Seminário de Embriologia

• Grupo 9:
• Bruna Trindade
• Bruno Fontão
• Bruno Maranhão
• Camila Borges
• Carlos Vasconcelos
• Carolina Feres
• Carolina Pereira
 Introdução
• NEUROFIBROMATOSE TIPO 1:
• Desordem genética progressiva causada por uma
mutação genética no cromossomo 17;
• Doença autossômica dominante de expressividade
variável. Afeta ambos os sexos na mesma proporção;
• Uma das anomalias autossômicas dominantes mais
freqüentes na espécie humana (50% chance de
transmissão aos filhos);
• Afeta primariamente o crescimento celular de tecidos
neurais e provoca a formação de tumores ao redor dos
nervos;
• incidência de 1 em 3.500 vivos.
 Histórico da Doença
• 1592 Primeira descrição clínica de um homem com um possível neurofibroma
plexiforme;
• 1768 Primeiro relato de caso em Inglês;
• 1845 Não se conseguia ainda provar que os tumores se originam do tecido fibroso
de pequenos nervos;
• 1847 Relatao de vários membros de uma mesma família com NF1;
• 1882 A origem nervosa do tumor é confirmada e se estabelece o termo
'neurofibroma‘;
• 1896 A associação de manchas café com leite com NF1 é estabelecida;
• 1918 A herança autossômica dominante da NF1 é provada;
• 1955 Inúmeros relatos clínicos de complicações ligadas à desordem;
• 1956 Primeiro estudo de população determinando critérios para o diagnóstico
clínico. Não conseguem ainda distinguir com êxito NF1de NF2.
• 1975 até 1985NF1 e NF2 são clinicamente distinguidos. Surgem as primeiras
clínicas de Neurofibromatose.
• 1986 O Homem Elefante, Joseph Merrick, por muitos anos tido como portador de
NF1 é re-diagnosticado como tendo a síndrome de Proteus;
• 1987 O gene NF1 é mapeado no cromossomo 17
• 1990 Gene NF1 é clonado
Manifestações clínicas
Apesar de O diagnóstico
normalmente é feito através dos
sinais clínicos. O paciente deve
apresentar dois ou mais dos
critérios abaixo relacionados:
• 6 ou mais manchas café-com-leite
maiores que 5mm em indivíduos
pré-puberais ou maiores que
15mm depois da puberdade;
• 2 ou mais neurofibromas de
qualquer tipo ou 1 neurofibroma
plexiforme;
• Efélides axilares e inguinais;
• Gliomas no nervo óptico;
• 2 ou mais nódulos de Lisch;
• Lesões ósseas características;
• Um parente de primeiro grau
afetado;
 Manchas café-com-leite
• Lisas e uniformemente
pigmentadas;
• Resultam de um aumento da
produção de pigmento nos
melanócitos da pele;
• Estão presentes ao nascimento
em cerca de 95% dos afetados;
• Têm diâmetro superior a 0,5 cm
em crianças e a 1,5 cm em
adolescentes ou adultos;
• São em número geralmente
superior a seis;
• Ocorrem em todas as regiões do
corpo, preferencialmente no
tronco e nádegas ( menos no
couro cabeludo, sobrancelhas,
superfícies palmares e plantares
das extremidades);
Efélides
• Se localizam
preferencialmente nas
regiões de pregas
(axilares, inframamárias,
inguinais e, mais
raramente, palpebrais e
cervicais).

• Geralmente com
diâmetro entre 1 e 3 mm.
 Neurofibromas
• Os neurofibromas são benignos, porém, causam deformidades;

• Neurofibromas cutâneos e subcutâneos:

• Resultantes do crescimento do tecido fibroso (bainha) que circundava nervos
periféricos;
• Exteriorizam-se como tumores de textura lisa e consistência carnosa;
• Durante a gravidez há um aumento deles, tanto em número como em tamanho;

• Neurofibromas plexiformes:
• Resulta não só do crescimento exagerado do tecido fibroso como também dos
tecidos que os circundam, como elementos conjuntivos, musculares,
vasculares, dérmicos e ósseos;
• Comumente aumentam de tamanho com o passar da idade, podendo trazer
problemas estéticos para os portadores (o crescimento exagerado determina a
produção de deformidades na face e nas extremidades);
Neurofibromas
Neurofibromas
Neurofibromas plexiformes
 Nódulos de Lisch
• São tumores
esféricos
acastanhados na íris,
geralmente bilaterais;

• São importantes para

o diagnóstico e não
trazem nenhuma
diminuição visual a
seus portadores;
 Gliomas
• São tumores no nervo óptico constituídos por células da neuroglia;
• Seu crescimento desordenado costuma causar complicações
visuais graves por lesão direta das vias ópticas;
 Alterações esqueléticas
• As alterações esqueléticas mais
comuns são:
• Baixa estatura;
• Cifoescoliose;
• Displasia da asa maior do esfenóide;
• Displasia tibial ou do rádio;
• Crescimentos localizados,
responsáveis por assimetria e
macrocefalia;

• Na figura, displasia da tíbia e da fíbula;

