NEUROBIOLOGIA

de las
ESQUIZOFRENIAS
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL
www.ipbi.com.ar

Patogenia de psicosis

am
s
o
t
c
Efe

d
y
s
e
l
a
nt
e
i
b

ad
m
e

n
i
c
ura

Patofisiologa

Desconexin

Sntesis proteica
Trancripcin, Translacin

Manji HK, et al., 00

Premrbido, Prodromo

Sistema Neuronal

Expresin gentica

Suceptibilidad gentica

Conducta

Esquizofrenia: Estadios de la
enfermedad

Salud

Severida
d signos
y
sntomas

Cronicidad/Residual

Premrbido
Prodrmico Inicio Evolucin

Neurodesarrollo
anormal
Embarazo/nacimiento

Desregulacin

Neurodegeneracin ?

Neuroqumica

Pubertad

20

30
Aos

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

40

50

Genetics
shared DNA
100%

Concordance for Lifetime Risk of Schizophrenia

identical twins
fraternal twins

50%
(1st-degree
relatives)

children
siblings
parents
half siblings

25%

grandchildren
nephews/nieces
uncles/aunts

12.5%

1st cousins
general population
0%

1% (independent of culture)
10%

20%

30%

40%

50%

Loci ligados a
esquizofrenia

El anlisis de la expresin gentica

revela disrregulacin en genes
relacionados a la mielinizacin en
esquizofrnicos crnicos

1.103 esquizofrnicos con ms de 40 aos de

enfermedad no respondientes a APS con declinacin
cognitiva severa
Disminucin en la expresin de ARNm para:
HER 3, relacionada a supervivencia de oligodendrocitos
MAG, regula la mielinizacin, estimula el crecimiento
neuronal, compacta mielina
MOG (glicoprotena de mielina de oligodendrocito)
OLIG 2
PMP (protena de mielina perifrica)
Transferrina, interviene en la produccin de mielina
Kenneth Davis K, 03
Hakak Y, Walker JR, Li Ch, Wong W, Davis K, Buxbaum J, 03

Anticipation in
schizophrenia
Is the schizophrenic
spectrum a less severe form
of schizophrenia?
Corrales A, Canitrot J, Berenstein D, Freue A,
Pollero A, and Tamarit L
Hospital Alvarez. BS AS. Argentina
American Journal of Medical Genetics Vol 14 N7 ; 845.
2002

Our results are consistent with the hypothesis

that relatives of schizophrenic patients have
higher rates

of schizotypal

personality disorder.
There was a higher rate of personality disorder
among relatives of schizophrenic
patients;

thus any

Los genes no explican todo el

riesgo
Estudios en gemelos explican el riesgo gentico
Estudios en gemelos explican el riesgo no gentico
Exposicin intrauterina
Stress Prenatal
Preeclampsia
Infecciones
Malnutricion
Eventos Obstetricos
Eventos vitales
Abuso de drogas
Stressores
Injuria cerebral traumtica

Discordant MZ Twins

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

Evidencias para la hiptesis del

neurodesarrollo alterado

Anormalidades Neuromotoras en infancia

Retrasos madurativos, fallas neurolgicas mnimas,

problemas de lenguaje, excesiva torpeza psicomotora entre
los 7 y los 11 aos.

Hallazgos conductuales en infancia

Juego aislado entre los 4 y los 6 aos, fobia social en

pberes

Limitaciones cognitivas premrbidas

Menor QI, deficit cognitivo, peor desempeo escolar

Anomalias congnitas
Anormalidades fsicas menores, hallazgos dermatolgicos,
craneofaciales

GENETICA
EPIGENETICA

El ADN no agota la explicacin gentica

Puede haber cambios en expresin gnica sin

cambios en secuencia AND

Expresin puede ser modificada por cambios

ambientales, incluyendo stress y medicacin

Programacin fetal de enfermedades de la adultez

Un feto no se desarrolla de una huella gentica simple sino
del interjuego entre los genes fetales y el ambiente maternal
que puede cambiar a lo largo de la vida temprana

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

Evidencias para la hiptesis del

neurodesarrollo alterado

Genes

Exposicin prenatal

Neuro
desarrollo
alterado

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

esquizofrenia

Esquizofrenia: Estadios de la
enfermedad
Premrbido
Salud
Prodrmico Inicio Evolucin

Severida
d signos
y
sntomas

Neurodesarrollo
anormal
Embarazo/nacimiento

Desregulacin

Cronicidad/Residual

Neurodegeneracin ?

