DIANAS MOLECULARES

COMO ACTUAN LOS FRMACOS?

Dianas o blancos moleculares:
Estructura macromolecular que tiene
una interaccin especfica con un
frmaco y que conlleva a un efecto
teraputico deseable
Proteicas:
Enzimas
Receptores
Protenas
transportadoras
Canales inicos
Acidos nuclicos:
ADN y ARN

TODOS LOS FRMACOS ACTUARAN

UNIENDOSE A RECEPTORES O ENZIMAS?
No todos los frmacos actan sobre receptores concretos o sobre centros
activos de enzimas:
Anestsicos locales o generales actan formando capas monomoleculares
sobre las membranas, modificando de esta forma el transporte a travs de
las mismas.
Otros pueden tener un efecto estabilizante o labilizante sobre las
membranas celulares.
Anticidos o algunos diurticos, producen su efecto por propiedades
fisicoqumicas.

ENZIMAS COMO BLANCOS MOLECULARES

ANTECEDENTES
Enzimas
Catalizadores naturales
Estado de transicin

Sitio activo con caracter mas hidrofbico comparado con la superficie de la

enzima

Entre mas interacciones haya mas fuerte sera la unin con el sustrato y
mayor opcin de reaccionar.

ANTECEDENTES
Acido
pirvico

cido
Lctico

Sitio activo de la Lactato deshidrogenasa (LDH)-aminoacidos conservados-mutantes

ANTECEDENTES
Aminocidos en el sitio activo pueden tener dos funciones:
Unin del sustrato al sitio activo
En el mecanismo de reaccin (catlisis)

Union del sustrato al sitio activo:

Enlaces inicos
Puentes de hidrgeno
Dipolo-dipolo
Ion-dipolo
Van der Waals
Hidrofbicas

Poco
importante
Estructura
terciaria
Importante

Importante
Sitio activosustrato
Poco
importante

ANTECEDENTES

En el mecanismo de reaccin

Hiptesis de (Lock and Key) Fischer

Enzima y sustrato- Estructuras rgidas
Sustrato encaja perfectamente en el sitio activo
Invlida:
Como las enzimas pueden catalizar reacciones con diferentes sustratos?

ANTECEDENTES

En el mecanismo de reaccin

Hipotesis del Ajuste inducido (Induced fit) Koshland

El sustrato no tiene la forma ideal del sitio activo, pero cuando el sustrato ingresa
induce un cambio en la forma del sitio acitvo (se acomoda).
Maximizar interacciones y debilitar enlaces
El rango de sustratos aceptados depende de:
Tamao correcto (volumen)
Grupos de unin correctos en las posiciones relativas correctas
Sustrato es dinmico (conformaciones)
Interacciones fuertes, pero no muy fuertes (balance)

ANTECEDENTES
CATLISIS CIDO BASE
Histidina
Acido glutmico
Acido asprtico
Aspartato

GRUPOS NUCLEOFLICOS
Serina (Residuo de histidina cercano)
Cistena

En el mecanismo de reaccin

 En el mecanismo de reaccin

ANTECEDENTES

Hidrolisis de peptidos por quimotripsina-triada catalitica

Serina-Nucleofilo

Histidina acido-base

Acido aspartico-orienta HIS

OTROS CONCEPTOS

Cofactores (sustancias no proteicas)

iones o coenzimas (unidos por enlaces ionicos o interacciones no covalentes)
Grupo prosttico (covalente)
Regulacion enzimtica
Isozimas variaciones de la misma enzima catalizan la misma reaccin pero
difieren en su estructura 1ria, especificidad de sustrato y distribucin

ENFERMEDADES CAUSADAS POR:

Deficiencia o exceso de un metabolito especfico
Infestacin por un organismo externo
Crecimiento celular aberrado

Inhibidor enzimtico:
Compuesto que retarda o bloquea una enzima
Interaccin con la enzima es irreversible (general/ covalente) inactivador
enzimtico.
La gran mayora de los frmacos son inhibidores enzimticos

QUE PASA CUANDO UNA ENZIMA ES BLOQUEADA?

El sustrato de la enzima no puede ser metabolizado y no se generaran
productos metablicos
Excepto:
Otra enzima metaboliza el sustrato
Otra via metablica genera el mismo producto
PORQUE ES IMPORTANTE?
Prevenir la degradacin del sustrato (GABA)-convulsiones
Inhibicin de la formacin del metabolito (Acido rico y prostaglandinas)
Inhibir enzimas involucradas en procesos esenciales en microorganismos o
clulas tumorales (quimioterapia)

INHIBIDORES ENZIMTICOS
TARGETS ENZIMTICOS-inhibicin in vivo deseado efecto
teraputico
IDEAL-Totalmente especfico para la diana enzimtica
REAL-Altamente selectivo
Dosis
Enzimas con sustratos diferentes
Problemas con microorganismos y
clulas tumorales
ESTRATEGIA
Replicacin
Antimebolitos
(compuestos cuya estructura es similar a la de los metabolitos
esenciales y que inhibe las enzimas metabolizantes
Tomados por clulas que se replican rpidamente )
Un objetivo enzimtico ideal en un organismo externo o clula tumoral es uno que sea esencial para el crecimiento
de estos pero que no sea esencial para la salud humana o aun mejor que no este presente en humanos.
Toxicidad selectiva

ENZIMAS COMO BLANCOS MOLECULARES

Inhibidores que actuan sobre el sitio activo de la enzima
Inhibidores reversibles
Inhibidores irreversibles o Inactivadores enzimticos

Que pasar si un sustrato o producto se unen fuertemente al sitio activo?

La enzima es obstruida y no es capaz de aceptar mas sustrato

Las interacciones deben ser lo suficientemente fuertes para mantener el
sustrato en el sitio activo el tiempo suficiente para que ocurra la reaccin
Adems lo suficientemente dbil para que el producto se desprenda.
BALANCE IMPORTANTE PARA:
INHIBIR UNA ENZIMA EN PARTICULAR O INACTIVARLA DEL TODO

sustrato

sustrato

Producto

Bloqueo

sustrato
Unin
Enzima

Reaccin
Enzima

Enzima

Enzima

Inhibidores reversibles -INHIBICIN COMPETITIVA

Frmaco

NO HAY
REACCIN

sustrato

Frmaco

Enzima

Enzima

Frmaco que compite con un sustrato natural por el sitio activo.

