Complementos

CARLOS LOPES

Introduo

Via Clssica

Via das Lectinas

Via Alternativa

Funes bsicas do
complemento:

Opsonizao - aumentando a fagocitose de

antgenos

Quimiotaxia - atraindo macrfagos e neutrfilos

A lise celular - ruptura das membranas de

clulas estranhas

A aglomerao de agentes de suporte de

antignio

Complemento facilita a
fagocitose e a ruptura bacteriana

Grupo de 20 ou mais protenas do plasma

Ativadas por polissacridos microbianos .

Muitos dos factores do complemento so

proteases que so inicialmente produzidas
como precursores inactivos e se tornam
activados atravs da deteco de PAMPs com
cada protease activando o prximo na cadeia .

Complemento facilita a
fagocitose e a ruptura bacteriana

A activao do complemento pode resultar em ligao de

complemento a superfcie das clulas bacterianas
(opsonizao imunolgico ) , o que pode aumentar muito a
sua absoro pelos fagcitos.

Deposio de factores do complemento em sua superfcie

tambm podem resultar em ruptura directa de uma bactria
que teve a infelicidade de desencadear esta cascata.

Certos fragmentos do complemento, que so produzidos

como subprodutos da activao do complemento podem
actuar como factores quimiotcticos para orientar clulas
fagocticas (tais como neutrfilos e macrfagos) para a
bactria.

Complemento facilita a
fagocitose e a ruptura bacteriana

Resultando na sua captura por meio de fagocitose .

Os ltimos factores do complemento tambm podem

activar mastcitos locais para liberar molculas que
ajudam a recrutar neutrfilos e outras clulas do
sistema imunolgico para o local da infeco.

Atravs do aumento da permeabilidade dos vasos

sanguneos locais.

A activao do complemento significa que os patognos

sero marcados e perseguidos pelas clulas do sistema
imunitrio.

Complemento facilita a
fagocitose e a ruptura bacteriana

Devido s muitas protenas envolvidas , o

sistema do complemento pode inicialmente
parecer assustador.

Mas tendo em mente os objectivos gerais so:

aumentar a fagocitose

o recrutamento de outras clulas do sistema

imunolgico

ruptura directa de microorganismos

Complemento e sua
activao

A cascata do complemento, juntamente com a

coagulao sangunea, fibrinlise e formao
de Quinina (kinin), constitui um dos sistemas
de enzimas desencadeadas encontradas no
plasma.

Complemento e sua
activao

Estes sistemas tipicamente produzir uma

resposta rpida, altamente amplificado a um
estmulo gatilho mediada por um fenmeno de
cascata.

Aonde o produto de uma reaco enzimtica

o catalisador do lado.

Complemento e sua
activao

Alguns dos componentes do complemento so

designadas pela letra "C" seguida por um
nmero que est mais relacionada com a
cronologia da sua descoberta do que a sua
posio na sequncia da reaco.

O componente mais abundante e a mais

essencial C3, que tem um peso molecular de
195 kDa, e est presente no plasma a uma
concentrao de cerca de 1,2 mg / ml.

Via Alternativa

Via alternativa

Uma ligao interna do C3 torna-se activado

espontaneamente a uma taxa muito lenta , ou
por meio de reaco com gua ou com
pequenas quantidades de uma enzima
proteoltica de plasma , para formar um
intermedirio reactivo , ou o produto de ciso
de C3b , ou uma molcula funcionalmente
semelhante designado C3i ou C3(H2O ) .

Via alternativa

Na presena de Mg2 + pode-se formar um

complexo com um outro componente do
complemento , o factor B , que ento
submetidos a clivagem por uma enzima do
plasma normal ( factor D ) para gerar C3bBb .

C3 convertase que pode dividir C3 para

dar C3a e C3b

Para controlar este mecanismo existem

poderosos mecanismos de regulao .

C3 sofre clivagem
espontnea lenta

Estrutura bsica da clivagem do C3 por aco

do C3 convertase

Nveis de C3b so normalmente

fortemente controlada

Em soluo, a C3bBb convertase instvel e o

factor B facilmente deslocado por um outro
componente o factor H, para formar C3bH, que
susceptvel de ser atacado pelo inactivador de
C3b, factor I.

O iC3b inactivada biologicamente inactivo e

submetido a uma maior degradao por
proteases nos fluidos corporais.

C3 convertase estabilizado nas

superfcies microbianas

Um certo nmero de microorganismos pode

activar a convertase C3bBb para gerar grandes
quantidades de produtos de clivagem de C3 ,
estabilizando a enzima sobre as suas
superfcies ( hidratos de carbono ) , protegendo,
assim, o factor de C3b de H.

C3 convertase estabilizado nas

superfcies microbianas

Outra protena , a properdina , actua

subsequentemente nesta convertase ligado
para estabiliz-lo ainda mais.

Como C3 dividido pela enzima ligada a

membrana de superfcie, a recente formada
C3b, sofre mudanas conformacionais e sua
ligao thiolester interno potencialmente
reactiva fica exposto .

C3 convertase estabilizado nas

superfcies microbianas

Como a metade de vida da C3b menos de 100

microssegundos , ela s pode difusar uma curta
distncia antes de reagir de forma covalente com os
grupos hidroxilo ou amino locais disponveis na
superfcie da clulas microbianas.

Cada stio cataltico , assim, leva agregao de um

grande nmero de molculas de C3b no
microorganismo .

Esta srie de reaces que conduzem ao colapso C3

provocado directamente por micrbios foi denominada
a activao do complemento via alternativa.