Neuroqumica

Pubertad

20

30
Aos

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

40

50

Evidencia para la neurodegeneracin

Data Postmortem
Estructura celular alterada en hipocampo y corteza
prefrontal

Data de Neuroimgenes
Cambios neuronales durante la evolucin en sustancia
gris y blanca

Evolucin clnica deteriorante

Funciones con creciente alteracin
Sntomas de agravacin negativos y afectivos
Disminucin de habilidad cognitiva

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

RMN en primer episodio

23 Aos
1 Episodio

29 Aos
4 Episodio

Courtesy of JA Lieberman

Esquizofrenia: Estadios de la
enfermedad
Premrbido
Salud

Prodrmico Inicio Evolucin

Severida
d signos
y
sntomas

Neurodesarrollo
anormal
Embarazo/nacimiento

Desregulacin

Cronicidad/Residual

Neurodegeneracin ?

Neuroqumica

Pubertad

20

30
Aos

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

40

50

Mecanismos fisiopatolgicos
involucrados en esquizofrenia
Alteracin

del neurodesarrollo con alteracin

en la red de interneuronas GABA
Alteracin en la neuroplasticidad mediada
por DA y GLU
Neurotoxicidad por procesos celulares de
prdida
y atrofia celular mediados por
apoptosis
Rol potencial de la sustancia blanca

Neurotransmisores implicados en
la patofisiologa de la
esquizofrenia
Dopamine
Acetylcholine

Nicotine

Serotonin

Norepinephrine

-Aminobutyric acid

Glutamate

Neuropeptides
(NT, Sub P, CCK)

Impacto de los sntomas

de la esquizofrenia en el
funcionamiento general

Sntomas positivos
:
Social
ideas delirantes
alucinaciones
lenguaje desorganizado
catatonia
Sntomas
cognitivos

Laboral

Atencin
Memoria
Funciones ejecutivas
abstraccin

Sntomas
negativos
Ocupacional aplanamiento afectivo
alogia
avolicin
anhedonia

Interpersonal

Autocuidado

Sntomas
Afectivos
disforia
suicidio
desesperanza
Gorman

SINTOMAS POSITIVOS
EN ESQUIZOFRENIA

Dopamina (DA)
Hiptesis en esquizofrenia
Agonistas

DA producen sntomas psicticos

en esquizofrnicos y controles
Drogas antipsicticas antagonizan DA
Hay evidencia directa de incremento de la
neurotransmisin DA
Desrregulacin presinptica?
Sensibilizacin neuroqumica?
Stress oxidativo o formacin de radicales
libres?

Esquizofrenia
Acido Homovanlico (AHV)
Los

niveles plasmticos aumentados de AHV

estn asociados con sntomas positivos en
pacientes esquizofrnicos Davis, 1985
En pacientes con trastornos de personalidad
esquizoide los niveles altos de AHV
correlacionan con sintomatologa psictica.
Siever, 1993

Los

niveles plasmticos de AVH disminudos

pueden asociarse con sntomas de tipo
deficitario. (Amin, 1997

Vias dopaminrgicas
Mesocortical tract
Nigrostriatal tract

A9

A10
Mesolimbic tract

A12
Tuberoinfundibular tract

Afinidad por receptores

Dopa
En esquizofrnicos vs. controles:
Farde, 97
D2 (s. lmbico): disminucin o hiperactividad?
Seeman et al., 93; 95
D4 (cortex frontal):
2 a 6 veces

Clozapina

Haloperidol

Constantes de
disociacin (nM)
receptor D2

Clorpromaz.
Ziprasidona

<1

Rango afinidad
D2/D4

Olanzapina <1
Risperidona
Haloperidol

Risperidona

Quetiapina

Olanzapina
Clozapina

Ziprasidona

Quetiapina

Clorproma.
0

100

200

300

10

15

20

25

[123I]IBZM Displacement by
Amphetamine (% of Baseline)

Desplazamiento del ligando D2 por DA

en pacientes estabilizados y agudos
50

Controles

Pacientes
estables

Pacientes
agudos

40
30
20
10
0
p=.3

p <.001
p<.001

Laruelle M, et al, 99.