Puede que no sufra reaccin cuando este en el sitio activo, pero durante el
tiempo que esta ah bloquea el acceso del sustrato natural y detiene la
reaccin enzimtica.
Entre mas tiempo este el inhibidor en el sitio activo mayor ser la inhibicin.
Que se necesitara saber para disear un inhibidor competitivo?
Las regiones de unin
Donde estn ubicadas en el sitio activo

Uniones reversibles -INHIBICIN COMPETITIVA

El inhibidor se une al sitio a travs de uniones intermoleculares
Equilibrio Frmaco unido-Frmaco no unido (INHIBICION REVERSIBLE)
Dependiente de la concentracin de sustrato
HO

Etilenglicol

ADH

OH

O
Enzima

Acido oxlico

OH

OH

OH

Etilenglicol
Alcohol

Unin
ADH

Reaccin
ADH

ADH

ADH

Alcohol

Etilenglicol

Alcohol

Unin
ADH

Reaccin
ADH

INHIBIDORES COMPETITIVOS REVERSIBLES

Sulfonamidas
Diurticos
Antidepresivos
Estatinas
Inhibidores de ACE
Inhibidores de proteasa

ADH

ADH

INHIBIDORES COMPETITIVOS REVERSIBLES

Frmaco que compite con un sustrato natural por el sitio
activo.
Algunos inhibidores presentan caractersticas adicionales
que les permiten formar uniones adicionales con el sitio
activo que no se dan con el sustrato.
Sulfonamidas
Inhibidores de ACE

Sulfonamidas
H2N

N
HN

PABA

H2N

CO2H

H2N

Dihidropteroato
sintetasa

N
HN

N
H
O

Dihidrofolato
reductasa

H
N
O

Dihidrofolato

H
N
O

CO2H
H

OH

CO2H

H
N

N
H

Acido
L-glutamico

O
CO2H

Sulfonamidas
H2N

H2N

HN

OPP

N
H

H2N

N
HN

N
H
N

N
H
O

CO2H

1. Porque las sulfas no son toxicas para humanos?

2. Porque las bacterias no adquieren el acido folico de la dieta?

Tetrahidrofolato
Proporciona 1C para la
sintesis de pirimidinas

H
N
O

CO2H
H

CO2H

1. Enzima
2. Proteina transportadora

UNIN MS FUERTE - Ejemplo Estatinas

O
CoA

HO

CH3 O

+ 2H

HO

HMG-CoA Reductasa
HO

(R)-Mevalonato
2NADP+

2NADPH

CoA

HO

HO

CH3 O

+ CoASH

(S)-HMMG-CoA

CH3 O

CH3
CO2

HO

CH3

CO2

CO2

OH

OH
H

SCoA

H
SCoA

HMG-SCoA

Mevaldil CoA

HMG-SCoA

HO

Lovastatina
O

O
O
H

O
H

HO

Estatinas

Grupo
hidrofbico

INHIBIDORES COMPETITIVOS REVERSIBLES

Por lo tanto DEBE tener semejanzas estructurales con el sustrato
natural para ser reconocido por el sitio activo.
NO SIEMPRE ES EL CASO
El frmaco puede tener:
La forma apropiada para interactuar con el sitio activo
Grupos funcionales que interactuen con las regiones de unin
disponibles
Esto conlleva a:
Frmacos con un esqueleto totalmente diferente al del sustrato
puedan actuar como inhibidores competitivos.
Sitios de unin pueden ser regiones a las que se une el sustrato y
otras regiones a las que no.
Unin del producto

INHIBIDORES COMPETITIVOS QUE SE UNEN AL SITIO ACTIVO PERO NO

COMPITEN CON EL SUSTRATO
Enzimas
El sitio activo de algunas enzimas unen el sustrato y un cofactor.
Inhibidores se unen a la regin del sitio activo ocupada por el cofactor
Compiten con el cofactor mas que con el sustrato
Inhibidores de cinasas
Gln-767
Bolsa
hidrofbica

Leu-768

Protein-cinasas
Fosforilan
Mensajeros (GF o GHF)
Control de
transcripcin de genes
Crecimiento y divisin
celular
COFACTOR
Agente fosforilante ATP

Met-769

Sera un buen blanco?

Diferencias en los
aminocidos del sitio
de unin de ATP

Bolsa de Ribosa

GEFITINIB

Bolsa
hidrofbica

Cl
Thr-830

NH
OH2

O
O

N
N

Met-769

CH3

ANLOGOS O INHIBIDORES DEL ESTADO DE TRANSICIN

Inhibidores de Renina

Inhibidor

Angiotensinogeno

Renina

ECA
Angiotensina I

Angiotensina II

Vasoconstrictor
Retencin de fluidos en el rion
Aumento de la presin sangunea

Inhibidores de Renina

Renina

Sitio activo de la Renina

Como se sabe la estructura del estado de transicin?

Inhibidores de Renina

H3C

H3CO

Hidroximetileno que
mimifica el estado de
transicin

CH

OH
O

NH2

Aliskireno

O
N
H

OH
CH
H3C
CH3

Unin fuerte, pero

estable a la hidrolisis

H
N

NH2
HO
Intermediario
de reaccin

OH

INHIBIDORES ANTI-COMPETITIVO Y NO-COMPETITIVOS

Anti-competitivos (un): Solo se unen de manera reversible a una enzima
cuando el sustrato ya esta unido al sitio activo. Se une al complejo
enzima-sustrato
No-competitivos (non) Se une al sitio de unin alostrico e inhibe la
reaccin catalizada por una enzima sin afectar la capacidad de unin del
sustrato al sitio activo.
Inhibidores mixtos competitivos + anti-competitivos.

INHIBIDORES IRREVERSIBLES
Dos tipos:
Agentes marcadores de afinidad
(similar al sustrato-reacciona con nucleofilos del sitio activo (SN2)-enlace
covalente con la enzima)
Inactivadores basados en el mecanismo de la enzima
(compuesto poco reactivo-similaridad con el sustrato-al unirse al sitio activo
es convertido en un producto que inactiva la enzima)
Se unen irreversiblemente al sitio activo y bloquean la enzima
permanentemente.
Generalmente reaccionan con los a.a del sitio activo formando un enlace
covalente.

