Les Expo 120111211641 Phpapp01

Gentica
Medioambiente
Inmunidad
Hormonal
Autoinmune disease
LUPUS
ERITEMATOSO
SISTMICO
1.
INTRODUCCION
El lupus eritematoso sistmico (LES)

es una enfermedad autoinmune
multisistmica en la que los rganos,
tejidos y clulas se daan por la
adherencia de diversos
autoanticuerpos y complejos
inmunitarios.
Hasta el 90% de los casos son

mujeres en edad reproductiva.
Harrisonprinciples of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill Companies 2012.
Enfermedad de causa multifactorial

y patogenia autoinmune: se
caracteriza por la
inflamacin de diversos rganos.
FACTOR
GENETICO
La enfermedad sigue una evolucin

crnica y
presenta brotes o exacerbaciones,
intercalados con perodos de
inactividad.
FACTOR
HORMONAL
FACTOR
AMBIENTAL
FACTOR
INMUNOLOGICO
AUTOINMUNID
AD ?
Las afecciones del aparato

locomotor y la piel son muy comunes,
pero puede haber manifestaciones
clnicas por parte de cualquier sistema
del organismo.
1845 von Hebra
1851 Cazenave
describe erupcin ...

:
posible lupus discoide
El trmino lupus, acuado por Cazenave en Francia,

describe el brote
facial tpico que se reconoci como caracterstico de la
enfermedad.
1872 Kaposi :
lupus no sistmico
1923 Libman-Sacks
1948 Hargraves :
describe clula LE
endocarditis verrucosa
Este fenmeno consiste en la visualizacin de leucocitos que

fagocitan otros leucocitos y en donde los ncleos de aquellos
que son fagocitados permanecen intactos.
En 1980, William Osler llam la atencin sobre el

compromiso de otros rganos distintos a la piel.
Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005.
2. EPIDEMIOLOGA
El LES afecta, sobre todo, al gnero femenino, con
una relacin mujer : hombre de 9 a 1.
Su mayor incidencia se da entre la 2 y la 5 dcadas

de la vida, aunque se puede manifestar en edades
extremas, con caractersticas clnicas e inmunolgicas
particulares.
Su incidencia y prevalencia varan segn las

poblaciones estudiadas, la edad y el ao de realizacin
del estudio.
EE.UU: incidencia 1.8 - 7.6 casos X 100 000 personas X ao.
EE.UU: prevalencia 15 - 50 X 100 000 habitantes.
No existen datos epidemiolgicos sobre estos aspectos en

poblaciones latinoamericanas.
La enfermedad es ms comn en poblaciones

afroamericanas que en poblaciones caucsicas. Los
primeros tienen una incidencia aproximadamente cinco
veces mayor que los ltimos.
El curso clnico de la enfermedad

tambin vara entre las poblaciones:
En un estudio europeo, de la cohorte

del European Working Party on
Systemic Lupus Erythematosus, el
25% de los pacientes murieron como
consecuencia de una infeccin.
En pacientes Brasileros, la infeccin

fue la causa de la muerte en un 58%
de los casos.
Estudio LUMINA:
80% de pacientes hispanos con LES murieron por la
actividad de la enfermedad; mientras que 50% de pacientes
afronorteamericanos murieron por infeccin secundaria.
Estudio GLADEL:
Pacientes con LES de Amrica Latina: raza mestiza y
afrolatinoamericanos tuvieron mayor presentacin de
enfermedad renal, pericarditis y lesiones discoides que los
pacientes de raza blanca.
3. FISIOPATOLOGA
2. RESPUESTA INMUNE
ANORMAL
1. ALTERACION
GENETICA
4. INFLAMACION
5. DAO
C
PA
CEL.
T
A
g
C3
CEL.
B
MEDIOAMBIENTE
C3a
Eritema
Nefritis
Artritis
Leucopenia
Carditis
SNC
VIAS
SUPRESORAS
DEFECTUOSAS
Rayos UV
Sexo femenino
VEB
Fumar
Dixido de silicio
Otros
Falla renal
Aterosclerosis
Fibrosis pulmonar
ACV
Ag
Ac
Las interacciones entre los genes de susceptibilidad y factores

medio - ambientales resultan en respuestas inmunes anormales.
3. AUTOANTICUERPOS
COMPLEJOS INMUNES
A. SUSCEPTIBILIDAD GENTICA
B. INFLUENCIA MEDIOAMBIENTAL
C. HORMONAS FEMENINAS
D. DESENCADENANTE INMUNOLGICO
Complejos
inmunes
Citocinas
Anticuerpos
Clulas T
Dao de rganos
N Engl J Med 2011. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2011;365:2110-2121
A. SUSCEPTIBILIDAD GENTICA:
Los factores genticos confieren una predisposicin al

desarrollo de LES.
La enfermedad ms comnmente resulta de efectos

combinados de variantes en un gran nmero de genes.
Menos del 5%: LES asociado a deficiencia de un solo gen

(ej., los componentes del complemento C1q y C4),
Falta de C4: disminucin en la eliminacin de clulas B

autorreactivas.
Falta de C1q: deficiente eliminacin de material necrtico.
Cada alelo contribuye solo mnimamente, y el efecto

acumulativo de varios genes (al menos 4) es necesario
para incrementar sustancialmente el riesgo de LES.