PCP (hipofuncin NMDA)

Hiptesis en esquizofrenia
Antagonistas

NMDA causan sntomas

positivos, negativos y cognitivos en
controles
Pacientes esquizofrnicos son ms sensibles
efectos esquizofrnicos
Antipsicticos Atpicos pueden antagonizar
efectos esquizofrnicos
Hipofuncin del R NMDA induce la
neurotoxicidad GLU y de AAE ? Liberman, 00

Papel del glutamato en snt.

positivos

Krystal et al., 1994; Duncan et al., 1999

Fenciclidina (PCP) o Ketamina inhiben r. NMDA =

sntomas positivos, negativos, alteraciones del pensamiento y
dficits neuropsicolgicos
Efecto en los cambios inducidos por Ketamina con el
pretratamiento con diferentes antipsicticos:
Clozapina = bloqueo; Haloperidol = respuesta catalptica - no
bloqueo
Risperidona = no bloqueo; Olanzapina = bloqueo dosisdependiente

"La reduccin de la activacin del metabolismo cerebral

inducido por ketamina con los antipsicticos atpicos sugiere
que el antagonismo de las consecuencias de una funcin
reducida del receptor NMDA puede contribuir a los efectos
teraputicos de estos agentes "

ARBORETUM
DE
SEROTONINA

RECEPTOR 5-HT 6 y
7

Antagonismo de 5-HT6
Receptores clonados humanos
120

% Control of 5-HTStimulated Binding

100
80
60
40
20
0
-11

Olanzapine
Clozapine
Risperidone
-10

-9

Ziprasidone
Quetiapine
Haloperidol
-8

-7

Log Concentration (M)

Bymaster FP, et al, 01

-6

-5

-4

Antipsicoticos atpicos modulan la

carga sensorial para la eficacia
teraputica
mPFC/Limbic CTX

Y
NE

5-HT

DA

GLU
ACH

GLU
GABA

DA

Midbrain DA
Nuclei

Kinon BJ. August 2000.

GABA

Filtered
Cortical
Input
Thalamus

Striatal
Complex
Normalized Cortical
Outflow Across
Sensory Multiple Domains
Inflow

PET esquizofrenia

19 aos - Esquizofrenia Paranoide en estado de brote sin haber recibido tratamiento antipsictico previo.
-

- Activacin metablica frontal lateralizada con

hipometabolismo izquierdo
- Aumento del metabolismo frontal dorsolateral derecho
en relacin al izquierdo
- Mayor activacin metablica de la nsula izquierda en
relacin a derecha

PET

ESQUIZOFRENIA - Antipsictico
Atpico

BASAL

4 5 das

CASO O P
Inst. NEUROCIENCIAS
y SALUD MENTAL

DRA. ROXANA GALENO

MENDOZA

DR. MANUEL GUIRAO

ARGENTINA

ESCUELA DE
MEDICINA NUCLEAR

Neuronal activity occurs

during hallucinations
Specific neuronal circuits
involving the thalamus, caudateputamen, anterior cingulate,
limbic cortex,
auditory cortex,
hippocampus and
parahippocampal gyrus are
activated in schizophrenics during
auditory hallucinations.
Part of Figure 60-2

35

Neurotensina
NT

es un neuropptido que modula

especficamente sistemas de NT implicados en
la fisiopatogenia de la SQZ.
SQZ tienen baja concentracin de NT en LCR.
Antipsicticos normalizan los niveles asociado a
la mejora clnica.
La administracin de antipsicticos sistmicos
y NT central tienen un efecto neuroconductual
similar.

NT ES COMO UN ANTIPSICTICO
ENDGENO

Neurotensina
Se

demostr una alteracin en la densidad de

R de NT en hipocampo y en ncleos DA en
ratas adultas que haban sido lesionadas en
amgdala
7 y 21 das postnatales
Bouwmeester, 03

Antipsicticos

aumentan la expresin de NT
en ratas adultas con lesin neonatal en
hipocampo ventral Lipska, 03

