ALZHEIMER

Grupo N 2

La Enfermedad de Alzheimer
Es un trastorno neurolgico que provoca la muerte de las
clulas nerviosas del cerebro.
La Enfermedad de Alzheimer comienza paulatinamente y
sus primeros sntomas pueden atribuirse a la vejez o al
olvido comn.
Se deteriorando las capacidades cognitivas, entre ellas la
capacidad para tomar decisiones y llevar a cabo las tareas
cotidianas

Demencia:
El termino demencia est referido a un
sndrome caracterizado por la prdida de la
capacidad intelectual en mltiples dominios.
Estos incluyen a la memoria y la capacidad
de aprendizaje, habilidades lingsticas de
compresin, expresin de la lectura y la
escritura, la praxis, habilidad para
interpretar el entorno, y la apropiada
percepcin y manipulacin de la informacin
visuoespacial.
Los pacientes afectados pierden la
capacidad para realizar con independencia
las actividades cotidianas. En estados
avanzadosse pierden totalmente el lenguaje.

Alzheimer:
La enfermedad de Alzheimer se ha
convertido en un problema social muy
grave para millones de familias y para los
sistemas nacionales de salud de todo el
mundo.
Lo que hace que esta demencia tenga un
impacto fuerte en el sistema sanitario y en
el conjunto de la sociedad es,su carcter
irreversible, la falta de un tratamiento
curativo y la carga que representa para las
familias de los afectados.
Suele tener una duracin media
aproximada de 10-12 aos, aunque ello
puede variar mucho de un paciente a otro

ETIOLOGA Y
EPIDEMIOLOGIA
LA ETIOPATOGENIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ES MLTIPLE.
ES HEREDITARIA ENTRE EL 1% Y EL 5% DE LOS CASOS POR
TRANSMISIN AUTOSMICA DOMINANTE DE ALTERACIONES EN LOS
CROMOSOMAS1, 14 O 21 CON UNA EDAD DE PRESENTACIN
GENERALMENTE ANTERIOR A LOS 65 AOS.

Factores genticos en la enfermedad de Alzheimer:

Gen de la Protena Precursora de Amiloide
(APP;OMIMherenciamendelianahumana
en lnea *104760), cromosoma 21.
Gen de la Presenilina 1
(PSEN1;OMIM*104311), cromosoma 14.
Gen de la Presenilina 2
(PSEN2;OMIM*600759), cromosoma 1.

Polimorfismos (variantes genticas) que pueden incrementar

la susceptibilidad de padecer enfermedad de Alzheimer
espordica (90-95% de todos los casos):
Confirmados:

No Confirmados:
Gen de la-2 macroglobulina.
Gen del receptor de lipoprotenas de muy
baja densidad (VLDL).

Alelo4 del gen de la

ApolipoprotenaE (APOE),
(cromosoma 19).

Gen de la-1 antiquimiotripsina.

Gen de butirilcolinesterasa K.
Gen de ubiquitina.
Gen de la protena.
Genes mitocondriales (citocromooxidasasIyII).
Genes de las interleucinas 1A y 1B.
Otros, hasta unos setenta genes.

Dficit colinrgico y otros neurotransmisores:

La difusin colinrgica se produce por in dficit de la enzima
que sintetiza el neurotransmisor acetilcolina- la colina
acetiltransferasa (CAT).
Tambin la colinesterasa (enzima degradadora de la AC) y
los receptores colinrgicos se encuentran disminuidos.

Sistema Glutamatrgico:
Si la liberacin de clulas piramidales del hipocampo de NT
excitatorios como el glutamato y el aspartato, es
anormalmente prolongada esta causa excitoxicidad y
muerte celular.

FISIOPATOLOGA DE EA
SE DESCRIBEN DESRDENES NEURODEGENERATIVOS, QUE SON
PROGRESIVOS Y QUE TERMINAN CON PRDIDA DE NEURONAS
SENSITIVAS, MOTORAS Y COGNITIVAS

 Se han reconocido depsitos neurofibrilares compuestos

por fosforilacin anormal de protena micro tubular TAU,
que son visibles a la microscopa electrnica como
filamentos helicoidales.
Otro elemento son las placas neurticas producto de la
acumulacin de varias protenas, y proceso inflamatorio
alrededor de estos depsitos que se han observado en
vasos pequeos de la corteza cerebral. De este modo se
produce prdida neuronal en zonas del hipocampo, corteza.