Genes asociados a lupus confieren aumento de la activacin o

falla en la regulacin de las respuestas inmunes innata o
adaptiva, con aumento del interfern tipo 1.
GENES INVOLUCRADOS EN EL
DESARROLLO DE LES
No-HLA
HLA
-Genes del complemento (C2, C4,C1q)

-DR2 (DRB1*15, DRB1*16), DR3 (Riesgo
relativo 2-5)
-DR2, DR3, DR7, DQ1 (DQA1, DQB1), B8

(Anti-Ro)
-DR3, DR8, DR12 (Anti-La)
-DR3, DQ2, DQA1, DQB1, B8 (Anti-Ro y
Anti-La)
-DR2, DR3, DR7, DQB1 (Anti-DNA)
-DR2, DR4, DQ5, DQ8, DQA1, DQB1
(anti- U1 ribonucleoprotena)
-DR2, DR4, DR7, DQ6, B61(Anti-Sm)
-DR4, DR7, DQ6, DQ7, DQ8, DQ9
(anticardiolipina o anticoagulante lpico)
-Lectina ligadora de manosa

-TNF
-Receptor de clulas T
-Interleuquina 6
-CR1
-Inmunoglobulina Gm y Km
-FcRIIA (Receptor Fc IgG)
-FcRIIIA (Receptor Fc IgG)
-PARP (Polimerasa ribosa poli-ADP)
-Protena de choque trmico 70
-Humhr 3005
B. INFLUENCIA
MEDIOAMBIENTAL
Exposicin a la luz
ultravioleta.
Fumar.
Virus.
Medicamentos.
La hipometilacin del DNA ha sido atribuido a frmacos que causan LES

(procainamida, hidralazina, etc).
Las manifestaciones y el perfil de autoanticuerpos que se presentan luego

de la exposicin al medicamento se resuelven una vez se suspende el
frmaco.
Exposicin a la luz solar: factor ambiental para la induccin y la

exacerbacin del lupus cutneo y el LES.
Luz solar: induce apoptosis de queratinocitos, proporcionando un

mecanismo mayor de exposicin a autoantgenos.
Asociacin entre el uso de tabaco y anticuerpos anti-ds DNA con la

actividad de la enfermedad.
Ingestin de alfalfa asociada con desarrollo de LES en varios reportes de

casos.
Algunos virus: implicados como factores desencadenantes, o

exacerbadores, debido a su potencial de activar clulas B o liberar
autoantgenos luego del dao tisular que causan.

Factores ambientales que pueden ser

relevantes en la patognesis del LES
FACTORES FSICO/QUMICOS
Luz ultravioleta
Frmacos (procainamida,
hidralazina, clopromazina,
isoniazida, fenitona,
penicilamina)
Tabaquismo
Aminas aromticas
Hidracinas
Tinturas de cabello
AGENTES INFECCIOSOS
Infeccin por VEB
DNA bacteriano/endotoxinas
?
FACTORES DIETTICOS
L - canavanina (alfalfa)
Alta ingesta de grasa

saturada
C. HORMONAS
FEMENINAS
Las hormonas contribuyen mediante mecanismos

desconocidos a incrementar la prevalencia de LES
entre mujeres.
Cromosoma
X:
puede
contribuir
independientemente de las hormonas porque en
ratones hembras y machos castrados
genticamente manipulados para expresar las
combinaciones XX, XO (hembra), XY, o XXY
(macho), la presencia de 2 cromosomas X aumenta
la gravedad del LES.
Genes conocidos que contribuyen a la patognesis

del LES est el CD40, localizado en el cromosoma
X.
PAPEL DE LAS HORMONAS EN EL LES

Susceptibilid
ad para
desarrollar
LES
Bajas concentraciones de estrgenos endgenos son protectoras.

Bajos niveles de andrgenos en hombres incrementan el riesgo.
El uso de estrgenos exgenos aumenta el riesgo en mujeres.
Perfil
hormonal y
eje
hipotlamohipfisisadrenal en
LES
Incremento en el metabolismo de estrgenos a metabolitos ms

potentes (ambos sexos).
Bajos niveles de andrgenos (ambos sexos). Los niveles de
andrgenos se correlacionan inversamente con la actividad de la
enfermedad en mujeres.
Las concentraciones de prolactina se correlacionan con actividad de
la enfermedad.
Evidencia preliminar de defectos del eje hipotlamo-hipfisissuprarrenal en mujeres no tratadas con LES.
Hormonas,
actividad y
pronstico
La actividad de la enfermedad tiende a reducir en la menopausia.

Las exacerbaciones del LES pueden ocurrir durante periodos de
rpidos cambios hormonales.
Fluctuacin cclica de la actividad de la enfermedad en mujeres
durante el ciclo menstrual.
Las pacientes con LES de comienzo post - menopusico tienen ms
baja actividad y mejor pronstico de la patologa.
D. DESENCADENANTE
INMUNOLGICO
La autoimmunidad que ocurre en los pacientes con LES es probable

que requiera la activacin de las respuestas inmunes innata y
adaptativa.
La respuesta inmune innata es activada primero por patrones

moleculares comunes expresados en los microbios y resulta en un
aumento de la capacidad de la clula presentadora de antgenos y la
generacin exitosa de respuesta inmune adaptativa antgeno especfica.
La caracterizacin de la familia de receptores tipo Toll del patrn de

reconocimiento de receptores ha proporcionado un nuevo
entendimiento de los mecanismos a travs de los cuales el sistema
inmune innato es activado por estmulos exgenos y endgenos,
incluyendo acidos nucleicos conteniendo complejos inmunitarios, y
promueve la induccin de la respuesta inmune adaptativa
autodirigida.
Goldmans Cecil Medicine, 24th edition. Elsevier Saunders 2012.
TRASTORNO LINFOCITARIO:
El LES se caracteriza por la activacin policlonal de las clulas B,

sntesis de autoanticuerpos, hipergammaglobulinemia y formacin
de complejos inmunes.
La activacin de los linfocitos B es anormal en los pacientes con

