Universit degli Studi di Messina

Dipartimento di Neuroscienze, Scienze Psichiatriche e Anestesiologia

Anestesia Rianimazione e Terapia Intensiva

ANESTETICI LOCALI
Prof. Francesco Saverio VENUTI

CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE
Gli AL sono costituiti da :
Gruppo aromatico ( LIPOFILICITA )
Catena intermedia
Gruppo aminico ( IDROFILICITA )
R1
N

Anello aromatico

Catena intermedia

R2

Gruppo aminico

La catena alchilica - idrocarboniosa intermedia

Distanziatore tra polo idrofilico e idrofobico

Non pi corta di 5 non pi lunga di 9
Tipizza la classe di appartenenza degli AL :
- ESTERI

es. C4 - H4 NH TETRACAINA

- AMIDI

- C O - CH2 - CH2- N
O

CH3 H
es.

N C CH2 N
CH3

C2H5
C2H5

CH3
CH3

LIDOCAINA

AMINOESTERI
matabolizzate dalle colinesterasi plasmatiche
Procaina

(Novocaina)

Tetracaina

(Pontocaina)

Clorprocaina (Nesacaina)
Cocaina

Non pi usati
nella pratica
clinica in Italia

AMINOAMIDI
metabolizzazione epatica
Mepivacaina (Carbocaina)
Lidocaina

(Xilocaina)

Bupivacaina (Marcaina)
Ropivacaina (Naropina)
Levobupivacaina (Chirocaina)

PROPRIETA CHIMICO FISICHE degli AL

R=N+H+

(base lipofila)

R = NH +
(catione idrosolubile)

Lindustria farmaceutica impiega un sale cloridrato dello stesso

anestetico per commercializzarli in forma acquosa. In questa miscela,
a pH acido per assicurare una buona solubilizzazione dellA.L., esiste
un equilibrio tra forma non ionizzata (base debole) e forma ionizzata
(cationica), che dipende da:
Ph dellambiente
pKa dellanestetico (sec equazione di Henderson Hasselbach il pK a = pH al quale sono
presenti in soluzione le 2 forme in parti uguali)

pKa anestetico

BASE

IONE

pH soluzione

R=N + H+
( Base )

< ======== >

R=NH+

Ka

( Catione )

Come in tutti gli equilibri chimici la costante di

dissociazione Ka esercita unimportanza prioritaria:
1) Ka = [H+] [R=N]
[R=NH+]
In forma logaritmica si ottiene:
2) pKa = pH log [R=N]
[R=NH+]
catione
E quindi :
3) log [R=NH+] = pKa pH
base
[R=N]

Log [R=NH+] = pKa pH

[R=N]

Questo
equilibrio
chimico
pu
essere
influenzato dalla variazione del pH della fase
liquida:
a)Se pKa > pH prevale forma ionizzata cationica R=NH+
b)Se pKa < pH prevale la base R=N
c)Se pKa = pH catione e base sono presenti
in uguale concentrazione

In altri termini quanto pi basso il pH tanto pi

cospicua la presenza della forma ionizzata cationica
(R=NH+ ).

< pH, > FORMA CATIONICA IDROSOLUBILE

A.L. COMMERCIALIZZATE IN SULUZIONE ACIDE !
Ci spiega perch lindustria utilizza una soluzione acida
in cui il prevalere del catione assicura una buona
solubilizzazione in acqua e vanifica il pericolo che lAL
possa precipitare.

FARMACOCINETICA DEGLI AL
Forma farmacologicamente attiva, in modo
predominante, quella idrosolubile cationica, in
grado di legare il sito dazione degli AL,
posizionato sul lato intracellulare del canale del
sodio.
Lefficacia degli AL correlata anche alla presenza
della forma non ionizzata (base) che, essendo
lipofila, pu diffondere attraverso la membrana
lipoproteica neuronale.
Un aumento della liposolubilit favorisce la
penetrazione delle membrane neurali e accelera
lonset d azione dell A.L, tuttavia un eccesso di
lipofilia pu risultare in una fissazione in
corrispondenza delle strutture di membrana.