Neurotensina
En

SQZ hay disminucin de la densidad de R de

NT en la capa II de la corteza entorrinal. Hamid,2002
AP tpicos o atpicos modifican la NT de
Neurotensina de manera difencial a nivel
nigroestriatal y mesolmbica, pudiendo
funcionar como predictores de los efectos
colaterales y de la eficacia resp.
En ratas:
En estriado Haloperidol y no Risperidona
aumentan los niveles de NT
En hipocampo Haloperidol y Risperidona
aumentan los niveles de NT
Gruber, 02

Otros Neuropptidos
Hipocretinas

1y2

Se relacionaran con la fisiopatogenia de la

SQZ por:
Poder modular la actividad NMDA
Aumentar la actividad GABA
Sustancia

Comodula serotonina y CCK

IL6 aumenta SP, que puede disminuirse con
Clozapina y Ac Valproico

SINTOMAS DEPRESIVOS
Y NEGATIVOS
EN ESQUIZOFRENIA

Sntomas depresivos

La depresin es frecuente tanto en la fase aguda como

de mantenimiento de la esquizofrenia (17.5/30% Prev)

Los sntomas depresivos persistentes responden a ATD

Predicen pobres resultados/recadas y suicidio

Tasa de suicidios del 8-15% (20 v. mayor que pp)

Roy, 86; Mason et al., 95;
Harrow et al., 95

Podran

ser secundarios a:

Sntomas negativos
Medicacin
Trastornos del movimiento por NLP

Zisook S., 99

Hiptesis de hipoactividad
dopaminrgica crtico-prefrontal
Similitud entre sndromes frontales
neurolgicos y sntomas negativos
Empeoramiento de sntomas negativos por
dosis altas de neurolpticos
Eficacia de L-Dopa sobre aplanamiento
afectivo, aislamiento emocional y apata
Posible mejora de sntomas negativos con
D-anfetamina
Comprobacin con estudios funcionales con
PET

Efecto de los antipsicticos en los

niveles de DA y NA en corteza
prefrontal
Li et al. 1998
500

Noradrenalina
*

Dopamina
*

% Baseline

400

Olanzapina 10 mg/kg sc
Clozapina 10 mg/kg sc
Haloperidol 2 mg/kg sc.

300

200

*p<0.05

100

43

Volumen ventricular evolutivo

Ventricular Volume (cc)

Group by time: F=5.67, p=.005

Scan Time


PET

-paciente de sexo femenino - 33 aos

-esquizofrenia catatnica con larga historia de tratamientos antipsicticos.

Hipometabolismo generalizado: frontal bilateral,

temporal bilateral, parietal bilateral y talmico.

- Slo estn activadas las reas sensorio-motoras

primarias y ncleos de la base, especialmente el
putamen.

PET

- CATATONA

aguda

CASO M J C
Inst. NEUROCIENCIAS
y SALUD MENTAL

DRA. ROXANA GALENO

MENDOZA

DR. MANUEL GUIRAO

ARGENTINA

ESCUELA DE
MEDICINA NUCLEAR

Colecistokinina (CCK)

Neuropptido que co-localiza con DA

La forma molecular ms frecuente en SNC es CCK-8
Alteraciones de CCK estaran involucrado en SQZ
A nivel mesolmbico DA y CCK ejercen una accin
inhibitoria (tnica o fsica) sobre la liberacin de
GABA en plido. Los ATP antagonistas D1 y D2
aumentan la NT GABA
a este nivel. O
Connor, 01

Estara relacionada con sntomas negativos,

defectuales y desadaptativos

Colecistokinina (CCK)
Se

plantean mutaciones en la regin

promotora del gen CCK Wang, 02

Se

conocen dos tipos de R:

Mutaciones en regin promotora para CCKR-A

se correlacionan positivamente con SQZ
paranoide, alucinaciones auditivas e historia
familiar Tachikawa, 01
No para CCKR-B Hattori, 01

SINTOMAS COGNITIVOS
EN ESQUIZOFRENIA

La eficiencia mental esta

siempre disminuida en

grado considerable.
Los pacientes estn distrados,
desatentos, cansados, torpes, no extraen placer del
trabajo, sus mentes divagan, pierden el contacto...

fracasan completamente tan pronto se trate de

una cuestin de actividad mental
independiente
o de la
superacin de dificultades
Emil Kraepelin - 1907

Cognicin en Esquizofrenia

Afeccin Leve
Habilidad perceptual
Memoria de
reconocimiento.
Nominacin.
Afeccin Minima
Reconocimiento de
palabras ledas.
Memoria a largo plazo

Afeccin Moderada
Distractibilidad.
Habilidad viso-motora.
Memoria de evocacin.
Memoria automtica.
Memoria inmediata

Afeccin Severa
Aprendizaje seriado.
Funcin ejecutiva.
Vigilancia. Velocidad Motor
Fluencia verbal.