LES.
El nmero de estas clulas se encuentra
elevado en todos los estados de activacin.
Clulas B de pacientes con LES son ms susceptibles a la

activacin policlonal por antgenos, citoquinas y otros estmulos.
La activacin celular T es defectuosa en pacientes con LES, y su

capacidad para proliferar en respuesta a un estmulo mitognico y
para producir IL-2 se encuentra reducida.
ESTIMULACIN
CD 28
CL.
T
TCR
CTLA-4
B7
Ag
CMH
CPA
B7
INHIBICIN
La clula presentadora de antgenos (CPA) se une al antgeno (Ag) en un complejo con una molcula del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) en su superficie. Este complejo interacta con el receptor de cl. T (TCR). El efecto en la cl. T
depende de la interaccin entre otras molculas en la superficie de las 2 clulas.
Dos interacciones alternativas se muestran: B7 con CD28, el cual es estimulante, y B7 con la protena 4 asociada a linfocito T
citotxico (CTLA-4), el cual es inhibitorio.
Si la seal positiva causada por la interaccin CD28B7 domina, la clula T es activada, llevando a la liberacin de citocinas,
cl.B colaboradoras, y la inflamacin.
Si la seal negativa causada por la interaccin CTLA-4 B7 domina, la activacin es suprimida.
N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2008;358:929-39
Cl.
T
TNF-
Interfern-
IL-10
TCR
CD40
Ligando
Ag
CMH
CD40
Cl.
B
Anticuerpos
La clula B acta como una CPA, con coestimulacin obtenida a travs de la interaccin entre CD40 y CD40 ligando. Esta interaccin
estimula la clula T para que produzca citocinas, algunas de las cuales actan sobre la clula B para promover la formacin de
anticuerpos.
TNF: factor de necrosis tumoral.
ANTICUERPOS:
Principal trastorno inmunolgico: produccin de autoanticuerpos

dirigidos contra una variedad de molculas encontradas en el
ncleo, citoplasma y superficie celular, adems de molculas
solubles como la inmunoglobulina G y factores de la coagulacin.
ANA: son los ms caractersticos, > 95% de los pacientes.
Anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm: son los ms especficos.
Los anticuerpos anti-Sm reaccionan contra protenas centrales

snRNP, mientras que los anticuerpos anti- DNA lo hacen contra
determinantes antignicos conservados, presentes ampliamente
en el DNA.
Los anticuerpos anti-DNA muestran un depsito preferencial en los

riones, sin embargo, la asociacin entre los niveles de anti-DNA y
nefritis no es absoluta.
88% de pacientes con LES tienen al menos 1 autoanticuerpo

positivo antes del diagnstico (en promedio 3.3 aos).
ANTICUERPO
PREVALEN
CIA
%
ANTIGENO
RECONOCIDO
UTILIDAD CLINICA
ANA (anticuerpos
antinucleares)
98
Nucleares mltiples
Mejor estudio de deteccin,

test negativos repetidos
reducen la probabilidad de
LES.
Anti ds-DNA
70
DNA (doble hebra)
Concentracin alta especfica

de LES y en algunos pacientes
se correlaciona con la
actividad de la enfermedad.
Anti-Sm
25
Complejo proteico de 6
especies de U1 RNA
nuclear
Especfico para LES, ms

comn en afroamericanos y
asiticos.
Anti-RNP
40
Complejo proteico de U1
RNA
No es especfico para LES.
Anti-Ro (SS-A)
30
Complejo proteico con hY

RNA, principalmente de
60 kDa y 52 kDa.
No es especfico para LES.

Tambin + en Sjgren. Lupus
neonatal.
Anti-La (SS-B)
10
Complejo proteico con hY

RNA de 47kDa.
Menor riesgo de nefritis.

Casi siempre con Anti-Ro.
Antihistona
70
Histonas asociadas con

DNA (en nucleosoma,
cromatina)
Ms frecuentes en lupus
inducido por frmacos que en
LES.
Antifosfolpido
50
Fosfolpidos,
glucoprotena 1, cofactor
b2, protrombina.
Test + predispone a
hipercoagulacin, abortos,
trombocitopenia.
Antieritrocito
60
Membrana eritrocitaria.
Se mide con Test de Coombs

directa
30
Antgenos
constituye
Antiplaquetario Harrisonprinciples
of internal medicine
18th edition. McGraw-HillNo
Companies
2012. una prueba
citoplasmticos y de
clnica til.
CITOCINAS:
Pacientes con LES: < IL-2; < IL-12; > IL-10; > TNF-
IL-2 disminuida: Esto provoca una pobre actividad de linfocitos