OH

OH

OH
NH2

Ser (S)

SH
NH2

Cys (C)

INHIBICIN IRREVERSIBLE

Alquilar grupos nuclefilos y bloquear el sitio activo enzimtico

Ejemplo:
Gases nerviosos
Penicilinas
Disulfiram
Inhibidores de la bomba de protones
Antiobesidad
DESVENTAJA-Efectos txicos. Concentracin de sustrato.

Gases nerviosos

CH3
H3C

CH3
O

O
P

Dyflos

H3C

H3C

O
O

H3C

P
O
P

H3C

Serina

iPrO

O
O
CH3

H3C

+
Serina -H

CH3

Sarin

CH3

iPrO

Antimicrobianos
Procariontes y eucariontes
Bsqueda de antimicrobianos
Objetivo:
interferir
con
la
qumica de las bacterias pero no
la nuestra
Bacterias
contienen
aminocidos (D) = (R)

los

Emplean los aminocidos no naturales en sus paredes

celulares para proteccin contra las enzimas de
animales y plantas que no pueden digerir las protenas
que contengan -aminocidos.

La pared celular de las bacterias esta formada por glicopptidos

(cadenas complejas de polisacridos entrecruzados con pptidos cortos
conteniendo (R)-alanina (D-Ala)).
Antes de que se unan, una molcula termina con una glicina y la otra con
un pptido (D-Ala-D-Ala).
En el paso final de la sntesis de la pared celular la glicina ataca la (D-AlaD-Ala) para formar un nuevo enlace peptdico y desplazando un residuo
de (D-Ala).

Mecanismo de accin:
Inhibe la sntesis de la pared celular
Como?
Inhibiendo la enzima que cataliza la
transferencia del D-ala.
La
penicilina
se
une
especficamente
a
la
enzima,
simulando un sustrato natural y
reacciona
con
la
enzima
inactivndola al bloquear un grupo
OH vital en el sitio activo.

La penicilina imita a D-ala y se une al sitio activo de la enzima, forzando a

que el grupo OH del residuo de serina ataque el anillo de -lactama.
Este grupo OH es el que cataliza la ruptura D-Ala-D-Ala.
La reaccin con penicilina protege la serina e irreversiblemente inhibe la
enzima.
Por lo tanto se da una sntesis incompleta de la pared celular y la
posterior lisis celular.

Antiobesidad-inhibidores de la lipasa pancreatica

C6H13

C11H23
O

Orlistat
C11H23 O

O
NH

NHCHO

C6H13
OH

O
H

O
Ser

Lipasa pancretica

O
Ser

Lipasa pancretica

Grasa en dieta (triglicridos)- digestin en intestino delgado

Los productos son absorbidos y actan como precursores en la biosntesis
de grasas en el cuerpo.
Lipasa cataliza la digestin

INHIBIDORES ACTUANDO EN SITIOS DE UNIN ALOSTRICA

Sitio de unin alostrico:
Sitio de unin localizado en un lugar
diferente al del sitio activo.
Unin de un inhibidor:
Induce cambio en la forma del sitio
alostrico.
Deforma al sitio activo y por lo tanto
se hace irreconocible para el sustrato.

SH
N

N
N

N
H

6-mercaptopurina

SUSTRATOS SUICIDAS O INHIBIDORES BASADOS EN EL

MECANISMO
Sufren una transformacin catalizada por la enzima la cual los convierte en
especies altamente reactivas que forman un enlace covalente con el sitio activo.
NH2
F3C

CHO
OH

PO

H2N

CH
CO2H
CH2NH2

CO2H

PO

+
N

CH3

CH3

Alanina
transaminasa

+
N

DESVENTAJA-PERO PORQUE SE SIGUEN USANDO?

Usos
Para detectar enzimas en tejidos
Blancos: enzimas especificas de bacterias, protozoos y hongos.
Acido clavulanico
5-fluorodeoxiuracil monofosfato (5-FdUMP)

OH

CH3

CO2H
CH3

Base-enzima
R3C

H2N

CO2H

R'
H

R3C

NH2

CO2H

R3C

CO2H

N
OH

R'

N
H

CHO
R'

OH

OH

R'

+
OH
H3C

N
H

N
H

CH3

CH3

N
H

Enzima-Nu
F

F2C

CO2H
N

R'

CO2H

F2C

N
OH

N
H

CH3

CH3

R'

OH

N
H

CH3

Alquilacin
irreversible

CO2H
O

Enzima-Nu

Enzima-Nu H+
F2C

CH3

F2C

CO2H

OH

N
H

CO2H

N
R'

CH3

R'

OH

N
H

CH3

Inhibidores selectivos de isozimas-sustrato suicidas

MONOAMINOOXIDASA (MAO)

R-CH2NH2

R-CHO

FLAVIN CoA

MAO-A (noradrenallina y serotonina)

MAO-B (dopamina)
Inh-MAO-A

Cl

CH3
O

Cl

Inh-MAO-B
CH3

Clorgilinaantidepresivos

CH3
HO

Levodopa

SelegilinaParkinson

NH2

Clorgilina-Selegilina
Sustratos suicidas

HO

CO2H

Inhibidores selectivos de isozimas

CO2H
H3C

H2NO2S

H2NO2S

Celecoxib

CH3

CH3
N
O

Valdecoxib

N
H3C

Indometacina
Cl

AINE-Ciclooxigenasa
Biosintesis de PG
Proceso inflamatorio
Tracto
grastrointestinal y
rinon
COX-1 y COX-2

CH3O2S

Rofecoxib
1999-2004

O
O

N
CF3

Usos medicinales de los inhibidores enzimaticos

Microorganismos
Virus
Enzimas endgenas

Aspirina
Captopril-Enalapril
Simvastatina
Desipramina
Selegilina
Metotrexato
5-fluorouracil
Imatinib
Sildenafil
Allopurinol
Zidovudina
Saquinavir
Aciclovir
Cefalosporinas
Fluoroquinolonas
Omeprazol
Acetazolamida
Zileutin

RECEPTORES COMO BLANCOS MOLECULARES

ANTECEDENTES

Langley (1905) nicotina

RECEPTOR: Es una protena que se une a una molcula especfica
(ligando) e inicia una respuesta celular.