Alteraciones cognitivas en
Esquizofrenia
Datos Neuroanatmicos:
TAC, RMN, PET
Datos Neurofisiolgicos:
Mapeo cerebral, EEG, SPECT, P300
Datos Neuropsicolgicos:
WISCONSIN, Stroop Test, Test de
Recall, Tests de evaluacin frontal

Imagen de mapeo

1435

INFORME DE MAPEO
1445

Informe neuropsicolgico

Paciente sexo masculino Wais: CI aceptable

(ejec. disminuida)
17 aos, soltero
Matric. prog Raven(21/60)
Educacin: Interrumpida
hace 4 aos
Dficit Frontal izquierdo
Consulta:Bajo
rendimiento psico-social,
Df. razonam. abstracto
astenia
Antecedentes: 3 episodios
Df. mnsico marcado/
psicticos (aos 94, 95,
fabulacin/perseveracin
96)
Dficit frontal derecho
Medicacin (al momento de
Planif/ Res. probl/Org. sec
la consulta) Haloperidol,
Biperideno, Fluoxetina,
DEFICIT FRONTAL
Levomepromazina
BILATERAL

P 300
Potencial

Cognitivo.
Aumento de latencia y reduccin de amplitud de P 300
correlaciona con deterioro, gravedad y cronicidad.
Revela disf. frontal y temporoparietal izquierda.
Mucha especificidad: pacientes paranoides no
esquizofrnicos Kostandov. 1995 y cicloides Strik.1993 no
presentan alteracin del P 300.
Marcador de rasgo
ipbi 98

Neuroimgenes basales
Sntomas

Negativos
< actividad frontal
< actividad cngulo anterior

Sntomas

Positivos
> actividad gyrus parahipocmpico
> actividad amigdalina

Retardo

Psicomotor
> actividad ganglios basales
alteracin cerebelosa ?
Alteracin mayor en el hemisferio izquierdo

Neuroimgenes funcionales
Durante la performance de pruebas cognitivas
Controles:

est. verbal: > flujo izquierdo

flujo derecho
Pacientes

est. espacial: >

Esquizofrnicos:
- activacin sin predominancia
- disminucin de activacin prefrontal
DL
- menor disminucin
de activacin prefrontal-OM
ipbi 98

Brain morphology and

clinical response

Significant association between PANSS scores

and lateral ventricular volume
PANSS total (F=4,76, P=.03)
PANSS negative (F=7,74, P=.006)

Significant association between neurocognitive

function and changes in gray matter volume
WBGM (F=2,69, P=.10)
Parietal gray (F=5,24, P=.02)
Frontal gray (F=5,71, P=.02)

Lieberman JA, et al. Archives of General Psychiatry, 2005

Esquizofrenia. Estudios de
memoria
Patients

perform practiced task with perfect

recall
Nonetheless, they do not acctivate the
frontal-thalamic-cerebellar circuit
They perform the recall tasks more slowly
They may have difficulty in initiating or
completing retrieval of memory traces
They may suffer from cognitive dismetria
Andreasen N.

Dismetra cognitiva
Dismetra:

Incapacidad cerebelosa de chequear parmetros de

movimiento.
Dismetra

cognitiva:
Incapacidad cerebelosa para captar cognitivamente
en forma correcta.
Relacin errada entre la realidad objetiva y percibida.
Intento fallido por parte del cerebelo para corregir
errores de percepcin, pensamiento o conducta
POR DISRUPCION DE CIRCUIOS FRONTOTALAMO-CEREBELOSOS
Modificado de Andreasen

Cerebelo en esquizofrenia
Disminucin
Cmulos

de clulas inmaduros

Marcadores

de degeneracin glial

Disminucin
ipbi, 01

de clulas de Purkinje en hemisferios

vermis cerebeloso en chicos autistas

Funciones del cerebelo

Control motor, sentido del equilibrio y postura.
Modulacin de la agresin.
Regulacin autonmica y vasomotora.
Aprendizaje asociativo.
Capacidad visuoespacial.
Procesamiento de eventos.
Procesamiento lingustico
Procesamiento funciones sensoriales y cognitivas .

ipbi, 98

Agnosia autonotica

Los sntomas de la esquizofrenia, particularmente

los de primer orden de Schneider,
sugieren un fracaso
en la habilidad para
identificar el origen propio o
del
medio de los fenmenos mentales.