T citotxicos y aumenta el riesgo de infeccin. Adems se
suprime la muerte celular inducida por activacin y tambin se
da un aumento en la longevidad de clulas T autorreactivas.
IL-10 ms alta en pacientes con LES que en controles. Estn

correlacionadas con la actividad de la enfermedad clnica y con
los ttulos de anti-DNA.
IL-12 disminuida en pacientes con LES: quizs sea debido a

alteraciones en los macrfagos ms no en las clulas B.
TNF-: niveles altos en pacientes con enfermedad inactiva,

sugierenun papel protector. Ha demostrado reducir la
actividad del LES en ratones.
APOPTOSIS:
Defectos en la apoptosis pueden llevar a una mayor sobrevida de los linfocitos

patognicos. Esta hiptesis ha sido demostrada en modelos murinos de LES.
Disminucin en la depuracin de clulas apoptticas por parte de los

macrfagos:
Las razones que explican esta alteracin no son claras, pero pueden estar
asociadas a defectos cualitativos y cuantitativos de protenas del complemento
como C2, C4 y C1q. La disminucin de la depuracin de las clulas apoptticas
favorecera una mayor exposicin de antgenos al sistema inmune.
Complemento: individuos con alteraciones en la va clsica del complemento

(C4, C1q) tienen mayor riesgo de presentar LES.
LUX
ULTRAVIOLETA
QUERATINOCITOS
Pequeas burbujas
apoptsicas
Ro (52 kD), ribosomal P,
calreticulin, fodrin, Jo-1
CLULA
APOPTSI
CA
Grandes burbujas
apoptsicas
Nucleosomas, Ro (60 kD),
La, Sm, PARP, U1(70 kD), Mi-2
Induccin de burbujas de superficie durante la apoptosis:

Se ilustra la apoptosis de queratinocitos expuestos a luz ultravioleta y los diferentes constituyentes de las
burbujas de superficie pequeas y grandes durante la apoptosis. PARP denota poliADP ribosa polimerasa.
TRASTORNOS DE LA REGULACIN INMUNE EN:
La depuracin de los complejos inmunes por las clulas

fagocticas:
La fagocitosis de IgG2 e
IgG3 disminuida puede explicarse por alteraciones en los
receptores para inmunoglobulinas (FcR).
La fagocitosis no inflamatoria de clulas apoptticas:.

La
persistencia de estos cuerpos apoptticos podra servir
como inmungenos para la induccin de linfocitos
autorreactivos y como antgenos para la formacin de
complejos inmunes.
La supresin de la actividad de las clulas B por parte de los

linfocitos T CD8+ supresores y las clulas NK:
Esta supresin disminuida
puede ser un factor que facilite la perpetuacin de la
enfermedad.
Trastornos del sistema inmune y de la

inmunorregulacin en pacientes con LES.
Hiperactivida
d de las
clulas B
El nmero de clulas B productoras de anticuerpos en sangre perifrica

est aumentado.
Las anormalidades en las clulas B estn presentes en familiares no
afectados y pueden preceder el desarrollo del LES.
Las clulas B en LES son ms propensas a una activacin policlonal por
antgenos especficos.
La respuesta a las seales de activacin de las clulas B son
anormales.
Los niveles incrementados de IL-6 e IL-10 pueden promover la
hiperactividad de las cl B.
Hiperactivida
d de las
clulas T
El nmero de clulas T activadas est incrementado en sangre

perifrica.
Los eventos tempranos de la activacin de las clulas T son anormales.
La funcin de clulas T se transforma en ayudadora a clulas B y en la
produccin de inmunoglobulinas.
Las clulas T producen poca IL-2 en la estimulacin.
Funcin
fagoctica
Las clulas fagocticas no pueden procesar o fijar los complejos

inmunes eficientemente.
La fagocitosis de las clulas apoptticas est disminuida.
Inmunorregul
acin anormal
Defectos en la proliferacin de los complejos inmunes y cuerpos

apoptticos debido a defectos tanto cuantitativos y cualitativos de
protenas del complemento (C2, C4, C1q), Fc, CR1, y receptores C1q
en la superficie celular.
La actividad supresora de las clulas T supresoras y NK sobre las
Anaya
J, Shoenfeld
P. Autoinmunidad
y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005.
clulas
T yY,BCorrea
activadas
es inadecuada.
R
E
S
U
M
E
N
Alopecia
Sntomas de SNC
Eritema en alas
de mariposa
lceras orales
Pleuritis,
Neumona
Anemia,
Neutropenia,
Trombocitopenia
Pericarditis,
miocarditis
Nefritis
lpica
Esplenomegalia
Osteoporosis
Raynaud
Miositis
Poliartritis
4.
CLNICA
Linfadenopata
LES: enfermedad multisistmica por excelencia, caracterizada

por un amplio espectro de manifestaciones clnicas, que
varan en frecuencia de aparicin y severidad entre
pacientes. El compromiso puede ir desde condiciones tan
severas que ponen en riesgo la vida como la nefritis o el
compromiso neurolgico, hasta trastornos menos severos que
comprometen la piel o las articulaciones.
Sntomas constitucionales: 95% de los pacientes
Compromiso msculoesqueltico: 95%
Compromiso hematolgico: 85%
Compromiso cutneo: 80%
Compromiso renal: 30 - 50%
SNTOMAS CONSTITUCIONALES
LES es una enfermedad que compromete virtualmente todos