IL SIGNIFICATO DEL pKa

pKa maggiore 8 ( bupivacaina, levobupivacaina,
ropivacaina)

minore quota di base - liposolubile

DIFFICOLTOSA PENETRAZIONE DEL NERVO

CON > TEMPO DI LATENZA

E NELLE INFEZIONI ?
INFEZION
E

pH

quota ionizzata, poco diffusibile .

compromissione dellefficacia dellAL !!

IL POTENZIALE DAZIONE
Potenziale di membrana a riposo = - 70 mV
ASSOPLASMA
IMPULSO NERVOSO

+
+

RILASCIO IONI Ca2+ e AUMENTO PERMEABILITA Na+

POTENZIALE SOGLIA 55 mV

APERTURA CANALI DEL SODIO

Na ++

SPAZIO
EXTRACELLULARE

POTENZIALE DAZIONE + 40 mV

MECCANISMO DAZIONE DEGLI AL

A.L.

BLOCCO DEL CANALE DEL SODIO

Occlusione fisica del canale sul
versante interno (assoplasmico)

BLOCCO NON-DEPOLARIZZANTE

MECCANISMO DAZIONE DEGLI AL

EFFICACIA SUBORDINATA ALLATTITUDINE A
DIFFONDERE ATTRAVERSO LA MEMBRANA
ASSOPLASMA
Canale
sodio
A
A
LL

TT
X
Na++

SPAZIO
EXTRACELLULARE

Le molecole di AL in forma basica

liposolubile
attraversano
la
membrana
e
raggiungono
lassoplasma dove passano alla
forma cationica - idrofilica attiva. La
forma cationica si ancora in
prossimit dello sbocco interno
del canale e l esercita la sua azione
di blocco, occludendo il lume del
canale e respingendo molecole
aventi stessa carica, ovvero il Na+.

MECCANISMO DAZIONE DEGLI AL

Anche la forma basica pu intaccare la funzione
del canale: lAL in forma non-ionizzata si
dissolverebbe
nel
bilayer
fosfolipidico
producendo unespansione della membrana per
ingombro sterico, con compressione abestrinseco del canale del sodio.
Nella valutazione del meccanismo dazione
bisogna tenere in considerazione che la mielina,
oltre ad avere capacit isolanti, pu assorbire
lAL abbassandone la densit perineurale ed
impedendone la penetrazione nellassone.

MECCANISMO DAZIONE DEGLI AL

A.L.

FIBRE MIELINICHE

NODI DI RANVIER
UNICI PUNTI
VULNERABILI

FIBRE AMIELINICHE

PER INTERO
SENSIBILI
ALLAZIONE

MECCANISMO DAZIONE DEGLI AL

Nella dinamica della conduzione saltatoria delle
fibre mieliniche, limpulso nervoso pu scavalcare
uno o pi nodi bloccati adiacenti: ecco perch il
blocco deve coinvolgere almeno 8-10 mm di
nervo ( 3 intervalli internodali ) e richiedere una
maggiore concentrazione di AL rispetto alle fibre
amieliniche.
Il tempo dinsorgenza e lefficacia del blocco sono
inversamente proporzionale al grado di
mielinizzazione e al diametro delle fibre nervose.

FIBRE NERVOSE
AMIELINICHE
Fibre C sensibilit termica, dolorifica ed
impulsi vegetativi postgangliari.

MIELINICHE
Fibre A somatiche motrici
A : motorie e propiocettive
A : sensitive tattili e pressorie
A : fusi neuromuscolari e propriocezione
A : sensitive termiche e dolorifiche
Fibre B autonomiche pregangliari simpatiche

NOCICEZIONE
FIBRE AMIELINICHE C
piccolo diametro (1m)
bassa velocit di conduzione
FIBRE MIELINICHE A
diametro 4 volte maggiore
alta velocit di conduzione
Lesistenza di un doppio sistema di trasmissione spiega la
duplicit spaziale e temporale dello stimolo dolorifico: una
prima sensazione acuta, ben localizzata e di breve durata
( fibre mieliniche A) seguita dopo qualche secondo da
una seconda sensazione cupa, mal localizzata e pi
persistente ( fibre amieliniche C).