Displasia esfenoidal
 Displasia da órbita por
neurofibromas ou gliomas
Escolioses severas
 Malignização dos neurofibromas
• Gliomas e neurofibromas que ocorrem em portadores têm risco de
malignização maior do que o da população em geral;
• Na figuras, neurofibrosarcomas de neurofibromas plexiformes;
Outras alterações causadas pela
Neurofibromatose tipo 1
• Déficit cognitivo;
• Alterações de coordenação motora;
• Alterações de comportamento e/ou
psiquiátricas;
• Cefaléia;
• Epilepsia;
• Alterações cerebrovasculares;
• Aparecimento de objetos brilhantes
não identificados na ressonância
magnética de encéfalo, sem
apresentar efeito de massa ou realce
após o contraste;
• Cardiopatias congênitas e
vasculopatias;
• Apresentar puberdade precoce ou
tardia;
• Exacerbação da doença durante a
gravidez;
• Neoplasias hematológicas
(principalmente leucemias);
• Carcinomas ;
 Análise genética e descobertas
recentes
• O gene dessa doença está no cromossomo 17q11.2;
• Metade dos casos de neurofibromatose tipo 1 são de
novas mutações;
• A maior parte das deleções intragênicas têm origem
materna e as mutações, origem paterna;
• Grandes deleções estão associadas a um fenótipo mais
grave, talvez por envolver outros genes;
• Fatores mutagênicos ambientais não contribuem para
mutação desse gene, a real causa de sua mutação é
desconhecida;
• Pesquisas recentes da escola médica de Washington
supõem que o gene da NF1 seja supressor de tumores;
 Análise molecular da doença
• O gene NF1 é responsável pela síntese de uma proteína denominada
neurofibromina. Essa proteína atua em vias de proliferação e
sinalização celular. Ela atua também na regulação de um oncogene
que, quando ativo, atua no crescimento celular e controle da
apoptose;

• Quando a proteína neurofibrina não é produzida na quantidade

adequada ou está ausente, esse gene não é inativado e há
desregulação no crescimento celular e a anomalia se desenvolve;

• Estudos recentes do Centro de Neurofibromatose da Universidade

de Washington descobriram que a neurofibromina regula os níveis
de uma proteína chamada nucleofosmina (NPM), e que a função da
NPM é essencial para o controle do crescimento e da motilidade das
células – duas propriedades importantes que células tumorais
possuem;
 Acompanhamento
• O acompanhamento deve ser
anual para adultos e semestral
para crianças, realizado por
uma equipe multidisciplinar
familiarizada com a história
natural da doença;
• Deve incluir:
• História familiar;
• Avaliação oftalmológica;
• Radiografia de esqueleto;
• Ultra-sonografia de abdome;
• Em casos especiais, tomografia
computadorizada de crânio.
 Tratamento e Cura
• Não há cura para a NF1;
• O tratamento consiste no aconselhamento genético e na detecção precoce
das complicações tratáveis;
• Atualmente, não há tratamento para baixa estatura na NF1;
• Utiliza-se medicação para o controle de impulsividade, distração e
alterações do humor nos portadores;
• Utiliza-se o laser na remoção das manchas café-com-leite, mas é um
procedimento doloroso e que pode deixar cicatrizes;
• Realização de cirurgias nos portadores de tumores;
• Utilização da embolização (obstrução de vasos) arterial para diminuir a
vascularização do neurofibroma;

• A terapia gênica para a NF1 não é facilmente realizável, pois:

• Doenças autossômicas dominantes requerem correção do alelo mutante
para o sucesso da terapia;
• A NF1 freqüentemente compromete múltiplos tecidos com alta variação;
• Há dificuldades na obtenção de um modelo animal satisfatório de NF1;
 Progresso da doença
• Neonato:
• Apresenta pouca ou nenhuma manifestação da doença;
• As manchas “café-com-leite” aparecem nas primeiras semanas de vida e
continuam a surgir por toda a infância;
• Neurofibromas são incomuns na infância, com exceção do neurofibroma
plexiforme, que aparece inicialmente como um leve inchaço na pele. São
raros os casos de portadores da doença com as displasias orbitais e tibiais;

• Infância:
• Quando a doença se torna mais evidente, surgindo;
• Neurofibromas plexiformes em maior quantidade;
• Efélides;
• Anormalidades do crescimento (Baixa estatura e Macrocefalia);
• Tumor no nervo óptico, porém, com poucos casos de perda de visão;
• Nódulos de Lisch aparecem após os 8anos;
• Dificuldades de aprendizado;
Gráfico do progresso da doença
Questão Ética: O Isolamento social
• A aparência deixada
pelos neurofibromas
levam ao isolamento
social e baixa auto-
estima;

• Ignorância sobre a
doença causa
repulsa aos
doentes;
 Caso do “Homem-elefante” na
China
• Huang Chuncai, nascido na
província de Hunan em uma
família sem recursos para pagar o
tratamento necessário, deixou o
colégio muito jovem e se isolou da
sociedade;

• Acabou sendo registrado como o

pior caso de neurofibromatose até
hoje no mundo;

• Uma equipe médica da cidade de

Cantão, no sul da
China extraiu um tumor facial de
15 kg. A pressão do tumor, com
uma circunferência de 97 cm,
cobriu grande parte de sua face;
O Caso de Huang Chuncai
• Huang não podia fechar a boca e
há 6 anos perdeu todos os
dentes, o que também afetou sua
capacidade de falar e comer;

• O chinês, de apenas 1,35 m de

altura, teve sua coluna
deformada devido ao peso do
tumor e caminhava inclinado;

• A postura comprometeu o
sistema respiratório de Huang, e
ele tem dificuldades para respirar
após qualquer esforço físico;
 Fonte de Pesquisa
• Sites:
• Understanding NF1: www.understandingnf1.org
• National Institutes of Health:
http://www.niaid.nih.gov/clintrials/clinictrial.htm
• Neurofibromatosis Inc: www.nfinc.org.
• National Neurofibromatosis Foundation: www.nf.org
• Centro de estudos de Neurofibromatose da Unicamp:
• www.unicamp.br