ANTIINFLAMATORIOS NO

ESTEROIDALES

CESAR GARCIA CASALLAS

MEDICINA INTERNA
FARMACOLOGIA CLINICA

Antecedentes Histricos
s.XVIII E. Stone
corteza del sauce

curacin de fiebres
1829
se aisla la salacina
glucsido
activo
1875
se sintetisa salicilato Na
uso fiebre reumtica
uricosurico
1897 Hoffman
acido acetilsaliclico
Aspirina 1899

Antecedentes Histricos

1899 Dresser demostr efecto

antiinflamatorio

1971 Vane

Mecanismo de accin

1991

clonada Cox inducible

GENERALIDADES
Eicosanoides: productos de la
oxigenacin de dihomogamma AL,
AA y A eicosapentaenoico
Prostaglandinas, prostaciclinas,
tromboxanos, leucotrienos y
lipoxinas
Inflamacin

GENERALIDADES
Esenciales para el hombre:
Serie omega 6: cido linoleco (18:2 n-6)
Serie omega 3: cido alfa linoleco (18:3 n-3)

Membranas: principal fuente de

precursores de eicosanoides
Hombre: no n-3 ni n-6: fuente principal
dieta

BIOSINTESIS
Fosfolipasa C: hidroliza la cabeza
polar: DAG
Protein-quinasa C
PLC
PI
AA

VIA CICLOOXIGENASA
Productos: prostaglandinas (PG),
tromboxanos (TX) y prostaciclinas (PGI)
Primer paso: catalizado por las sintasas de
endoperxidos

PGHS1 y PGHS2

Estructura de 5 carbonos, excepto el TX

VIA CICLOOXIGENASA
Prostaglandinas: cido prostanoico, cido
graso de 20 carbonos con 5 anillos
Efectos:
mas potentes sobre otros mediadores
causan dolor
efectos acumulativos dependientes de la
concentracin y tiempo

VIA CICLOOXIGENASA
Efectos de las PG`s:
PGE2: estimula resorcin sea (AR)
PGE1: pueden estimular produccin sea
IL-1 y TNF: estimulan su produccin
PGD2: median liberacin de histamina
(mastoc)
PGJ2: activ macrfagos, prod NO, apoptosis

VIA CICLOOXIGENASA
Prostaciclinas: El precursor es la PGH2
Utiliza las sintasas de PCs que se
encuentran en las clulas endoteliales y
msculo liso vascular
Produccin de PGI se estimula por:
trombina, contacto con leucocitos activados

VIA CICLOOXIGENASA
Efectos de la PGI:
Potente vasodilatador
Inhibidor de la agregacin plaquetaria
Tiene efecto contrarios a los TXs: es
importante un balance entre PGI y TX en la
inflamacin

VIA CICLOOXIGENASA
Tromboxanos: precursor es la PGH2
Utiliza las sintasas de TXs que son
activadas por las plaquetas
TXA2: estimula la activacin plaquetaria,
contribuye a la agregacin, contrae el
msculo liso bronquiolar y arteriolar

VIA LIPOXIGENASA
Inserta un tomo de O2 en la estructura
molecular del AA
Producto: leucotrienos
Existen tres lipoxigenasas: 5, 12 y 15
Reduccin por peroxidasas: HETE
PLT: 12 HETE y PMN: 5 HETE

VIA LIPOXIGENASA
Clula activada
traslocacin de 5-lipoxigenasa del
citosol a la membrana celular
activacin x FLAP
primer metabolito : inestable
HPETE

VIA LIPOXIGENASA

PMN y
macrfagos

LTC4: Eosinfilos,
mastocitos, clulas
endoteliales y
macrfagos

VIA LIPOXIGENASA
Productos:
Mayores mediadores inflamatorios: enfermedad
inflamatoria intestinal, asma, artritis reumatoide
5-HETE y 5-HPETE: estimulan generacin de
superxido en PMN
LTB4: aumenta adhesin de leucocitos a clulas
endoteliales, lo cual es estimulado por TNF-alfa

VIA LIPOXIGENASA
Productos:
Factor quimiotctico para PMN
Es responsable de los signos locales de la
inflamacin
Estimula en clulas T: INF alfa e IL-12 y en los
monocitos IL-1

AINEs
Mecanismo accin

Menbrana fosfolipidos

fosfolipasa A2
Acido Araquidnico
Lipooxigenasa

Ciclooxigenasa AINEs
(COX)

COX -1
estmago, intestino
rin, plaquetas

CONSTITUTIVA

COX-2
cel.inflamacin
(diferentes rganos: rin,
cerebro, hueso)