Le fibre C sono amieliniche e piccole di diametro,

quindi, per quanto detto, sono le prime ad
essere bloccate. In verit ci non avviene
perch le fibre C sono raggruppate nei Fasci di
Remak e sono rivestite dalle cellule si Schwann
che potrebbero fungere da impedimento alla
diffusione dellAL.
La cronologia del blocco pu essere cos
riassunta:
Fibre B mieliniche

Fibre C amieliniche
Fibre A
Fibre A
Fibre A
Fibre A

CME CONCENTRAZIONE MINIMA EFFICACE

la concentrazione soglia di AL capace di
bloccare in vitro un nervo in un tempo
adeguato.
Pi grossa la fibra, maggiore la CME.
Nellordine: fibre B, C, A, A: ci spiega
perch possibile che ad un blocco
neurovegetativo simpatico (B) segua quello
della sensibilit termo-dolorifica (C ed A) ma
non un blocco motorio (A).

AGGIUNTA DI ADRENALINA
ADRENALINA
(1:200.000 / 1:80.000 in odontoiatria)

VASOCOSTRIZONE

ASSORBIMENTO di AL

ALTA CONCENTRAZIONE PERI-NEURALE di AL

MIGLIORAMENTO QUALITATIVO E
QUANTITATIVO DEL BLOCCO !

AGGIUNTA DI ADRENALINA E ANTIOSSIDANTE

Laggiunta di ANTIOSSIDANTE preserva la
degradazione delladrenalina a contatto con luce,
aria e calore e consente di poter sterilizzare la
soluzione anestetica contente adrenalina in
autoclave (per una sola volta).
Lo stesso agente antiossidante, tuttavia, cagiona
un decremento del pH che negli AL contenenti
adrenalina pu arrivare a 3 4,5.
SOSTANZA ANTIOSSIDANTE:
Metabisolfito di sodio

SOGLIA CONVULSIVANTE E TOSSICITA

SOGLIA CONVULSIVANTE concentrazione ematica
oltre la quale si scatenano accessi convulsivanti.
SOGLIA CONVULSIVANTE
E INVERSAMENTE
PROPORZIONALE ALLA PaCO2 (De Jong, 1967)
Abbassamento
soglia tossicit
Depressione
respiratoria
Acidosi

Ossigenazione
o IOT con IPPV
in O2 puro

TOSSICITA CEREBRALE
AZIONE CONVULSIVANTE

NUCLEI DELLA BASE

- AMIGDALA* -

PREMEDICAZIONE con
BENZODIAZEPINE

TRATTAMENTO delle
CONVULSIONI

Diazepam 0,1 mg/kg

Midazolam 0,5 mg/kg

5 mg Diazepam / Midazolam e.v.

o
100 mg Tiopentone e.v. (Pentothal)

* De Mornfield, 1959

IPOSSIA /ACIDOSI
RESPIRATORIA
PREVALENZA FORMA
CATIONICA di A.L.

IPERCAPNIA

VASODILATAZIONE
CEREBRALE

TOSSICITA

Spasmi muscolari
Ostacolo alla dinamica respiratoria

Acidosi
Succinilcolina
Ventilazione manuale e IOT

PREMEDICAZIONE CON BENZODIAZEPINE

Eleva la soglia convulsivante tossica
Consente di tollerare, senza apparenti
effetti collaterali, concentrazioni maggiori
di A.L.
Tuttavia, alte dosi di lidocaina in pazienti
ben sedati con benzodiazepine hanno
causato linsorgenza di uno stato
comatoso senza i sintomi prodromici da
sovradosaggio.

RACCOMANDAZIONI
Mantenere un continuo contatto verbale ,
insostituibile sistema di monitoraggio
dello stato di coscienza;
Cogliere i sintomi prodromici di tossicit
(eloquio
impacciato,
tremori,
ottundimento);
Concentrazione ematica di sicurezza
per la lidocaina non > di 10
microgrammi/ml.