Agnosia autonotica se refiere a la habilidad de

los pacientes esquizofrnicos para
reconocer sus pensamientos o sus actos como
propios.

Agnosia autonotica se debera a desconexiones

Sntomas
negativos

Sntomas positivos
:

Social
ideas delirantes
alucinaciones
lenguaje desorganizado
catatonia
Sntomas
cognitivos

Laboral

Ocupacional aplanamiento afectivo

alogia
avolicin
anhedonia

Interpersonal

Atencin
Memoria
Funciones ejecutivas
abstraccin
Autocuidado

Sntomas
Afectivos
disforia
suicidio
desesperanza
B395Gorman14

Esquizofrenia: Estadios de la
enfermedad
Salud

Severida
d signos
y
sntomas

Cronicidad/Residual

Premrbido
Prodrmico Inicio Evolucin

Neurodesarrollo
anormal
Embarazo/nacimiento

Desregulacin

Neurodegeneracin ?

Neuroqumica

Pubertad

20

30
Aos

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

40

50

SINTOMAS BASICOS
PREMORBIDOS

Antipsychotic Treatment Effects on Symptomatic

Outcome and Progression of Brain Pathomorphology
in First-Episode Schizophrenia:

Dr. Jeffrey A. Lieberman, University of North Carolina School of Medicine, NC, USA

Dr. Charles B. Nemeroff, Emory University School of Medicine, GA, USA

Dr. Bruce Cohen, McLean Hospital, MA, USA

Dr. Joseph P. McEvoy, John Umstead Hospital, NC, USA

Dr. Wayne K. Goodman, University of Florida, FL, USA

Dr. Alan I. Green, Massachusetts Mental Health Center, MA, USA

Dr. Anthony J. Rothschild, University of Massachusetts Medical Center, MA, USA

Dr. Raquel E. Gur, University of Pennsylvania Medical Center, PA, USA

Dr. Robert Zipursky, Clarke Institute of Psychiatry, Canada

Dr. Stephen M. Strakowski, University of Cincinnati, OH, USA

Dr. Ira Glick, Stanford University School of Medicine, CA, USA

Dr. John De Quardo, University of Michigan Medical Center, MI, USA

Prof. Dr. R.S. Kahn, University Hospital, Utrecht, The Netherlands

Prof. Robin Murray and Dr. Tonmoy Sharma, Institute of Psychiatry, UK

Lieberman JA, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8):1396-1404.

El pretratamiento con Olanzapina impide el

efecto neurodegenerativo perinatal de la
administracin de PCP (Fragmentacin AND)
Saline

OLZ

PCP

OLZ+PCP

Wang C, et al. Neuroscience. 2001;107(4):535-550.

Inhibition of Complex I Electron

Transfer Reactions in Rat Liver
Mitochondria by Antipsychotic
Agents
NADH-coenzyme Q reductase activity was determined in freeze-thawed

preparations of rat liver mitochondria

Order of potency=chlorpromazine >haloperidol >thioridazine >risperidone
>quetiapine >>clozapine >olanzapine
There are similar data with haloperidol in brain mitochondria

Haloperidol

Risperidone

% Control
NADH Oxidized

125

75

125

125

100

100

% Control
NADH Oxidized

100
NADH - CoQ1

50
25

Olanzapine

75

NADH - CoQ1

50

% Control
NADH Oxidized

25

0
50

100

Drug (M

150

200

50

NADH - CoQ1

25

0
0

75

0
0

50

100

150

Drug (M

200

Modica-Napolitano et al., Arch Pharm Res. 26:951-959, 2003.

50

100

Drug (M

150

200

Effect of 28-Day Olanzapine and

Haloperidol Treatment on Expression
of BDNF mRNA in Rat Hippocampus
Olanzapine, But NotRegions
Haloperidol, Increases BDNF

% Control BDNF mRNA

200

*
*

150

100
*
50
0

CA1

CA3

Dentate
Gyrus

Bai O, et al. J Neurosci Res. 2003;71(1):127-131.