RECEPTORES
Objetivo de Frmacos
Comunicacin celular coordinacin necesaria.
Comunicacin coordinada por el SNC.
Comunicacin a travs de pulsos elctricos
Nervios no se conectan directamente. Como lo hacen?
Para coordinar actividades las clulas de organismos multicelulares
necesitan
comunicarse
empleando
molculas
pequeas
Neurotransmisores. Proceso mediado qumicamente.
NH2

OH
NH2

O
O

H2N
HO
N
H

Acetilcolina

NH2

Serotonina

HO
OH

OH

Noradrenalina

Dopamina

SINAPSIS
Paso de una neurona (la clula
pre-sinptica) a la otra (la clula
post-sinptica) a travs de una
pequea hendidura denominada
Espacio Sinptico.
Este flujo provoca una serie de
cambios
intracelulares
que
estimulan o inhiben determinada
actividad de la clula postsinptica.
El
efecto
de
los
neurotransmisores depende de la
naturaleza y la concentracin de
sus receptores en la clula postsinptica.

Localizacin de Receptores
Viene determinada por las propiedades fisicoqumicas de la sustancia biolgica
Frmacos polares o hidrosolubles. Donde ejercen la accin?
Frmacos apolares o liposolubles. Donde ejercen la accin?
Dentro de la membrana celular o dentro del citoplasma o el ncleo celular
Tendr la clula solo un tipo de receptor?

La intensidad de la accin
producida en la clula postsinptica depende de:
La
cantidad
de
neurotransmisor liberado.
El
tiempo
que
este
permanezca en el espacio
sinptico.
Condiciones que a su vez son
reguladas
por
dos
macromolculas
que
se
encuentran en la superficie de
la clula pre-sinptica, los
Autorreceptores
y
los
Transportadores (recaptacin).

Hormona y Neurotransmisor
Diferencias en la forma de liberacin y la ruta que tienen
que seguir para ejercer la accin. La accin que ejercen
cuando alcanzan el receptor es la misma.

Tipos y subtipos de Receptores

Segn el NT que los activa
Dopamina
Acetilcolina
Histamina
Noradrenalina
Distribucin
No son los mismos en todo el organismo
Variaciones en la composicin aminoacdica y en el sitio
de unin
Numeracin de los subtipos
Diseo de frmacos selectivos

http://www.iuphar-db.org/index.jsp

Activacin de los Receptores

Celula

Celula

Enzimas-Receptores
Semejanza:
Sitio de unin
Ajuste inducido Induced fit

Mensaje

Celula

La principal diferencia consiste en que mientras las

enzimas catalizan reacciones de formacin o ruptura de
enlaces modificando la estructura qumica de los
sustratos sobre los que actan, los receptores dejan al

Activacin de los Receptores

Neurotransmisor

Sitios de unin NT

Sitios de unin Receptor

Induced fit

Traduccion
de la seal

Interacciones Frmaco-Receptor: Fuerzas implicadas

Entre frmaco receptor son interacciones
dbiles no-covalentes, por lo tanto los efectos
que se producen son reversibles

Enlaces covalentes
Interacciones inicas
o electroestaticas
Interacciones iondipolo o dipolo-dipolo
Enlaces de hidrgeno
o Puentes de
hidrgeno
Complejos de
transferencia de carga
Interacciones
hidrofbicas
Fuerzas de Van der
Waals o de dispersin
de London

 Enlaces covalentes
Enlace mas fuerte -40 a -110 Kcal/mol
Rara vez en interacciones frmaco receptor
Mas comn en enzimas y ADN
Utilidad en quimioteraputicos

Importancia: Estructura terciaria de protenas

 Enlaces inicos o electrostticos

Enlace mas fuerte 20 a 40 Kcal/mol
Se forma entre grupos que tengan cargas opuestas
Anin carboxilato y el catin alquilamonio
Grupos bsicos de las cadenas de aminocidos:
PRINCIPALES: ARGININA, LISINA
OTROS COMO HISTIDINA
Grupos cidos de las cadenas de aminocidos:
ACIDOS ASPARTICO Y GLUTAMICO

 Enlaces inicos o electrostticos

Interaccin efectiva a
grandes distancias
Fuerza inv. prop. a la
distancia
Mas fuerte en ambientes
hidrofbicos
Larga duracin

 Interacciones Ion-Dipolo o Dipolo-Dipolo

Como resultado de la electronegatividad de tomos tales como
Oxigeno, Nitrgeno, Azufre y Halgenos con respecto al carbono
los enlaces C-E donde E es una tomo electronegativo tendrn una
distribucin asimtrica de los electrones, lo que produce dipolos
electrnicos.
Estos dipolos pueden ser atrados por:
Iones
Otros dipolos (mas dbil)

 Interacciones Dipolo-Dipolo

 Interacciones Ion-Dipolo

Momento dipolar inducido

 Interacciones de Van der Waals

Los tomos en molculas no polares (hidrofbicas) pueden tener una

distribucin de la densidad electrnica no-simtrica, generando un dipolo
temporal.
Cuando se acerca una molcula a otra (frmaco y receptor) los dipolos
temporales de una molcula inducen los dipolos opuestos en la otra, por lo
tanto resultan fuerzas de atraccin.
Solo son importantes cuando una superficie de contacto cercana
2-4 Kj/mol

 Interacciones de Van der Waals

O
H2N
O

 Importancia del agua

Las dianas macromoleculares existen en medio acuoso y el frmaco tiene

que viajar a travs de ese medio para alcanzar la diana.
Por lo tanto ambos (frmaco y macromolcula) deben encontrarse
solvatadas antes de encontrarse el uno con el otro.
Las molculas de agua que rodean el frmaco y el receptor deben ser
removidas antes de que se de la interaccin. Se requiere Energa.