O caminho ps - C3 gera um
complexo de ataque membrana

Recrutamento de uma outra molcula de C3b

no complexo enzimtico C3bBb gera um C5
convertase, que activa o C5por clivagem
proteoltica libertando um pequeno
polipeptdeo, C5a, e deixando o grande
fragmento C5b ligado frouxamente a C3b.

O caminho ps - C3 gera um
complexo de ataque membrana

Ligao sequencial de C6 e C7 a C5b forma um

complexo com uma membrana transiente local e uma afinidade de ligao para a cadeia
peptdica - da C8.

O caminho ps - C3 gera um
complexo de ataque membrana

A cadeia C8 senta na membrana e dirige as

alteraes conformacionais na C9 que o
transformam numa molcula anfiptica capaz
da sua insero na bicamada lipdica e
polimerizao a um complexo de ataque
membrana anular

O caminho ps - C3 gera um
complexo de ataque membrana

Isto forma um canal transmembranar

totalmente permevel aos electrlitos e gua, e
devido presso interna elevada colide
osmtica das clulas, existe um fluxo lquido de
Na + e gua frequente levando ruptura.

Via Classica

Via clssica

A via clssica disparada pela activao do

complexo C1 .

O complexo C1 composto por uma molcula de

C1q , duas molculas de C1r e duas molculas
de C1s , ou C1qr2s2 .

Isto ocorre quando se liga a C1q IgM ou IgG

complexada com antignios .

Uma nica IgM pode iniciar o percurso ,

enquanto so necessrios vrios IgGs .

Via clssica

Isto tambm ocorre quando o C1q se liga

directamente superfcie do agente patognico
.

Tais ligaes vinculativas geram mudanas

conformacionais na molcula de C1q , que leva
activao de duas molculas C1r .

C1r uma serina-protease . Clivam C1s ( outra

serina-protease ) .

O componente C1r2s2 agora divide C4 e C2 ,

em seguida , produzindo C4a , C4b , C2a , C2b
e C4b e C2a se ligam para formar a via de C3 convertase clssica ( complexo C4b2a

Via das lectinas

Via das lectinas

A via da lectina homloga da via clssica , mas

com a opsonina , mannose-binding lectin ( MBL ) ,
e ficolins , em vez de C1q .

Esta via activado atravs da ligao de MBL a

resduos manose na superfcie do agente
patognico , que activa as serina-proteases
associadas a MBL - , MASP - 1 , MASP -2, e ( muito
semelhantes a C1r e C1s , respectivamente )

o que pode , em seguida, dividido em C4 C4a e

C4b e C2 em C2a e C2b . C4b e C2a seguida
unem-se para formar a C3- convertase clssica ,
como na via clssica .

Via das lectinas

Ficolins so homlogas a MBL e funcionam

atravs MASP de uma maneira semelhante .

Vrios polimorfismos de nucletidos tenha sido

descrito em M - ficolina em seres humanos ,
com efeitos sobre a capacidade de ligao aos
ligands e os nveis no soro de invertebrados ,
sem um sistema imunitrio adaptativo

Ficolins so diversos e suas especificidades de

ligao so variadas para compensar a falta de
especfica para com as molculas de
reconhecimento dos agentes patognicos.

Complemento tem uma gama de

funes biolgicas de defesa

Estes podem ser agrupados convenientemente

em trs categorias :

1-C3b adere a receptores

do complemento

As clulas fagocticas tm receptores para C3b (

CR1 ) e iC3b ( CR3 ) que facilitam a adeso de
microrganismos revestidas com C3b - para a
superfcie

2- Fragmentos
biologicamente activos so
liberados
C3a e C5a , os pequenos peptdeos divididos

entre as molculas de pais durante a activao

do complemento

Ambos actuam directamente sobre os fagcitos ,

especialmente neutrfilos , para estimular a
exploso respiratria associada com a produo
de intermedirios reactivos de oxignio e para
melhorar a expresso dos receptores de
superfcie C3b e para o iC3b .

Alm disso, ambos so anafilatoxinas em que

eles so capazes de desencadear a liberao de
mediadores dos mastcitos e sua contraparte em
circulao, o basfilos,

2- Fragmentos
biologicamente activos so
liberados
nota, em particular as propriedades

quimiotticas desses mediadores e seus efeitos

sobre os vasos sanguneos .

C3a um quimiottico para eosinfilos enquanto

C5a um potente agente quimiottico de
neutrfilos e tambm tem uma capacidade
impressionante de agir directamente sobre os
capilares endotlios para produzir vasodilatao
e aumento da permeabilidade

um efeito que parece ser prolongada por

leucotrieno B4 libertado por mastcitos,
macrfagos e neutrfilos activados.

3- O complexo terminal pode induzir

leses de membrana

a insero do complexo de ataque membrana

para uma membrana podem provocar a ruptura
da clula.

Complemento relativamente ineficaz na

ruptura das membranas das clulas do autlogo
hospedeiro, devido presena de protenas de
controlo.

Resumo

Agora podemos montar um cenrio defensivo

efectivamente orquestrada iniciado pela
activao da via alternativa do complemento .

No primeiro acto , C3bBb estabilizado na

superfcie do micrbio e cliva grandes
quantidades de C3.

O fragmento C3a liberada , mas as molculas

de C3b liga fortemente ao micrbio .

Estes activam o passo seguinte na sequncia

para gerar C5 e o complexo de ataque
membrana ( embora muitos organismos sero
resistentes sua aco ) .

Bibliografia

Glencross H, Ahmed N. Biomedical Science

Practise, Oxford University Press (2011), US

Ahmed Nessar, Dawson Maureen, Wood Ed.

Biology of Disease. Taylor & Francis Group
(2007). UK

http://
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