Vehicle
Haloperidol 1 mg/kg
Olanzapine 2.7 mg/kg
*p<.05 vs vehicle

Citoarquitectura en SQZ
La densidad de las espinas dendrticas (conos de
impulsos excitatorios) se encuentra disminuida
en la III capa de neuronas piramidales de la
CPF DL
Existe una disminucin de sinaptofisina (protena de
atracamiento que guan a la vescula del NT hacia la
hendidura sinptica) en la corteza prefrontal
(A-9, A-10 y A-46) Glantz and Lewis, 97
Los pacientes con ms deterioro tienen ms
inmunoreactividad de GFAP (Glial Fibrillary Acid
Protein, indicador de densidad astrocitaria) en
corteza orbitofrontal y subculo. Gur, 95

Alteraciones
neurohistolgicas
Dismorfismo lmbico
dienceflico
Placas

gliales en el hipotlamo
Reduccin leve de hipocampo bilateral con
disminucin de la expresin de ARNm para
sinaptofisina, CCK y R no-NMDA
Proliferacin fibrilar glial en estructuras
lmbico - dienceflicas
Cambios neuronales (prdidas, distorsiones)

Alteraciones neurohistolgicas
Dismorfismo cortical

Prdida neuronal en ciertas capas de la corteza.

La densidad de las espinas dendrticas se
encuentra disminuida en la III capa de neuronas
piramidales de la CPFDL Beckman

Existe una disminucin de sinaptofisina en la corteza

prefrontal (A-9, A-10 y A-46) Glantz and Lewis, 97

Cuanto ms deterioro, ms inmunoreactividad de GFAP

(Glial Fibrillary Acid Protein, indicador de densidad
astrocitaria) en corteza orbitofrontal y subculo . Gur, 95

Alteraciones de las clulas en candelabro y en cesto

Goldar

Ratio of Bax to Bcl-2 proteins

in temporal cortex
6

Bax/Bcl-2 Ratio

5
4

Note:
Each sample normalized
to respective control mean
*p=.033

3
2
1
0

Control*

Schizophrenia*
Jarskog LF, et al., 00

Evidencias para la hiptesis del

neurodesarrollo alterado

Genes

Exposicin prenatal

Neuro
desarrollo
alterado

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.

esquizofrenia

Esquizofrenia como
enfermedad virsica?
Particula tipo virosica en neurona frontal

Prof Thompson. www.wpanet.org/uploads/Education/...ELN.../human-brain-

Ac antiherpes marcados

Esquizofrenia como
enfermedad desmielinizante?

Anisotropa: alteracin en la coherencia de la

sustancia blanca
Disminucin de sust blanca en lbulo frontal y
temporal
53% de pac con enf desmielinizante empiezan con
psicosis que desaparece con el avance de la
enfermedad.
Las enfermedades desmielinizantes empiezan en
lbulo frontal

Esquizofrenia como enfermedad

autoinmune ?

Muller N., Riedel M., Gruber R.,

Ann N Y Acad Sci 2000

La inmunidad inespecfica o innata muestra una

sobreactivacin en SQZ no medicados (por incremento de

monocitos y clulas gamma-delta)
El incremento de la IL-2 y IL-6 y la activacin del sistema,

sera la resultante de la activacin monocito-macrofgica

La

inmunidad especfica o celular se encuentra disminuida

(descenso de TH-1 - in vivo e in vitro - dando un disbalance
TH1-TH2, tendiente a TH2)
Tratamiento

con NLP evidencia activacin TH1, pero con

incrementos en linfocitos B y anticuerpos.

Citoquinas en esquizofrenia
Alteraciones inmunes a nivel de la produccin
de
IL tras estimulacin de
monocitos (ELISA) evaluado segn controles.

IL-2 (aumento) A menor edad valores ms elevados

IL-4 (disminucin)
IL-6 (aumento)
IL-10 (disminucin) A mayor edad valores

menores
IFN gamma (aumento) Los valores elevados se
correlacionan con el aumento de los ndices del
BPRS.
Cazullo C. WPA - Hamburg 1999

Interleukinas y psicosis

La

IL-2 estara relacionada con sntomas

negativos y positivos.