 Importancia del agua

 Interacciones Hidrofbicas
No es posible que el agua solvate las regiones no polares o hidrofbicas
de un frmaco o de su sitio de unin.
En vez de eso las molculas de agua que estn alrededor forman una
interaccin mas fuerte que la que usualmente se da entre ellas resultando
en una capa de agua mas ordenada prxima a la superficie no polar.
Estas molculas se remueven para permitir que las cadenas no polares
se alineen.
Aumento de la entropa-Disminucin de la Energa Libre-Estabilizacin
del complejo frmaco-receptor

 Interacciones Enlace de Hidrgeno

Son un tipo de interaccin dipolo-dipolo formada entre un protn de un
grupo X-H donde X es un tomo electronegativo, y otro tomo
electronegativo (Y) que contiene un par libre de electrones.
X y Y: N, O y F. Generalmente moderados (16-60 Kj/mol) 1.5-2.2

HBA: Hydrogen Bond Aceptor

HBD: Hydrogen Bond Donor
Importantes en hlices y lminas .
conformacin de pptidos y protenas
ADN

HBA y HBD
(OH yNH2)

 Interacciones Enlace de Hidrgeno

ngulo
X-H....Y 180 (Fuerte)
130-180 (moderado)
90 (dbil)

Influencia direccional
de la hibridacin

HBA
(O y N)
Porque el S y el F
son dbiles?

Cualquier caracterstica
que afecte la densidad
electrnica del HBA
afectar la capacidad de
actuar como HBA.

A mayor densidad electrnica > fuerza como HBA

 Interacciones Complejos de transferencia de carga

Cuando una molcula (o grupo) es un buen donador de electrones entra en
contacto con una molcula (o grupo) que es un buen aceptor de
electrones, el donador puede transferir algo de su carga al aceptor.
Grupos donadores

Grupos Aceptores

Contienen electrones

Orbitales deficientes en
electrones

Alquenos
Alquinos
Aromticos con
sustituyentes
donadores de
electrones o
grupos que contienen
un par de electrones
libres
(O, N y S)

Alquenos
Alquinos
Aromticos con
sustituyentes que
retiren electrones o
Protones dbilmente
cidos

Grupos
donadores
Anillo
aromtico
de la
tirosina

Grupos
Aceptores
Cisteina

Grupo
carboxilato
del
aspartato
Grupos donadores-Grupos Aceptores
Histidina
Triptofano
Asparagina

 Interacciones para la dibucaina?

CH2
O

H3C

H2C

H2C

H2C

N
CH2

CH2

CH2
CH3

CH3

HO
NH3
S

Asn
H2N

Ser
OH

O
Glu
COONH3+
Lys

Val

Asn
H2N

Ser
OH

O
Glu
COO-

OH
H3N
NH3+
Lys

S
Val

CH3
NH
H
Ph

(CH2)2
Ph

HO
H
NH

CH3

OH

FLUOXETINA

1. Asp
2. Phe
3. Ser
4. Ala
5. Glu
6. Arg

SALBUTAMOL

NAPROXENO

OH

OH

OH

OH
O

O
NH2

NH2

1. IONICAS
2. PUENTES DE HIDROGENO
3. VAN DER WAALS

GLU

ASP

OH

OH

OH
NH2

NH2

NH

OH
NH2

NH

NH2

THR
NH2

HIS

OH

OH
O

O
NH2

NH2
PHE

OH

TYR

OH

OH
NH2

H
N

OH

ARG

LYS
HO

CH3

SER

NH2

NH2

OH

OH
TYR

H2N
TRP

N
H

Tipos de Receptores
Receptores de canales inicos
Receptores acoplados a protenas G (GPCR)
Receptores unidos a Quinasa

RECEPTORES DE CANALES INICOS

Movimiento de iones hacia adentro o hacia fuera de la clula.
(Receptores ionotrficos)
Gly (G)
Ser (S)
Thr(T)
Cys(C)
Tyr (Y)
Asn (N)
Gln (K)

Quien controla
la apertura del
canal?

Una protena receptora sensitiva a un mensajero qumico externo.

La protena es una parte integral del canal inico

Mensajero

Canal ionico
(cerrado)

Canal ionico
(abierto)
Mensajero

Receptor

Membrana
celular

Membrana
celular

Citoplasma

Proteina

Proteina

Membrana
celular

Receptor
Iones

Iones: Na+, K+, Ca2+, Cl-

Membrana
celular

RECEPTORES DE CANALES INICOS- ESTRUCTURA

Formado por cinco subunidades proteicas (glicoprotenas)
No son idnticas
Receptor nicotnico colinrgico (2 , , , )
Receptor de glicina (3 y 2 )
Cada subunidad consta de 4 dominios transmembranales

RECEPTORES DE CANALES INICOS- ESTRUCTURA

Las subunidades se organizan de tal manera que la TM2 de cada
subunidad enfrenta el poro central del canal inico

TM2

TM2

TM2

TM2

TM2

RECEPTORES DE CANALES INICOS- ESTRUCTURA

TM2

TM2

TM2 TM2
TM2

TM2

TM2
TM2

TM2

TM2

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G- ESTRUCTURA

Protenas G o receptores 7-TM
7 dominios transmembranales
Son hidrofbicos se numeran con romanos I, II, III, IV, V, VI, VII
Comenzando donde esta el N-terminal
El sitio de unin para la protena G esta localizado en la parte intracelular e
involucra la cadena carboxiterminal y parte del asa intracelular variable
El sitio de union para el NT o la hormona mensajera esta en la porcin
extracelular de la protena

RECEPTORES ACOPLADOS A CINASAS- ESTRUCTURA

Superfamilia de receptores que activan directamente la enzima y no requieren
una protena G.
Receptores de tirosin cinasa
Protena dual (receptor y enzima)

Region de union
al ligando

Membrana
celular

Region de union
catalitica

Insulina
Citoquinas
Factores
de
crecimient
o

Reaccin catalizada =
Reaccin de fosforilacin de los residuos de tirosina en la proteina sustrato
Cofactor ATP

RECEPTORES UNIDOS A TIROSIN-CINASAS

No tienen la actividad cataltica en su cadena C-terminal

RECEPTORES INTRACELULARES

Regulan la transcripcin de genes

Factores de transcripcin nuclear
Receptores de hormonas nucleares
Los mensajeros tiene que cruzar la
membrana celular por lo tanto debe ser
de naturaleza hidrofbica
Tiempos de respuesta largos

Regin de unin a ADN

(identifican secuencias de nucletidos particulares)
9 residuos de cisteina - 8 involucrados en la unin de dos iones de Zinc
Estabiliza y determina la conformacin de la regin de unin a ADN