MANIFESTACIONES
CLNICAS DE LA EA
EL ALZHEIMER PASA POR DIFERENTES FASES. SE PUEDE DIVIDIR EN
TRES ETAPAS:

Inicial:
Sintomatologa ligera o leve, el enfermo mantiene su
autonoma y slo necesita supervisin cuando se trata de
tareas complejas.
Suelen existir fallas del juicio y trastornos afectivos,
ansiedad, irritabilidad y veces depresin.

Intermedia:
Con sntomas de gravedad moderada, el enfermo depende
de un cuidador para realizar las tareas cotidianas .
Se agregan defectos del lenguaje (afasia) y de habilidades
motoras complejas.

perdida de funciones lingsticas compromete tambin

la capacidad de reflexin y compresin (agnosias).

Terminal:
El enfermo es completamente dependiente.
Se caracteriza por un conjunto de sntomas agregados a la
perdida de la memoria y de los rendimientos intelectuales,
como la presencia de signos motores de tipo extrapiramidal.
El deterioro motor es progresivo, de forma que al cabo de
varios meses o un par de aos los pacientes terminan
postrados en cama, sin lenguaje y sin control de esfnteres.

Las alteraciones neuropsicolgicas en laEnfermedad de Alzheimer son:

Memoria

Afasia

Apraxia
Agnosia

Diagnostico de EA
La enfermedad se diagnostica con datos recabados sobre
los problemas del paciente de memoria y aprendizaje.
Entre las pruebas ms empleadas para observar los
cambios que esta enfermedad produce en el cerebro
destaca la resonancia magntica (RM), la tomografa por
emisin de positrones (conocida por su acrnimo ingls,
PET) y una combinacin de ambas.

TRATAMIENTO
FARMACOLGICO DE EA.
DISMINUIR EL PROGRESO DE LA ENFERMEDAD MANEJAR LOS PROBLEMAS DE
COMPORTAMIENTO, CONFUSIN Y AGITACIN, MODIFICAR EL AMBIENTE DEL HOGAR,
APOYAR A LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA Y OTRAS PERSONAS QUE BRINDAN CUIDADOS.

 Se ha probado la eficacia de frmacos anticolinestersico que tienen una

accin inhibidora de la colinesterasa, la enzima encargada de
descomponer la acetilcolina, el neurotransmisor que falta en el
Alzheimer y que incide sustancialmente en la memoria y otras funciones
cognositivas.
Existen 3 frmacos disponibles:
Donepezilo
Rivastigmina
Galantamina
El elemento clnico central de la enfermedad de Alzheimer (EA) es el
deterioro progresivo de la capacidad cognositiva, aunque para la
mayora de los familiares y cuidadores, las alteraciones de conducta y la
prdida de funcionalidad, resultan ser condiciones ms perturbadoras.

 Caractersticas farmacolgicas y evidencias clnicas principales de los agentes

teraputicos usados en la actualidad, con el fin de atenuar los defectos
cognitivos propios de los pacientes con EA:
AGENTES COLINRGICOS:

Evidencias que avalan el importante papel de los mecanismos colinrgicos en la

EA:

1. Los agentes anticolinrgicos con accin central producen dficits cognitivos en

humanos.
2. La neurotransmisin colinrgica modula la memoria y el aprendizaje.
3. Las lesiones que afectan vas colinrgicas centrales y que producen deterioro
en el aprendizaje y la memoria.
4. Los estudios postmrtem de pacientes con EA muestran prdida de neuronas
colinrgicas en el sptum y ncleo basal de Meynert, disminucin de la colina
acetiltransferasa y de la acetilcolinesterasa, y correlacin entre estos cambios y
el grado de deterioro cognositivo.