los componentes del sistema inmune y puede ser acompaado
por sntomas constitucionales similares a los que se ven en
cuadros de infecciones microbianas.
* Fatiga
* Mialgias generalizadas
* Cefaleas
* Artralgias
* Prdida de peso
* Linfadenopatas
* Fiebre
Goldmans Cecil Medicine, 24th edition. Elsevier Saunders 2012.
MUSCULOESQUELTICAS
Artritis lpica:
Episdica, oligoarticular,
simtrica, migratoria. Puede simular una artritis
reumatoide, rara vez causa erosiones seas y
deformidades. Una forma particular de deformidades por
compromiso del tejido de soporte de las estructuras
articulares es conocida tambin como artropata de Jaccoud
(5%-10%).
Mialgias (25%)
Fibromialgia (20% )
Necrosis avascular: ms en la cabeza femoral y humeral,

secundaria a la enfermedad de base o al manejo con
corticoesteroides.
Artritis
Deformidad en cuello de cisne
Artropata de Jaccoud
COMPROMISO CUTNEO
Estas lesiones se pueden dividir en lesiones agudas, subagudas y

crnicas.
Lesiones agudas:
ERITEMA MALAR (40%).
LCERAS ORALES.
Lupus cutneo subagudo:

Lesiones anulares y papuloescamosas, las cuales
tienen por lo general una distribucin simtrica en hombros, cuello y
espalda, y son lesiones fotosensibles.
Estas lesiones por lo general no dejan cicatriz.
Lupus discoide: lesiones circulares, con bordes eritematosos,

hiperpigmentados, escamosos y ligeramente elevados con centros
atrficos y despigmentados donde existe destruccin permanente de
los apndices drmicos. Son cicatrizales.
Eritema malar en alas de mariposa que es fotosensible, plano o

elevado. No deja cicatriz, aunque pueden aparecer telangiectasias. Se
puede localizar tambin en mejillas, puente nasal, mentn y pabellones
auriculares, respetando los surcos nasogenianos.
Guas de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad espaola de

medicina interna.
Lupus Eritematoso Sistmico, 2011.
Lupus cutneo subagudo (LCS): lesiones cutneas eritematosas,

fotosensibles, de forma anular o papuloescamosa. Se suelen localizar en
hombros, brazos, cuello y tronco, y curan sin dejar cicatriz. Aprox. un 50%
de los pacientes con LCS desarrollan LES y un 10% de los LES tienen LCS.
Estn relacionadas con la presencia de anticuerpos anti-Ro.
medicina interna.
Lupus cutneo crnico discoide (LCC): lesiones con atrofia central, dejan
cicatriz, con prdida permanente de apndices. Pueden ser circulares, con un
anillo eritematoso elevado y se sitan, generalmente sobre cuero cabelludo,
pabellones auriculares, cara, zonas de los brazos expuestas al sol y tronco.
Menos del 5% de pacientes con LCC aislado desarrollan LES.
medicina interna.
HEMATOLGICAS
Anemia (50% )
Anemia hemoltica (5% -10%)
Linfopenia (<1000 /mm3)
Neutropenia (<2500/mm3).
Trombocitopenia (25% - 50%)
Anticoagulante lpico (30% )
Velocidad de sedimentacin globular (VSG): acelerada en

periodos de actividad, a diferencia de los niveles de protena C
reactiva (PCR), cuya respuesta como reactante de fase aguda es
defectuosa en los pacientes con enfermedad activa.
CARDIOPULMONARES
Pericarditis: manifestacin ms frecuente y menos severa.
Endocarditis verrugosa atpica o de Libman-Sacks: se observa con

mayor proporcin en las vlvulas mitrales y articas. Esta lesin
se asocia con la presencia de anticuerpos antifosfolipdicos.
Pleuritis y derrame pleural(40%).

Manifestaciones cardacas:
pulmonares:
Manifestaciones
* Pericarditis
* Pleuritis
* Miocarditis
* Derrame pleural
* Endocarditis
* Neumonitis
* Enfermedad valvular
* Arritmias
infecciones.
* Hemorragia pulmonar
* Compromiso secundario a
* Lesiones ateromatosas
Derrame pleural.
Pericarditis.
RENALES
Nefritis lpica:
50% de pacientes latinoamericanos con
LES.
30% de poblacin europea con LES
La nefritis tiende a presentarse principalmente durante los

primeros dos aos de la enfermedad.
Principales hallazgos del laboratorio en pacientes con nefritis

lpica son:
Velocidad de sedimentacin acelerada
Anemia (Hb <11g%)
Proteinuria >500 mg/24 horas
Anticuerpos antinucleares positivos
Ttulos altos de anticuerpos anti-DNA
Disminucin del complemento (C3 y C4)
Clasificacin de la
nefritis lpica
II
IV
Clase I
Nefritis lpica mnima mesangial
Clase II Nefritis lpica proliferativa mesangial
Clase III Nefritis lpica focal
Clase IV Nefritis lpica difusa: segmentaria (IV-S) o
global (IV-G).
Clase V Nefritis lpica membranosa
Clase VI Nefritis lpica esclerosante avanzada
III
Microangiopata
trombtica
NEUROPSIQUITRICAS
* Depresin
* Convulsiones
* Psicosis
* Encefalopata
* Corea
azatioprina
* Mielitis
* Meningitis asptica (asociada a