RECEPTORES INTRACELULARES

DETERMINACION DE LAS INTERACCIONES FARMACO RECEPTOR:

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

Hormonas y
neurotransmisores

Frmacos

Agonista

Antagonista

Receptores especficos
Receptores especficos
Respuesta especifica y
caracterstica
Mimetizan el
comportamiento de un
mediador natural

Bloqueando el receptor
impidiendo el enlace con
el mediador
correspondiente

Acciones biolgicas

AGONISTAS (FRMACOS O MEDIADORES NATURALES) Y ANTAGONISTAS (FRMACOS)

AGONISTA

AGONISTA

ANTAGONISTA

Activacin de una enzima

o un canal inico
Ausencia de seales intracelulares
Mensajeros intracelulares

Cascadas enzimaticas
NO SE PRODUCEN Respuestas celulares
Respuestas celulares

ALGUNAS DEFINICIONES

AFINIDAD: Capacidad que posee un frmaco de unirse al receptor especfico

y formar el complejo frmaco-receptor.
ACTIVIDAD INTRINSECA: Propiedad que tienen los frmacos una vez unidos
al receptor de engendrar un estmulo y desencadenar la respuesta o efecto
farmacolgico (EFICACIA).

EL FRMACO IDEAL ESTAR PROVISTO DE:

GRAN AFINIDAD POR EL RECEPTOR
ALTA ACTIVIDAD INTRNSECA

ALGUNAS DEFINICIONES

POTENCIA: Se indica por la localizacin de la curva dosis efecto a nivel del

eje de las abscisas.
Cantidad de frmaco necesitado para producir un efecto dado.
Mayor potencia no significa mayor eficacia
Si se tienen dos frmacos de distinta potencia pero igual efecto
farmacolgico, cual se elige?
EFICACIA MAXIMA: Indica el efecto mximo que puede obtenerse mediante
la administracin de un determinado frmaco.

% de contraccin muscular

Curva dosis-respuesta

Medir
interacciones
Frmaco receptor
Comparar potencia de
varios compuestos que
interaccionen con un
receptor determinado

Curva dosis-respuesta
Para un compuesto que se comporta como

% de contraccin muscular

Agonista

Antagonista

100
50
0
[X]

Log [X]

Curva dosis-respuesta
Para un compuesto que se comporta como

Antagonista competitivo

Curva dosis-respuesta
Para un compuesto que se comporta como

Antagonista NO COMPETITIVO

Agonistas

Agonista Parcial
No elicitan una respuesta
mxima (comparada con el
agonista endgeno) aun
siendo ocupados todos los
receptores.
Menor eficacia
Independiente
potencia

de

la

Agonistas

Agonista Inverso

Un agonista inverso es un agente que se une al mismo sitio de

unin del agonista pero invierte la actividad constitutiva de los
receptores.
Ejercen el efecto farmacolgico opuesto del que ejereceria un
agonista del receptor.

 Potencia
Eficacia
A es el mas potente
C es la de menor eficacia maxima
C seria un agonista parcial comparado con A yB

Antagonista
X: antagonista competitivo
Y: antagonista No-competitivo

Teorias de la interaccin farmaco receptor

Teora de ocupacinGaddum y Clark.

Teora de la tasa-Paton.
Teora del ajuste inducido- Koshland.
Teora de la perturbacin macromolecular-Belleu.
Teora de la activacion-agregacin-Monad, Wyman y Changeux Karlin

Teorias de la interaccin farmaco receptor

El modelo de los dos estados (multiestados) de activacin del receptor

Aun en la ausencia de un ligando

natural o agonista, los receptores
existen en un equilibrio (constante L)
entre un estado activo R* (capaz de
iniciar la respuesta biolgica) y un
estado en reposo R (que no puede
iniciar la respuesta)
En ausencia de ligando o agonista, el
equilibrio entre R y R* define la
actividad basal del receptor.
El frmaco puede unirse a uno o a los
dos estados conformacionales, de
acuerdo a las constantes de equilibrio
Kd y Kd* para la formacin del complejo
en reposo o (F.R) o activo (F.R*)

F
+

R*

reposo

activo

Kd*

Kd
F R

F R*

Teorias de la interaccin farmaco receptor

El modelo de los dos estados (multiestados) de activacin del receptor
Agonista total: alteran completamente el equilibrio al estado activo
causando la respuesta mxima
Agonista parcial: se une preferencialmente al estado activo, pero no en la
forma en que lo hace el total, por lo tanto no se obtiene la respuesta
mxima
Agonista inverso total: alteran completamente el equilibrio al estado de
reposo, causando una eficacia negativa
Agonista inverso parcial : se une preferencialmente al estado de reposo,
pero no de la forma en que lo hace un agonista inverso
Antagonista: tiene igual afinidad por ambos estados. No exhibe eficacia
negativa ni positiva.
Left
Modelo del receptor de tres estados
Dos conformaciones activas y una inactiva

Neurotransmisor

Agonista

Antagonista
N

NH2
MeO
NH2

HN

N
Cl

HN

NH2

Histamina

Pyrilamina

Clorciclizina

OH

HO
N

OH

OH

HO

NH

OH
NH

H3C

H3C

Prazosina

N
NH2

HO

Timolol

N
N

Epinefrina

O
OH
NH

OH
O

N
H

Como es posible que un antagonista se una al mismo sitio de un agonista

y no elicitar una respuesta?

agonista

antagonista

Compuestos que interactuan con receptores:

Naturales :hormonas, neurotransmisores, autacoides
Xenobiticos

antagonista

ASPECTOS TOPOGRFICOS Y ESTEREOQUMICOS

INTERACCIN DE FARMACOS CON LAS MATRICES BIOLGICAS

La actividad farmacolgica de los compuestos depende principalmente
de su interaccin con las matrices biolgicas (blancos). Es muy
importante desde el punto de vista del desarrollo del frmaco y de su
mecanismo de accin.
Puesto que la mayora del ambiente (biolgico) natural consiste de
molculas quirales:
Protenas (receptores, enzimas), aminocidos
cidos nucleicos (DNA y RNA)
Biomembranas (fosfolpidos y glicolpidos).
Frmacos