Los frmacos clasificados dentro de esta

categora son:
A. Precursores de la acetilcolina (lecitina o colina)
B. Inhibidores de colinesterasa o agentes anticolinestersico
C. Agentes Moduladores del Glutamato
D. Factores Neurotrficos
E. Cerebrolisina

REVISIN DE ARTCULOS

Las investigaciones realizadas han dado a conocer a los genes APP,

PSEN1, PSEN2, APOE, CLU, PICALM, CR1, EPHA1, ABCA7, MS4A4A,
MS4A6E, CD33, CD2AP2 que se encuentran implicados en el desarrollo de
la enfermedad. Gracias a los nuevos estudios de asociacin del genoma
completo, se ha podido diferenciar nuevos genes, que alteran la
predisposicin a la Enfermedad de Alzheimer.

Gen CHAT
Codifica la enzima Acetiltransferasa de colina (ChAT). La expresin del
gen CHAT es mayor en las cortezas frontales y entorrinal que en la
parietal y temporal, sin embargo en pacientes con EA, la expresin esta
disminuida en todas las cortezas. La expresin de CHAT en EA esta 39%
abajo del normal y la protena ChAT est disminuida en un 17%.

Gen APOE
El alelo APOE 4 acta como un indicador de riesgo para desarrollar
la EA: las personas con un alelo 4 llegan a tener un incremento de
tres veces el riesgo, mientras que las personas con dos alelos 4
llegan a presentar hasta 15 veces ms riesgo en comparacin con
las personas cuyo genotipo es APOE 33 normal. Incluso, los
portadores de APOE44 en una edad entre 60 y 69 aos llegan a
presentar 35 veces ms riesgo que aquellos con APOE 33.

 Gen 5-HTTLPR
Los pacientes con demencia presentan un exceso en el genotipo 5HTTLPR*S. La combinacin de 5-HTTLPR*S y STH AA son ms
frecuentes en pacientes con EA, mientras que la combinacin de 5HTTLPR LL y STH AA son menos frecuentes.
Gen de SORL1
Ha sido relacionada con efectos protectores contra la
amiloidogenesis en EA. SORL1 parece ser capaz de regular el
trfico intracelular y el procesamiento de la protena precursora
de amiloide (APP), mediante una-secretasa, -secretasa ysecretasa de modo que se reducen los niveles de APP soluble
(sAPP) y de protena -amiloide. Se ha encontrado reduccin de la
expresin de SORL1 en pacientes con placas amiloideas.

 Gen NINJ2
NINJ2 es una protena transmembranal, que media interaccin clula
a clula y clula a matriz intracelular durante el desarrollo, la
diferenciacin y la regeneracin del sistema nervioso. . Solo NINJ2
SNP4 ha sido asociado a un aumento del riesgo de EA en pacientes
con APOE 47.
Genes CST3 y EXOC3L2
Polimorfismos en los genes CST3 y EXOC3L2, aunado a una ausencia
de APOE 4, estn asociados a un curso de EA ms agresiva. De
manera ms especfica, los pacientes con genotipo CST3 C tienen un
curso ms grave que los que tienen T; los pacientes con EXOC3L2
con una variante C tienen un mayor riesgo a tener una enfermedad
ms rpida y agresiva.

 Gen CLU-Clusterina
Gen APOC1 y ACE
Gen NGFR
El gen de NGFR regula la produccin de receptor de factor de
crecimiento nervioso. NGFR tambin regula el receptor de
tirosina cinasa tipo 1 (TrkA), con lo cual induce sealizacin para
la supervivencia de la clula nerviosa. En el cerebro de una
persona con EA, el NGFR acta como un receptor proapopttico
en la muerte de clulas nerviosas mediante la unin al amiloide.

 Gen TREM2
Se encontraron ms variantes del gen TREM2, en pacientes con
Alzheimer que en pacientes sanos. Se encontraron 22 variantes en
pacientes con EA y solo 5 en personas sanas. La variante
rs75932628 fue la ms comn relacionada a EA. Los pacientes
heterocigotos de variantes raras de TREM2 mostraron una
asociacin significante en el aumento al riesgo de EA 11.

Gen SLC2A14
El polimorfismo rs10845990 del gen SLC2A14 que codifica para
GLUT14 se muestra en pacientes con EA y con una ganancia y
prdida de la funcin de GLUT1.

