SAR: importancia de la tirosina terminal,

presente en todos opioides endgenos conocido
Encefalinas: vida media muy corta
por accin de proteasas selectivas

Bsqueda de anlogos de mayor estabilidad

metablica y susceptibles de ser administrados
por va oral

INHIBIDORES DE LA DEGRADACIN DE ENCEFALINA

- Diseados a partir de otros inhibidores de metaloproteas
Candidatos a analgsicos indire
O

HOHN

N
H

COOH

KETALORFANO

dipeptidilaminopeptidasas

carboxipeptidasas

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

HS

H
N

COOH
O

H 2N

OH

H aminopeptidasas
COOH
N

O
BESTATINA

ENCEFALINASAS
RETROTIORFANO

O
RS

N
H

COOH
R= H, TIORFANO
R= Ac, ACETORFANO

Agonistas de receptores opioides peri

Opiceos: inhiben la musculatura lisa perifrica, motilidad
y tono gastrointestinal (constipacin espstica)

Uso teraputico: antidiarreicos

(opiceos selectivos a nivel perifrico

Son agonistas m perifricos con escasa penetracin a nivel

Cl

N
O

OH

N
CN

N
LOPERAMIDA

COOC2H5

DIFENOXILATO