o AINEs)
En las formas de mielitis, corea o trombosis predomina la

presencia de anticuerpos antifosfolipdicos.
GASTROINTESTINALES
Hasta el 50% de los pacientes tienen alguna manifestacin

gastrointestinal durante el curso de su enfermedad.
* lceras orales
irritable (20%)
* Sndrome de intestino
* Nuseas
protenas
* Enteropata perdedora de
* Vmito
crnica
* Pseudoobstruccin intestinal
* Dolor abdominal
* Pancreatitis
* Hepatitis lpica
OTRAS MANIFESTACIONES:
lceras orales
Vasculopata livedoide
Alopecia, alopecia areata
Ndulos subcutneos
Urticaria
Infartos ungueales
Fenmeno de Raynaud
Lesiones pioderma
Vasculitis
Eritema multiforme
Paniculitis (lupus
profundo)
Liquen plano
Calcinosis
Prpura
Lesiones ampollosas
Mucinosis
papulonodular

medicina interna.
VASCULITIS LUPOIDE
LESION SEMEJANTE A PIODERMA
PANICULITIS LPICA
FENMENO DE RAYNAUD
5.
DIAGNSTICO
El diagnstico de LES se basa en las manifestaciones clnicas

caractersticas y los autoanticuerpos.
Los Criterios para la clasificacin de pacientes con LES para

propsitos de estudios clnicos fueron desarrollados por el
Colegio Americano de Reumatologa con la ms reciente
revisin publicada en 1982 y actualizada en 1997.
Para poder clasificar de LES a un paciente es necesaria la

presencia de cuatro o ms criterios , en forma sucesiva o
simultnea durante cualquier perodo de observacin.
Especificidad:
ANA positivo > 98% de pacientes.

Tambin se pueden encontrar en otras
enfermedades autoinmunes e incluso en poblacin sana.
95%
Sensibilidad:
75%.
CRITERIOS PARA EL DIAGNSTICO DE LES

1. ERITEMA
MALAR
Eritema fijo, plano o elevado, localizado sobre las eminencias malares, con tendencia a
respetar el surco nasogeniano.
2. ERITEMA
DISCOIDE
Lesiones cutneas eritematosas en parches y elevadas, con hiperqueratosis y

taponamiento folicular. En lesiones antiguas se puede observar cicatrices atrficas.
3.
FOTOSENSIBILIDA
D
Eritema secundario a una reaccin inusual a la exposicin a la luz solar, por historia del
paciente u observacin del mdico.
4. ULCERAS
ORALES
Ulceracin oral o nasofarngea, usualmente con poco dolor, observada por el clnico.
5. ARTRITIS
Artritis no erosiva que compromete dos o ms articulaciones perifricas, caracterizadas

por edema y dolor.
6. SEROSITIS
(a) Pleuritis- historia de dolor tipo pleurtico, o auscultacin del frote pleural por parte
del mdico, o evidencia de derrame pleural, (b) Pericarditis- documentada por
electrocardiograma o frote o evidencia de derrame pericrdico.
7. TRASTORNO
RENAL
(a) Proteinuria > 0.5 gramos /da o >de 3+ si no se cuantifica (b) Cilindros celularespueden ser de eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos.
8. TRASTORNO
NEUROLGICO
(a)Convulsiones-en ausencia de frmacos o causas metablicas (ejemplos: uremia,

cetoacidosis o trastornos de electrolitos) que expliquen la patologa, (b) Psicosis- en
ausencia de frmacos o causas metablicas (ejemplos: uremia, cetoacidosis o
trastornos de electrolitos) que expliquen la patologa.
9. TRASTORNO
HEMATOLGICO
(a) Anemia hemoltica-con reticulocitosis, (b) Leucopenia: menos de 4000/mm3

totales en dos o ms ocasiones, (c) Linfopenia: menos de 1500/ mm3 en dos o ms
ocasiones, (d) Trombocitopenia: menos de 100.000/mm3 en ausencia de frmacos
que expliquen el cuadro
10. TRASTORNO
INMUNITARIO
(a) Anti-DNA- anticuerpos contra el DNA nativo, (b) Anti-Sm- presencia de anticuerpos
contra el antgeno nuclear Sm, (c) Anticuerpos antifosfolipdicos basados en: (1) una
concentracin anormal en el suero de anticuerpos anticardiolipinas IgG IgM, (2) un
resultado positivo para la determinacin de anticoagulante lpico usando una prueba
estndar (3) una prueba falsa positiva para sfilis al menos durante 6 meses y
confirmada por pruebas de inmovilizacin del Treponema pallidum o pruebas de
EXMENES AUXILIARES
a) Hemograma con frmula y VSG.
b) Bioqumica con funcin renal, perfil heptico, muscular, lipdico,
glucemia y PCR. Pruebas de coagulacin bsicas.
c) Orina elemental, con sedimento (hemates, leucocitos y cilindros)
y cuantificacin del cociente Protena/Creatinina.
d) Anticuerpos: FR, ANAs (IFI), anti-DNA n, anti-Sm, anti-Ro, anti-La,
anti-RNP, anticardiolipina IgG-IgM y anticoagulante lpico.
e) Niveles de complemento: C3, C4 y CH50.
f) Test de Coombs, si sospecha de hemlisis
g) Proteinograma e Inmunoglobulinas.
h) Intradermorreaccin de Mantoux, serologa VHB y VHC.
i) Rx de trax y ECG.
DIAGNSTICO: SNTOMAS SUGERENTES DE LES