INDUCIBLE/CONSTITUTIVA

ROL DE LAS PROSTAGLANDINAS

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Citoprotector gstrico
Renal
Hemostasia
Ovario - reproduccin
Dolor
Inflamacin

AINEs
EFECTOS FARMACOLOGICOS

nalgsico
ntiinflamatorio
ntipirtico
ntiplaquetario

AINEs
ntipirtico
Participacin de COX2
Interleukinas y otras citocinas (+) PG
en endotelio cerebral neuronas rea
preptica

ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS
La produccin de calor (aumento del metabolismo
celular, actividad muscular, escalofros
involuntarios) y la conservacin de calor
(vasoconstriccin, conducta en la que se prefiere
el calor) mantienen un equilibrio con las prdidas
de calor (prdidas obligadas: evaporacin,
radiacin, conveccin, conduccin; vasodilatacin,
sudoracin y conducta en la que se prefiere el
fro).

AINEs
FARMACOCINETICA
Absorcin
Metabolismo 1er paso
Unin albmina
Volumen distribucin
Eliminacin

casi completa
escaso o nulo
alta (90%)
pequeo
renal

AINEs
Clasificaciones necesarias de manejar
Estructura qumica
Efecto farmacolgico
Selectividad frente a COX1 y COX2
Vida Media

CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
SALICILICOS
Ac.acetilsaliclico
PIRAZOLONICOS
Fenilbutazona
Propifenazona
Dipirona/metamizol ()

CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
ANILINICOS
Paracetamol
FENNAMATOS
Ac. Mefenmico
Ac.Meclofenmico
Clonixinato lisina ()

CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
FENILPROPIONICOS
Ibuprofeno
Ketoprofeno
()
Flurbiprofeno
Naproxeno
AC.ACETICOS
Indometacina Diclofenaco
()
Ketorolaco ()

CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
ENOLICOS
Piroxicam
Tenoxicam ()
Meloxicam ()
NO ACIDICOS
Nimesulida
Nabumetona

CLASIFICACION SEGUN
INHIBICION DE COX
selectiva COX1
no selectiva COX

selectiva COX2

inhibidores
especificos COX2

aspirina dosis bajas

indometacina, ibuprofeno
piroxicam, diclofenaco,
naproxeno
nimesulide, nabumetona,
meloxicam

celecoxib, rofecoxib

CLASIFICACION SEGUN VIDA

MEDIA
Vida
Aspirina
(0.25)
Diclofenaco (1.1)
Ketoprofeno (1.8)
Ibuprofeno (2.1)
Mefenmico (2-5)
Flurbiprofeno (3.8)
Indometacina (4.6)

horas

CLASIFICACION SEGUN VIDA

MEDIA
Vida horas
Celecoxib
Naproxeno
Sulindaco
Rofecoxib
Nabumetona
Piroxicam
Tenoxicam

(11)
(14)
(14)
(17)
(26)
(57)
(60)

Fenilbutazona (68)

AINEs
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)

Efectos Gastrointestinales
Efectos Renales
Efectos Hipertensivos
Efectos Hematolgicos
Efectos Ginecolgicos

AINEs
(1)

Efectos Gastrointestinales

Interfieren con rol citoprotector de

prostaglandinas (Cox1) a
factores endgenos y
exgenos

Mucusbicarbonatomicrocirculacin
COX2 funcin en etapa reparacin
impacto clnico?

AINEs

Mecanismos involucrados en la gastropata de AINEs

Relacin salicilemia y efectos

farmacodinamicos - txicos
160
110
80

Mortal
Grave
Moderad
a
Leve

respiratoria y
renal
Coma,
hipoprotrombinemi
a
Fiebre, acidosis
metablica,
deshidratacin
Hiperventilacin, tinitus

50
20
10
0

Antiinflamatori
o
Uricosrico
Analgsico
Antipiretico
Antiplaquetario

Gastropata, alergias

AINEs
(2)

Efectos Renales

Autacoides rol protector de la

hemodinamia renal en situaciones donde
existe una perfusin renal reducida

Efectos de las prostagalndianas a nivel

renal
PGI2

Arteriolas intrarenal
Arteriola Aferente
Arteriola Eferente
Ovillo glomerular
Mesangio glomerular
Aparato yuxtaglomerular

Vasodilatacin
Vasodilatacin
Vasodilatacin
Vasodilatacin
Aumento de la TFG
Liberacin de renina

PGE2

Arteriola Aferente
Mesangio glomerular
Asa Ascedente de henle
Tubulo colector, intertisio