TOSSICITA CARDIO-VASCOLARE

Depressione miocardica
Bradicardia
Sudorazione
Crisi ipotensiva

Efedrina 5 mg e.v. eventualmente ripetibili per

aumentare pressione arteriosa
Atropina 0,5 mg per alzare la frequenza cardiaca

TOSSICITA E APPARATO RESPIRATORIO

Blocco dellinnervazione per i muscoli respiratori
Depressione midollare

Somministrazione di O2 per sonda naso-faringea;

Ventilazione con maschera;
Intubazione oro-tracheale (quasi mai necessaria)

MANIFESTAZIONI ALLERGICHE

Si verificano quasi esclusivamente con gli esteri

Orticaria
Edema angio-neurotico
Shock anafilattico

Adrenalina
Cortisone
Antiallergici
Ossigenoterapia

I SINTOMI TOSSICI
Tempo d insorgenza : tra i 5 e i 25 minuti.
Tempo d insorgenza : solo pochi secondi
in caso di somministrazione endovasale.
CRONOLOGIA D INSORGENZA
Intorpidimento della lingua e delle labbra
Ottundimento
Disturbi visivi
Tremori
Convulsioni
Coma
Depressione respiratoria
Depressione cardio-vascolare

METABOLISMO ED INTERFERENZE
DEGLI ANESTETICI LOCALI :

AMIDI
Metabolismo epatico con le amidasi ed il
citocromo P450 con le monoossigenasi
Necessaria buona funzionalit epatica e adeguata
perfusione epatica

LIDOCAINA
pKa 7,9 ;
Coefficiente di ripartizione 2,9 ;
Preparata in forma carbonata o cloroidrata
idrosolubile;
Legata alle proteine plasmatica per il 58% ;
Resiste a bollitura, quindi pu essere risterilizzata
svariate volte
Metabolizzazione dalle ossidasi epatiche e dal sistema
microsomiale
Escrezione urinaria: il 3% immodificata
Durata clinica 90 minuti ( se necessario
somministrazione di una dose pari alla met di quella
massima consentita dopo 1 e dalla dose iniziale).

LIDOCAINA: concentrazioni di pi
frequente impiego
ANALGESIA TOPICA :
soluzione al 4%, nebulizzatori dal 5 al 10% che liberano
rispettivamente 5 e 10 mg ad ogni pressione;
Utili nellanalgesia di naso, laringe, trachea, bronchi;
Gel 2% con apposito applicatore per luretra;
Unguento al 5% per la lubrificazione dei tubi endotracheali;
Pomate al 2,5 5% per cute e mucose (poco efficace);
Supposte con 10% di lidocaina per lanalgesia della mucosa
rettale;
ATTENZIONE AI NEBULIZZATORI !!!
RISCHIO DI IPERDOSAGGIO DA OSTINATE E RIPUTUTE
SOMMINISTRAZIONI
IN
ZONE
CON
SPICCATA
VERSATILITA ASSORBENTE (MUCOSE).

LIDOCAINA: concentrazioni di pi
frequente impiego
ANESTESIA PER INFILTRAZIONE:
Soluzione allo 0,5%: analgesia durata pari a 30 90 minuti;
Laggiunta di adrenalina prolunga leffetto del doppio o poco
pi; la soluzione all1% assicura unanalgesia della durata
di circa 120 minuti.
BLOCCO DEI NERVI PERIFERICI:
Soluzioni allo 0,5% per i piccoli nervi, soluzione 1 2 % per
grossi tronchi nervosi o per i plessi;
Durata dazione: tra 1 e 2 ore a seconda delluso di
adrenalina.
Tempo di latenza: in rapporto con il diametro della fibra
nervosa ( sufficienti 5 minuti per i piccoli rami; anche 30
minuti per il blocco ascellare del plesso brachiale)

LIDOCAINA: concentrazioni di pi
frequente impiego

PERIDURALE:

400 mg di Xilocaina dose massima impiegabile;

Corrisponde a 20 ml di soluzione al 2% e produce un tasso
ematico medio di circa 3 mg/ml;
Aggiunta di adrenalina 1/200.000 consente di elevare la dose
somministrabile a 500 mg.
LA LIDOCAINA SI AVVANTAGGIA NOTEVOLMENTE
DELLAGGIUNTA DI ADRENALINA PER
QUANTO
RIGUARDA LA DURATA DEL BLOCCO.