Exmenes auxiliares: ANA, hemograma, plaquetas, exmen de orina
Todos los test normales
Sntomas desaparecen
No es LES
Todos los test normales

Sntomas persisten
ANA positivo
Repetir ANA, aadir

anti ds-DNA, anti-Ro
Todo negativo
Algunos positivos
LES definitivo
(4 o ms criterios)
LES probable
(< 4 criterios)
No es LES
Tratamiento
DIAGNSTICO DIFERENCIAL:
Enfermedad metastsica
Artritis reumatoide
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Esclerodermia
Sndrome de SHARP
Infeccin
Glomerulonefritis debido a otras

causas.
Linfoma
Vasculitis, etc.
6. TRATAMIENTO:
- El LES carece en la actualidad de un tratamiento etiolgico o
curativo definitivo, por lo que hay una gran variabilidad
teraputica entre los diferentes centros y especialistas.
- Suelen tratarse ms las distintas manifestaciones clnicas de
forma especfica que no la propia enfermedad de forma
general.
MEDIDAS TERAPETICAS GENERALES:

Evitar la exposicin solar y usar
bloqueadores.
Ejercicio aerbico moderado.
Evitar sobrepeso (peso ideal).
Prohibicin del consumo de tabaco.
Evitar estrs.
Prevencin o tratamiento de osteoporosis en
tratamientos
esteroideos crnicos: Vit D + Ca
bifosfonatos.
Consultar con gineclogo para tratamiento
anticonceptivo.
Radioterapia permitida.
Guas de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad espaola de medicina

interna. Lupus Eritematoso Sistmico, 2011.
R
x TRATAMIENTO FARMACOLGICO:
Las manifestaciones clnicas del lupus sin dao
orgnico importante
se pueden manejar con:
AINES: artritis, artralgias.
ANTIMALRICOS: fatiga, artritis y dermatitis
Hidroxicloroquina: 200 - 400

mg/da
Si la calidad de vida es inadecuada a pesar de estas
medidas, se usar:
GLUCOCORTICOIDES A BAJAS
DOSIS
Prednisolona: 0.07 - 0.3
mg/kg/da
Las manifestaciones clnicas del lupus potencialmente

letales se tratan con:
GLUCOCORTICOIDES (GC)
AGENTES CITOTXICOS
(asociado a GC)
INMUNOSUPRESORES
(asociado a GC)
Metilprednisolona
por 3 das.
Ciclofosfamida
Micofenolato de mofetilo
Azatioprina
: 60 mg/da VO o 1 gr IV
: 7-25 mg/kg cada mes X 6
: 2-3 gr/da
: 2-3 mg/kg/da
TRATAMIENTOS OPCIONALES:
Plasmafresis
Gammaglobulinas intravenosas
Deplecin linfocitaria B con anticuerpos monoclonales (ej. Rituximab)
Trasplante de clulas madre hematopoyticas
FRMACO
INDICACIN
EFECTOS ADVERSOS
AINES
Artralgias/artritis, mialgias,
serositis
Gastritis, hemorragia digestiva

alta, insuficiencia renal
Hidroxicloroqui
na
Enfermedad leve complicada

con serositis, artritis,
dermatitis
Lesin en retina. Sdme de

Stevens Johnson, miopata.
Glucocorticoid
es
Bajas dosis para enf. leve.

Altas dosis para enf. grave.
Supresin adrenal, osteopenia,

necrosis avascular, miopata
Micofenolato
Nefritis (induccin y/o

mantenimiento
Mielosupresin, teratgeno
Ciclofosfamida
Nefritis severa, vasculitis o

enfermedad del SNC.
Mielosupresin, cistitis
hemorrgica, cncer de vejiga,
teratgeno
Azatioprina
Nefritis leve ( 2da lnea)

Asociado a esteroides.
Mielosupresin, hepatotoxicidad
Metotrexato
Alteracin cutnea y articular.

Serositis
Mielosupresin, hepatotoxicidad,
alopecia, estomatitis.
Ciclosporina
Enfermedad renal
Hiperplasia de encas,
hirsutismo,
falla renal,
anemia
Rituximab
PTI o anemia hemoltica

autoinmune refractarias ?
Deplecin de clulas B
Leucoencefalopata progresiva
Belimumab
LES refractario
Deplecin de clulas B
Pocket medicine, 4th Edicin Lippincott Williams & Wilkins 2011
7. LES Y EMBARAZO
ndice de fertilidad en varones y mujeres con LES:

probablemente normal.
El ndice de abortos es mayor (doble o triple) en las

mujeres con LES y la muerte fetal es mayor en madres
con LES activo, ac - antifosfolpidos o nefritis.
Tratamiento para LES activo:

GLUCOCORTICOIDES
IV:
PREDNISONA a bajas dosis
BETAMETASONA/DEXAMETASONA
Manual CTO Reumatologa 8va Edicin,. CTO Editorial, 2011