Vasodilatacin
Aumento TFG
Inhibicin e sodio ATPasa
Inhibicin ADH

PGG2

ASA ascendente de henle

Inhibicin de sodio ATP asa

PGH2

ASA ascendente de henle

Inhibicin de sodio ATP asa

Troboxano

Mesangio Glomerular
Arteriolas intrarenales

Vasoconstriccin
Vasoconstriccin

Curr Opin Crit Care 2001, 7:393400

AINEs
(2)

Efectos Renales

Alteran la funcin normal al interferir

con sntesis
prostaglandinas (Cox1-Cox2) que participan en:
filtracin glomerular (Cox2?)
flujo renal
excrecin sodio agua

de

excrecin urinaria de PGE2 y 6 keto-PGF1

Nefritis intersticial y Necrosis tubular aguda

EFECTOS RENALES DE LOS AINES

HOMEOSTASIS DE SOLUTOS
Disminucin de la Excrecin de Sodio (PGE2)
-Ganancia de Peso
-Edema perifrico
-incremento de la Presin arterial
-falla cardiaca congestiva
Disminucin de la excrecin de Potasio (PGI2)
Hipercalemia
Hemodinmica renal
Falla renal Aguda
Journal of Pain and Symptom Management 2002;23:4S

FACTORES DE RIESGOS
ESTUDIO

CONDICION

FISIOPATOLOGIA

Komhooff Kidney Inter 2000;58:2420

Yang Am J Physiol1998;274:f18
Yaved J Clin Invest 1985;45:1475

Reduccin de volumen
Falla cardiaca
Calcineurinicos

Vasoconstriccin de la arteriola
aferente

Quintero Nefron1986;42:298
Delong Am J Respir Cell 1999;20:493
Masferrer J Clin Invest 1990;86:1375

Cirrosis
Sepsis
Anestesia General
Perdidas gastrointestinales

Disminucin de la resistencia
vascular perifrica y
disminucin del flujo
plasmtico renal

Brater Am J Med 1999;107:70s

Komers J Clin Invest 2001;107:889
Murray 1992;33:385

Insuficiencia renal crnica

Anciano
Sndrome nefrotico

Falla renal oculta

Komers J Clin Invest 2001;107:889

Murray 1992;33:385

Diabetes Tipo 2
Hipertensin arterial
Estenosis de Arterias R

Incremento de Expresin de
COX2
Aumento en el Tono presor

Curr Opin Crit Care 2001, 7:393400

SINDROMES CLINICOS ASOCIADOS A

LOS AINES
NEFRITISINTERSTICIAL AGUDA

Pacientes ancianos
Se presenta luego de meses o aos de consumo
Otras manifestaciones de alergia son raros
De aparicin insidiosa y con proteinuria en rango
nefrtico
Diagnostico por biopsia
Brezin New Ing J Med 1979;310:1271
Finkelstein Am J Med 1982;72:81

SINDROMES CLINICOS ASOCIADOS A

LOS AINES
Nefropata membranosa se ha reportado
(Campistol et al. 1989; Grcevska et al
1993)
La mejora con el retiro del medicamento
hace diagnostico diferencial
Vasculitis generalizada se ha reportado de
manera anecdtica (Grennan et al
1979;Mordes 1980)

AINEs
Efectos Hipertensivos
PG: rol en tono vascular y excrecin de sodio
Interaccin con frmacos
antihipertensivos

(3)

(4)

Efectos Hematolgicos
Alt. Agregacin plaquetaria (PlaquetasCOX1)
Anemia Aplstica
Neutropenia
trombocitopenia

AINEs
(5)

Efectos Ginecolgicos
Ovulacin e implantacin (COX2)
Sangrados
Retardo/prolongacin parto

AINEs
(6)

Otros
Reacciones Pseudoalrgicas
Broncoespasmo
Hepatotoxicidad

Celecoxib grupo sulfonamida: alergia a sulfas

AINEs
CRITERIOS DE ELECCION
Efecto buscado:
analgsico, antipirtico, antiinflamatorio
antiagregante plaquetario

Edad del paciente

Estado patolgico
Duracin del tratamiento

DOLOR
(1)

CARDIOVASCULARES
contraccin arteriolar y venosa
contractilidad y frecuencia cardiaca
consumo O2

(2)

RESPIRATORIOS
Alteracin mcanica respiratoria

DOLOR
(3)

HIDROELECTROLITICOS
retencin de liquidos y Na+
Excrecin de K+ Mg++

(4)

GASTROINTESTINALES
motilidad intestinal
Irrigacin visceral

DOLOR
(5)

METABOLICOS
consumo glucosa
gasto reservas energticas
balance nitrogenado (-)

(6)

EMOCIONALES
miedo
Ansiedad
insomnio

AINEs
Que parmetros tenemos que
considerar para obtener una
BUENA analgesia?