HO

H
NH2

Actividad broncodilatadora

HO
OH R-(-) Noradrenalina
HO

H
NH

CH3

R-(-)- Adrenalina
S-(+)-Adrenalina
R-(-)-Noradrenalina
S-(+)-Noradrenalina
R-(-)-Isoprenalina
S-(+)-Isoprenalina

5800 45
130
100 71
1,4
2700 81.8
33

HO
OH

R-(-) Adrenalina

HO

Eutmero (ismero mas activo)

Distmero (ismero menos activo)
H
i-Pr

HO
OH

R(-)-Isoprenalina

R-(-)Potente agonista
S-(+)- Dbil agonista

Relacin eudsmica
La razn entre el enantimero mas potente (mayor afinidad) y el menos
potente.
Antagonista que contenga un centro estetreognico en el farmacforo
presentara una alta relacion eudismica ya que la complementaridad con el
receptor no sera retenida para el distomero.
Pequeas relaciones eudismicas son observadas cuando:
El eutmero tiene baja afinidad por el receptor (poca complementaridad)
En el caso de compuestos quirales cuando el centro estereognico esta por
fuera del farmacforo.

El distmero
Debe ser considerado como un impureza en la mezcla
(isomeric ballast=lastre isomrico)
Pero puede contribuir a efectos colaterales indeseables y toxicidad
R-(+)-Thalidomida
Antiemetico y sedante

S-(-)-Thalidomida
Teratogenica

O
H

H
N

N
O

N
H

O
O

N
H

1958: Comercializado en Europa (sedante)

Se dio a las mujeres embarazadas (dieron a luz ms nios con malformaciones).
Interferir con metabolismo de la DNA.
El 16 de julio de 1998, la FDA aprob el uso de thalidomida para el tratamiento de
lesiones asociado con la lepra.
En diciembre 1998 comercializ como Thalomid.

Casos de relacin estereoqumica

O
NH

CH3
CH

NH

CH2

CH2

CH3
Ambos ismeros son
biolgicamente activos-solo uno
contribuye a la toxicidad (S)
Metemoglobinemia

CH3
Prilocaina
Anestesico local

O
H3C
d-ismero
(diurtico retencin de ac. rico)
l-ismero (uricosrico)

Cl

Indacrinona
Diurtico
Efecto adv.
Retencin de
acido rico

Cl
O

COOH

Enantimeros con actividades diferentes

2R,3S-(+)-Dextropropoxifeno
Analgsico (Eli Lilly)

Ketoprofeno

2S,3R-(+)-Levopropoxifeno
Antitusgeno (Eli Lilly)

CH3
COOH

(S)-(+)-enantimero
(antiinflamatorio/analgsico)
(R)-(-)-enantimero
(enfermedad periodental)

Enantimeros con efectos opuestos

Barbitrico

H3C

CH3
N

Ph

Picenadol

CH3

NH
O

(S)-(+) Convulsivante
(R)-(-) Narctico

OH

(3R,4R)-(+) agonista opioide

(3S,4S)-(-) antagonista
Racmico (agonista parcial)

Interruptor quiral chiral switch

Comercializacin de los
medicamentos como mezclas
racmicas

FDA
1992-Interruptor quiral
Justificaciones rigurosas para la
aprobacin de racematos.

50% inactivo
Responsable de
efectos adversos

Produccin y comercializacin de
medicamentos como una entidad.
INTERRUPTOR QUIRAL

Razn econmica

FDA
Racemato aceptado si hay
baja toxicidad animal y
estudios en humanos.

Redesarrollo de los frmacos que se

comercializaban como racematos en
el eutmero (enantimero activo)
PATENTE

OH

Albuterol

NH

HO

CF3

Fluoxetina
O
NH

HO

Levalbuterol (R)-(-) efecto teraputico

(S)-(+) efectos colaterales
OH

Nevibolol
O

CH3

Racemato (ambos ismeros son activos)

OH
N
H

Racemato
(+)- -bloqueador
(-)-agente vasodilatador-NO

F
OMe

Verapamilo
MeO
MeO

CH3

OMe

Rosiglitiazona
CH3
N

Racemato
(R)-inhibe resistencia de las
clulas cancerigenas
(S)- Eutomero

NH
O

Racemato
Enantiomeros interconvertibles in vivo

Reconocimiento quiral
CUSHNNY (1926)- Easson y Stedman- La razn para el reconocimiento de
una molcula quiral por parte de los receptores o enzimas es una
interaccin del agonista o del sustrato con al menos tres puntos del sitio
activo del receptor o de la enzima, respectivamente.
Enantimero R

Enantimero S

Reconocimiento quiral

R-(-)-epinefrina

S-(+)-epinefrina

Ismeros geomtricos
Antihistamnico E 1000x Z
CH3
CH3

N
N

N
N

E-tripolidina

Z-tripolidina

Asimismo, los ismeros de cis/trans de compuestos cclicos o los

ismeros Z/E de alquenos tambin tienen diferentes potencias de unin y
por lo tanto diversas actividades biolgicas.

ASPECTOS CONFORMACIONALES
Configuracin
Arreglo tridimensional de los tomos en un centro de quiralidad.

Conformacin

Isomeros Conformacionales

Configuracin

ASPECTOS CONFORMACIONALES
El farmacforo de una molecula no esta solo definido por la configuracin,
sino tambin por la conformacin bioactiva en relacin al sitio de unin del
receptor.
Un receptor puede unirse solo a uno de los confrmeros.
Este no necesita ser el confrmero de menor energa.
Conformacin bioactiva (cuando se une al receptor para formar el complejo)

ASPECTOS CONFORMACIONALES
ESTRATEGIA: ANLOGOS RGIDOS CONFORMACIONALES
Porque la Acetilcolina acta sobre dos receptores?
Receptores muscarinicos y nicotinicos
OAc