No est completamente demostrado que el embarazo

suponga un
empeoramiento para el curso clnico del LES. Se
aconseja que ste se
produzca cuando la enfermedad est inactiva.
Se debe procurar evitar durante el embarazo los AINE,
los
inmunosupresores y los antipaldicos.
El desenlace del embarazo es ms desfavorable en
Manual CTO Reumatologa 8va Edicin,. CTO Editorial, 2011
mujeres con nefritis
activa
o lesin orgnica irreversible de los riones,
LUPUS NEONATAL:
Es una patologa autoinmune desencadenada por el paso

transplacentario de autoanticuerpos anti-Ro y anti-La en la
circulacin fetal entre las semanas 18 y 24 de gestacin.
Es independiente de la patologa de base que padezca la

madre (LES, Sndrome de Sjgren o incluso madres
asintomticas).
The Harriet Lane Handbook 19th Edicin. Elsevier 2012.
CLINICA:
BLOQUEO
CARDACO CONGNITO:
Condicin permanente,
usualmente requiere el uso de marcapasos.
ANEMIA
HEMOLTICA, TROMBOCITOPENIA.
OTRAS
MANIFESTACIONES (cutneas, colestasis):

Suelen ser transitorias y se
resuelven aproximadamente a los 6 meses de vida,
coincidiendo con el tiempo de desaparicin de los
autoanticuerpos maternos de la circulacin neonatal.
The Harriet Lane Handbook 19th Edicin. Elsevier 2012.
BIBLIOGRAFIA:
1. Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune.
Colombia, 2005
2. Ganong, McPhee. Fisiopatologa mdica: una introduccin a la medicina
clnica 5 Ed.
Manual Moderno 2007.
3. Guas de Enfermedades Autoinmunes, Sociedad espaola de medicina
interna.
4. Goldmans Cecil Medicine 24th edition. Elsevier Saunders 2012.
5. Harrisonprinciples of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill
Companies 2012.
6. N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease.
2008;358:929-39.
7. N Engl J Med. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease.
2011;365:2110-2121.
8. Pocket medicine, 4th Edicin. Lippincott Williams & Wilkins 2011
9. Siegenthaler, Differential diagnosis in Internal Medicine. Thieme 2007.
10. The Harriet Lane Handbook 19th Edicin. Elsevier 2012.
GRACIAS

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Gentica

El lupus eritematoso sistmico (LES)

Hasta el 90% de los casos son

Harrisonprinciples of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill Companies 2012.

Enfermedad de causa multifactorial

La enfermedad sigue una evolucin

Las afecciones del aparato

1845 von Hebra

describe erupcin ...

posible lupus discoide

El trmino lupus, acuado por Cazenave en Francia,

Este fenmeno consiste en la visualizacin de leucocitos que

En 1980, William Osler llam la atencin sobre el

Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005.

Su mayor incidencia se da entre la 2 y la 5 dcadas

Su incidencia y prevalencia varan segn las

Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005.

EE.UU: incidencia 1.8 - 7.6 casos X 100 000 personas X ao.

EE.UU: prevalencia 15 - 50 X 100 000 habitantes.

No existen datos epidemiolgicos sobre estos aspectos en

La enfermedad es ms comn en poblaciones

Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005.

El curso clnico de la enfermedad

En un estudio europeo, de la cohorte

En pacientes Brasileros, la infeccin

Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005.

Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005.

Las interacciones entre los genes de susceptibilidad y factores

Los factores genticos confieren una predisposicin al

La enfermedad ms comnmente resulta de efectos

Menos del 5%: LES asociado a deficiencia de un solo gen

Falta de C4: disminucin en la eliminacin de clulas B

Falta de C1q: deficiente eliminacin de material necrtico.

Cada alelo contribuye solo mnimamente, y el efecto

N Engl J Med 2011. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2011;365:2110-2121

Genes asociados a lupus confieren aumento de la activacin o

-Genes del complemento (C2, C4,C1q)

-DR2, DR3, DR7, DQ1 (DQA1, DQB1), B8

-Lectina ligadora de manosa

Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005.

N Engl J Med 2011. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2011;365:2110-2121

La hipometilacin del DNA ha sido atribuido a frmacos que causan LES

Las manifestaciones y el perfil de autoanticuerpos que se presentan luego

Exposicin a la luz solar: factor ambiental para la induccin y la

Luz solar: induce apoptosis de queratinocitos, proporcionando un

Asociacin entre el uso de tabaco y anticuerpos anti-ds DNA con la

Ingestin de alfalfa asociada con desarrollo de LES en varios reportes de

Algunos virus: implicados como factores desencadenantes, o

N Engl J Med 2011. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2011;365:2110-2121

Factores ambientales que pueden ser

Infeccin por VEB

Alta ingesta de grasa

Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005.

Las hormonas contribuyen mediante mecanismos

Genes conocidos que contribuyen a la patognesis

N Engl J Med 2011. Systemic Lupus Erythematosus, mechanisms of disease. 2011;365:2110-2121

PAPEL DE LAS HORMONAS EN EL LES

Bajas concentraciones de estrgenos endgenos son protectoras.

Incremento en el metabolismo de estrgenos a metabolitos ms

La actividad de la enfermedad tiende a reducir en la menopausia.

Anaya J, Shoenfeld Y, Correa P. Autoinmunidad y Enfermedad Autoinmune. Colombia, 2005.

La autoimmunidad que ocurre en los pacientes con LES es probable

La respuesta inmune innata es activada primero por patrones