 Gen TNF-
El genotipo TNF-, -308 G/A se encuentra con mayor
frecuencia en pacientes con EA; se encuentra en alrededor
de 44.69% de pacientes con EA mientras que solo se
encuentra en el 6.25% de personas sanas.
Otros genes
Otros genes que apenas se comienzan a estudiar en relacin
con la EA son: CASS4, FERMT2, CR1, TREM2, PTK2B, MEF2C,
CELF1, NME8 y INPP5D1

Conclusin
Los factores genticos que hacen que una persona sea
predispuesta a padecer Alzheimer son muchos y muy
variados, y entre ellos algunas veces se complementan y
otras se antagonizan. El hecho de que los genes que
aumentan el riesgo a padecer la enfermedad sean tan
variados hace que la poblacin mundial est en riesgo a
padecerla. Esto se ve reflejado en un aumento espordico y
rpido en la taza de esta enfermedad. Muchas
investigaciones quedan por hacerse para poder crear un
mapa gentico de la enfermedad y as poder crear una cura o
una forma de evitar el desarrollo de esta enfermedad.

Medicamentos para la enfermedad de

Alzheimer
Tratamiento de los sntomas de grado leve a moderado.
Los medicamentos llamados inhibidores de colinesterasa son
recetados para el tratamiento de los sntomas de grado leve a
moderado de la enfermedad de Alzheimer. Estos medicamentos
pueden ayudar a retrasar los sntomas o impedir que empeoren
por un tiempo limitado y pueden ayudar a controlar algunos
sntomas relacionados al comportamiento.
Los medicamentos son: Razadyne (galantamina), Exelon
(rivastigmina) y Aricept (donepezilo).

Las investigaciones indican que stos previenen la

descomposicin de la acetilcolina, un compuesto qumico del
cerebro que se cree es importante para la memoria y el
proceso de pensar. A medida que la enfermedad de Alzheimer
progresa, el cerebro produce menos y menos acetilcolina y
por lo tanto, con el tiempo, los inhibidores de colinesterasa
pueden perder su efecto.

 Tratamiento de los sntomas de grado moderado a

severo

Un medicamento conocido como Namenda (memantina), un

antagonista del N-metil D-aspartato (NMDA), es recetado para
el tratamiento de los sntomas de grado moderado a severo
de la enfermedad de Alzheimer. El efecto principal de este
medicamento es retrasar la progresin de algunos de los
sntomas de grado moderado a severo de la enfermedad.
Se cree que Namenda funciona regulando el glutamato,
Cuando es producido en cantidades excesivas, el glutamato
puede conducir a la muerte de clulas del cerebro.

 Dosis y efectos secundarios

 Avances en la investigacin sobre la enfermedad de Alzheimer

Laprotena TAU desempea un papel crtico en el desarrollo de la
enfermedad de Alzheimer, estando relacionada con la
neurodegeneracin progresiva y la prdida de las capacidades
cognitivas. As, en la enfermedad de Alzheimer se observa una
hiperfosforilacin de TAU, alterando la funcin de la neurona y
reduciendo el nmero de conexiones neuronales.
Diversas investigaciones recientes indican que la acumulacin
anormal de TAU se origina a partir de semillas de la protena y a
la transmisin de clula a clula de los oligmeros as producidos,
lo que recuerda a algunas de las caractersticas del mecanismo de
propagacin de la protena prinica, y viene a apoyar la idea de que
los mecanismo moleculares que dan lugar al alzhimer se inician en
determinadas partes del cerebro muchos aos antes de que
aparezcan los sntomas clnicos, extendindose progresivamente
por todo el cerebro en los siguientes 15-20 aos.

De esta manera, la prevencin de la formacin de estos

oligmeros de TAU representar una prometedora estrategia
teraputica
Segn Jess vila, Profesor de Investigacin delCSICy
Director Cientfico deCIBERNED, este taller ha conseguido
reunir a la mayora de los grandes expertos mundiales en la
protena TAU y ha resultado ejemplar en cuanto al
intercambio de resultados experimentales e ideas novedosas
que marcarn el futuro prximo de la investigacin en este
campo.