H
NH2

OH
NH2

O
O

HO
N
H

H
NMe 3
H
cis-axial ecuatorial
nicotinica

trans-diaxial
muscarinica

HO
OH

NMe 3

NH2

H2N

OAc

OH

OAc

Acetilcolina
H

H
H
NMe 3

OAc

H
anti

gauche

H
NMe 3
3

OAc
H

N(CH3)3

OAc

N(CH3)3

CIDOS NUCLICOS COMO BLANCOS MOLECULARES

NUCLESIDOS

CIDOS NUCLEICOS COMO BLANCOS MOLECULARES

ESTRUCTURA PRIMARIA

CIDOS NUCLICOS COMO BLANCOS MOLECULARES

ESTRUCTURA SECUNDARIA

Surco
menor

Surco
mayor

ACIDOS NUCLEICOS COMO BLANCOS MOLECULARES

ESTRUCTURA TERCIARIA

SUPERENROLLAMIENTO
TOPOISOMERASAS
HELICASAS
TOPOISOMERASA II

CIDOS NUCLICOS COMO BLANCOS MOLECULARES

Antibacterianos y terapia anticancergena
Frmacos que interactun con ADN

Agentes intercaladores
No-intercaladores que actun en Topoisomerasas
Agentes alquilantes
Cortadores de cadena
Terminadores de cadena

Agentes intercaladores
planares o anillos aromticos o heteroaromticos
Se ubican entre los pares de bases
Van der Waals
Grupos ionizados-interaccin con los fosfatos

Proflavina
aminoacridina

Interfieren con la Replicacin

Transcripcin
Muerte celular

H3N
-

NH3
O-

Agentes intercaladores

PUENTES DE
HIDRGENO

Streptomyces
peucetius

Streptomyces
parvullis

ANTRACICLINAS

O DACTINOMYCINA

O DOXORUBICINA

BLEOMICINA

Agentes intercaladores

BITIAZOL
(INTERCALACIN)

Streptomyces
verticillus

Las aminas
primarias y los
tomos de
nitrgeno de
los anillos de
pirimidina e
imidazol
quelan el in
ferroso que
interacciona
con oxgeno y
se oxida a in
ferrico,
dejando al
formacin de
radicales
superxido e
hidroxilos.

Tubulina

Venenos de Topoisomerasas
No-intercaladores

Podophyllum hexandrum (Podophyllum emodi)

Podophyllum peltatum (Berberidaceae)

Estabilizan el
complejo formado
entre el ADN y la
topoisomerasa

Topoisomerasas
No-intercaladores

Venenos de Topoisomerasas
No-intercaladores

Estabilizan el complejo formado

entre el ADN y la topoisomerasa

R5

R6
R7

O
X8

N
R1

Estabilizan el complejo formado

entre el ADN y la topoisomerasa I

Enzima

ADN

Fluoroquinolonas R=6. Estabilizan

el complejo formado
entre el ADN , la topoisomerasa y
el frmaco

Agentes alquilantes o metalantes

Compuestos altamente electroflicos reaccionan con nuclefilos para formar
enlaces covalentes. Adenina (1 y 3), Guanina (7) y Citosina (3)
Afectan replicacin y transcripcin DESVENTAJA Selectividad
Efectos txicos
NH2

O
HN
H2N

7
N

N
R

H2N

Fco

H3C

Guanina (7)

HN

HO

T
NH

N
R

H2N

G alquilada

Preferencia por el tautmero

Agentes alquilantes o metalantes

Mostazas nitrogenadas

Ion azaridinio
Asistencia
anquimrica

Otros
Nitrosourea
s
Busulfan
Dacarbazin
a
Procarbazin
a
Mitomicina

Agentes alquilantes o metalantes

Cisplatin
1960
Corriente elctrica en crecimiento bacteriano

Cisplatin

La molcula es neutra y no reactiva

Una vez que entra a la clula en un ambiente con
baja concentracin de iones cloro ocurre la
hidratacin de los sustituyentes de cloro
desplazndolos de la molcula y produciendo una
especie cargada positivamente que acta como el
agente metalante generando una unin con el ADN
(unidades de guanina)

CORTADORES DE CADENA
previenen a la ADN ligasa que repare el dao
Calicheamicina 1
Unin al surco menor del ADN

sistema
enediino

O
HO
NHCO2CH3

S
H
R

Ciclizacin o reordenamiento de Bergman

El anillo aromtico diradical retira dos
hidrgenos del ADN y forma un ADN diradical
que al reaccionar con oxgeno deja una ruptura
en la cadena

Terminadores de cadena-falsos sustratos

Terminadores de cadena
Ser reconocidos por el ADN, interactuar con la base correcta
Grupo trifosfato
No permitir adicin de nuevos nucletidos
O

O
N

HN
H2N
HO

O
Aciclovir
(Guanina)

HN

H2N
P P P

HN
H2N

HO

Aciclovir trifosfato
Es fosforilado en las
celulas infectadas
por el virus

O
OH

Desoxiguanosina

Frmacos que interactun con ARN

TERAPIA ANTISENTIDO -FOMIVIRSEN -

miRNA
(microRNA)
siRNA
(small
interfering o
small
inhibitory
RNA)
miRNP

MISCELNEOS
1.
Protenas transportadoras
(cocana, antidepresivos tricclicos, sibutramina)
2. Protenas estructurales

Protenas virales

Tubulina
3.
Biosintticos

Precursores (Vancomicina, Teicoplanin, Eremomicina)

Terminadores de cadena (puromicina)

4.

Interacciones protena-protena

5.

Lpidos

Molculas que atraviesan membranas

Transportadores de iones
(Nigericin, Monensin, Lasalocid, Polimixina B)

6. Carbohidratos

Protenas transportadoras
(cocana, antidepresivos tricclicos, sibutramina)

INHIBIDORES DE LA DESPOLIMERIZACIN DE LA TUBULINA

Actividades biolgicas altamente especficas
(nuevos mecanismos de accin)
Taxol (Paclitaxel )
Unin a receptores (a cuales?)

Mecanismo de accin

Microtubulos (verde) son

necesarios para la estructura
celular, division y el movimiento
del material dentro de esta

Microtubulos compuestos
de muchas molculas de
tubulina (unidad) que se
ensamblan y
desensamblan.

Taxol-tubulina subunidad
no permiten desensamble
mitosis

INHIBIDORES DE LA POLIMERIZACN DE LA TUBULINA

Vincristina

Vinblastina

Colchicina

Lipidos- Mol culas que atraviesan membranas

Amfotericina

Lipidos- Molculas que atraviesan membranas

Gramicidina

Lipidos- Molculas que atraviesan membranas

Lipidos- Transportadores de iones

Valinomicina

CARBOHIDRATOS

Antitumorales
Antiinfecciosos
Anti-inflamatorios
Anticonceptivos