AINEs

Dosis y frecuencia adecuada

Tener presente efecto techo
Eleccin de va de administracin
Evaluar uso de coadyuvantes
Evaluar uso de terapia no farmacolgica

AINEs
Que rol tendran estos frmacos en la
angiognesis y tumorognesis?
Cox 2 se expresa en numerosos tipos de
tumores
( colon, vejiga, pncreas, prostata, mama...)
Estudios epidemilgicos evidencian que uso
ASA se asocia a un menor riesgo de cncer de
colon

ASPIRINA

ASPIRINA
USOS CLINICOS
Analgsico, antiinflamatorio y
antipirtico
Reduce ataques transitorios de
isquemia y trombosis coronarias

ASPIRINA
DOSIFICACION
Dosis analgsica o antipirtica: 500
-600mg cada 4 horas
Nios: 50-75mg/kg/da
Dosis antiinflamatoria: 3.2 a 4 gr da

ASPIRINA
Efectos adversos
TGI: irritacin directa, absorcin en el
estmago de salicilato no ionizado o
inhibicin de PG protectoras
Salicilismo: vmitos, tinnitus,
hipoacusia y vrtigo

dosis altas

ASPIRINA
Efectos adversos
Dosis txicas bajas: alcalosis respiratoria
por hiperventilacin
Dosis txicas moderadas: acidosis
metablica, deshidratacin
Dosis txicas graves: cardiotoxicidad
Dosis txicas mortal: insuficiencia renal y
respiratoria

ASPIRINA
Contraindicacin
Hemoflicos
Embarazo

SALICILATOS NO ACETILADOS
Son eficaces como
antiinflamatorios
Menos eficiencia analgsica
Usos: asma, hemorragias y
disfuncin renal
Dosis: igual a la aspirina

CELECOXIB
Inhibidor altamente selectivo de COX-2
VM: 11 horas
Alta unin a protenas plasmticas
Metabolismo heptico
Dosis 100-200mg 2 veces al da
En osteoartritis: = AINES

DICLOFENACO
Inhibidor no selectivo
Disminuye la biodisponibilidad del AA
Buena absorcin VO
Efectos adversos: malestar gastrointestinal,
hemorragia gastrointestinal y lceras

ETODOLAC
Derivado racmico del cido actico
VM: 6.5 horas
Ligeramente mas selectivo en COX-2 (10:1)
Buena absorcin VO
Alta unin a protenas plasmticas
Dosis: 400-600mg/da

FENOPROFENO
Derivado del cido propinico
Efectos adversos: Nefritis intersticial,
nauseas, dispepsias, edema perifrico,
exantema, prurito, efectos CV y de SNC

FLURBIPROFENO
Inhibidor no selectivo
Afecta sntesis de NO y TNF
Eficacia = ASA y otros AINES
Efectos adversos = otros AINES

INDOMETACINA
Potente inhibidor COX no selectivo
Inhibe fosfolipasa A y C, reduce la migracin
de PMN y proliferacin de clulas T y B
Usos: gota y espondilitis anquilosante
Igual efectivo que otros AINES potentes y
menos txicos
Efectos adversos: dolor abdominal, diarrea,
hemorragia GI y pancreatitis

KETOPROFENO
Inhibidor no selectivo COX y lipoxigenasas:
no representa superioridad analgsica
Dosis: 100 - 300mg da
Usos: AR, osteoartritis, gota, dismenorrea

KETOROLACO
Uso como analgsico
Reemplazo de morfina
Toxicidad renal y lcera pptica: En uso de
ms de 5 das
Retiro mercado

Otros
Meloxicam: absorcin lenta
Nabumetona: mas costoso, menos
efectos GI ( dosis < 1000mg/da)
Oxaprozina: VM prolongada ( 50-60
horas)
Piroxicam: t1/2 prolongada, inhibidor COX
no selectivo, PMN y radicales de O2

Otros
Rofecoxib, celecoxib: COX 2 muy selectivo.
Uso

principal en osteoartritis.

Fuera del mercado por lesiones CV y C!

Sulindac: suprime la poliposis intestinal
familiar y la incidencia de CA GI.
Insuficiencia renal y sndrome nefrtico