La

IL-6 con stress (internacin o cronicidad).

LA ALTERACIN INMUNE
ES CORRELACIN
NO CAUSA

Interleuquinas y psicosis
*hiptesis genial o parafrenia?
*

La esquizofrenia tiene aumento de IL-2, s IL-2R.

La IL-2 recombinante puede dar sntomas similares a
la esquizofrenia.
Artritis reumatoidea protege de la esquizofrenia
Presencia de sntomas psicticos en celacos.
Empeoramiento de esquizofrenia con gluten.
La activacin de sistema linftico gastrointestinal
sera la causa de esquizofrenia.
Smith RS. Med Hypothes, 91

Inhibidores COX en esquizofrenia

como add-on therapy.
Implicancias clnicas e
inmunolgicas

Esquizofrenia tiene alteracin Th2/Th1

Aumento de IL6 puede ser a expensas de IL2
Doble ciego randomizado
25 risperidona ms placebo vs 25 risperidona ms
celecoxib
Miden sTNF-R1, sIL- 2R srica y CD3, CD4, y CD19
linfocitaria . lymphocytes were estimated
Mejor PANSS con combinacin
Balanceo de relacin TH1 /Th2
Alteracin inmune no seria un epifenmeno sino la
causa

Mller N,Ulmschneider M, Scheppach C, Mller HJ et al,

European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2002

Interleuquinas, indolaminas y
psicosis
Aumento de interleuquinas inflamatorias
estara relacionada con acumulacin de
kinureninas (mediadores neurodegenerativos)
en esquizofrenia y stress crnico
Accin por estimulo de enzima IDO (indolamina
2-4 dioxigenasa) que deriva triptofano a
quinolnico y kinurnico y no a serotonina
Relacin entre inmunologa y metabolismo
indlico

Leonard B, Congreso Paris WFSBP 200

Sntomas
negativos

Sntomas positivos
:

Social
ideas delirantes
alucinaciones
lenguaje desorganizado
catatonia
Sntomas
cognitivos

Laboral

Ocupacional aplanamiento afectivo

alogia
avolicin
anhedonia

Interpersonal

Atencin
Memoria
Funciones ejecutivas
abstraccin
Autocuidado

Sntomas
Afectivos
disforia
suicidio
desesperanza
B395Gorman14

Esquizofrenia: Estadios de la
enfermedad
Premrbido
Salud
Prodrmico Inicio Evolucin

Severida
d signos
y
sntomas

Neurodesarrollo
anormal
Embarazo/nacimiento

Desregulacin

Cronicidad/Residual

Neurodegeneracin ?

Neuroqumica

Pubertad

20

30
Aos

Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.

40

50

Clulas en placas de petri replican

modelo de cerebro esquizofrnico

Prof Gage F. y equipo. (Salk Inst. for Biological StudiesUSA)

Crearon modelos neuronales in vitro a partir de biopsias
de piel de 4 pac. esquizofrnicos
Se indujo a fibroblastos a convertirse en stem cells
Evaluaron conectividad neuronal.
El cerebro esquizofrnico tuvo cerca de la mitad de las
conexiones usuales (comparados a cultivos de piel de
controles)
El agregado de loxapina incremento el crecimiento en un
80%
En el cerebro esquizofrnico casi 600 genes se
expresaron en mayor o menor medida comparado a
cerebros normales.
Pain C, ABC Science Online. 2011

Etiologa de las psicosis

Cualquier noxa
(gentica, infecciosa, txica, tumoral, ambiental,
nutricional, stress temprano materno o
experiencia traumtica infantil, etc)
que afecte al SNC o al Sistema PNIE
en sus inicios de diferenciacin o
de maduracin

o de mielognesis
(que pueden ser

desde la etapa IU

hasta los

Etiologa de las psicosis

se traducir cibernticamente
(por exceso o por defecto)
en fallas de conexin de circuitos
y se traducir socialmente
en rupturas de la posibilidad de comunicarse
y vincularse en forma armoniosa y congruente
con el contexto
en que el mismo se desarrolla .

Lopez Mato. 04

LA CLINICA ES SOBERANA..
Y MUCHO MS DIVERTIDA

MUCHAS GRACIAS POR ATENDER...

PACIENTES
ANDREA M LOPEZ MATO
www.aapb.com.ar
www.ipbi.com.ar