CONSIDERAZIONI
Il rapporto tra concentrazione tossica e concentrazione massima
di circa 2.
Primi segni tossici per concentrazioni ematiche di 5 mcg/ml, ma
anche fino a 10 mcg/ml se ben premedicato

MEPIVACAINA ( CARBOCAINA )
Pk 7,6 ;
Coefficiente ripartizione 0,8;
Metabolizzazione epatica ed escrezione urinaria per 1%
immodificata;
Legata a proteine plasmatiche per il 70%;
Caratteristiche affini alla lidocaina: durata dazione lievemente
superiore, tempo di latenza appena pi lungo, non efficace
per via topica, non influenzata da aggiunta di adrenalina;
Dosaggio consigliato rapportabile a quello della lidocaina
pKa pi vicino a pH fisiologico: prevalenza della forma
liposolubile, con tendenza ad attraversare facilmente le cellule
stabilendo elevati livelli ematici.
Sconsigliato limpiego in ostetricia per rischio di elevati livelli
ematici e perch non metabolizzata dai neonati (eliminazione
per via renale).

BUPIVACAINA

Pk 8,2 ;
Coefficiente ripartizione 28;
Emivita di 210 minuti;
Legata a proteine plasmatiche per il 90%;
Resistente alle alte temperature, non teme ripetute
sterilizzazioni, resistente a basi e acidi;
Degradazione metabolica epatica prima della eliminazione
per via renale: rinvenimento nelle urine di pipecoliloxilidina.
Formulazioni in commercio: 0,125 0,25 0,5.
Con laumentare della concentrazione aumenta lattitudine
a dare il blocco motorio e lanalgesia
Dosi massime consigliate sono: 150 mg pari a 60 ml di
soluzione allo 0,25% o 200 mg pari a 40 ml di soluzione
allo 0,5% se viene additivata adrenalina.

BUPIVACAINA
Differenze rispetto alla lidocaina:
4 volte pi tossica e pi potente ( efficacia della soluzione
allo 0,5% paragonata a quella della lidocaina al 2% )
Realizza un blocco pi sensitivo che motorio;
Iniezione endo-vasale accidentale da luogo a spiacevoli
complicanze cardiache (la lidocaina sopprime aritmie
ventricolari);
Tempo di latenza maggiore spesso imprevedibile;
Durata dazione pi lunga (analgesia di 3-5 ore nella
peridurale e 7 ore nei blocchi nervosi);
Aggiunte di adrenalina non interferisce con la durata
dazione;
Soluzione allo 0,125 lA.L. di scelta per il parto indolore e
per interventi con decorso postoperatorio doloroso.

LEVOBUPIVACAINA - ROPIVACAINA
Queste 2 sostanze sono degli enantinomeri puri S di una
molecola di amide che comporta 2 forme chirali.
ENANTIOMERI
Stessa formula chimica che si presenta in forma geometrica
differente (stereo- isomeria), le due sostanze sono
enantiomeri
Secondo lordine con cui viene sostituito latomo di C
responsabile dellassimetria si avr una forma S e una
forma R.
FORMA DEGLI ENANTIOMERI
Le forme S degli A.L si distinguono per:
- Minore potenza
- Minore tossicit cardiaca
Questo perch le forme S sono meno efficaci nel bloccare i
canali del sodio e del potassio delle forme R

LEVOBUPIVACAINA - ROPIVACAINA
Tossicit cardiaca degli A.L.
Gli A.L. deprimono :
- La contrattilit miocardica
- La conduzione intraventricolare
Per il loro effetto sui canali del Na
Gli A.L. influenzano poco la conduzione A-V, che
governata dai canali del Calcio
Depressione intraventricolare degli A.L.
In ordine decrescente R (+) Bupivacaina > Bupivacaina
racemica >
Levobupivacaina > Ropivacaina
In rapporto a dosi equipotenti
A dosi equipotenti la cardiotossicit della levobupivacaina
compatibile a quella della ropivacaina

In definitiva giusto proporre lutilizzazione della

levobupivacaina e della ropivacaina nelle
seguenti indicazioni:
-iniezioni di grossi volumi nei siti a rapido
riassorbimento
(blocco
cervicale,
plesso
brachiale,ecc.)
-realizzazione di blocchi multipli dove il volume
iniettato pu essere un fattore limitante
maggiore
- Perfusione perineurale continua, in particolare
nei neonati i quali sono soggetti pi a rischio di
tossicit cardiaca che non i bambini pi grandi
o gli adulti