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III SIMPEQ

Departamento de Qumica Analtica


IQ/ UNICAMP
Grupo de Toxicologia e Anlise de Frmacos

DROGA
Qualquer substncia que ocasiona uma
alterao no funcionamento biolgico
por suas aes qumicas.

Efeito benfico

Frmaco
FARMACOLOGIA

Efeito adverso

Agente
txico
TOXICOLOGIA

FARMACOLOGIA
Estuda as substncias que
interagem com sistemas
vivos por meio de processos
qumicos,
ligando-se
a
molculas
reguladoras
e
ativando
ou
inibindo
processos corporais normais.

TOXICOLOGIA
A cincia que estuda os
efeitos nocivos decorrentes

Efeitos teraputicos
Efeitos colaterais

das

interaes

de

substncias qumicas com o


organismo.

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos histricos

Povos pr-histricos:

conheciam os efeitos

txicos e benficos de materiais de origem vegetal e


animal.

Galeno (129 -200 a.C.)


Dioscrides (40-90 a.C.)
1 classificao de venenos em:
animais
vegetais
minerais

Clepatra (30 a.C. )

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos histricos

Idade Mdia: Catarina de Mdici


Renascena: Paracelsus
Dose determina a toxicidade
Idade Moderna: Mathieu Orfila (1787-1853)
Toxicologia forense
Claude Bernard (1813-1878)
Mtodos de fisiologia e farmacologia
experimentais em animais.

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos histricos

Theophrastus Phillippus
Aureolus Bombastus von
Hohenheim, was born in
Einsiedeln, Switzerland
in 1493 (1541)

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos histricos

Sculo 20

rea farmacutica: frmacos e excipientes


rea de alimentos: aditivos / contaminantes
rea agrcola: pesticidas / drogas veterinrias

Atualmente
Avaliao da segurana de uso
Estudos toxicolgicos
Estudos farmacolgicos
Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis
- Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)

Riscos aceitveis

Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um


organismo. Ou seja, que o benefcio real trazido pelo uso da
substncia seja maior do que o risco

DROGAS NO ORGANISMO

Principios farmacodinmicos
A ao da droga sobre o corpo

Principios farmacocinticos
A ao do corpo sobre a droga
Absoro

Distribuio

Biotransformao

Eliminao

PRINCPIOS FARMACODINMICOS
MODELO CHAVE-FECHADURA

As propriedades FQ de determinados grupos funcionais


so de fundamental importncia na fase farmacodinmica
da ao dos frmacos.
A afinidade de um frmaco
pelo seu bioreceptor
dependente do somatrio das
foras de interaes dos
grupamentos farmacofricos
com stios complementares
da biomacromolcula.

Evento bioqumico

PRINCPIOS FARMACODINMICOS

MODELO CHAVE-FECHADURA
Foras eletrostticas
Ion-dipolo
Dipolo-Dipolo

Foras de disperso de London


Interaes hidrofbicas
Ligaes de hidrognio
Ligao covalente

Estereoisomeria

Talidomida
Droga desenvolvida em 1954
por um laboratrio alemo.
Destinado a tratar a ansiedade
e nuseas durante a gravidez.

Dcada de 60: deformaes congnitas.


!961 foi retirada do mercado.

Apenas uma das formas enantiomricas (S) responsvel pela m


formao dos fetos (focomelia).

Falha: teste apenas com uma nica espcie animal.

Farmacologia

Toxicologia

PRINCPIOS FARMACODINMICOS
RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR
frmaco

receptor

Resposta biolgica

Estereoqumica

Flurbiprofeno
Interao inica
OH
O

F
NH

NH
N

No pH fisiolgico os aminocidos encontram-se ionizados

PRINCPIOS FARMACOCINTICAS

As propriedades FSICO QUMICAS dos


frmacos influenciam tambm a fase
farmacocintica.
PROPRIEDADES FSICO QUMICAS x ATIVIDADE BIOLGICA

Absoro
Distribuio
Biotransformao
Eliminao

Via de administrao

Absoro
AGENTE QUMICO
Solubilidade
Grau de ionizao
Tamanho e forma da
molcula
Estereoqumica

ORGANISMO
Membranas
Biolgicas

Distribuio
FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIO

Propriedades fisico-qumicas da substncia


(hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de
ionizao do agente txico no meio biolgico)
Nvel de protenas plasmticas
Maior ou menor grau de vascularizao de
determinadas reas do organismo
Composio aquosa e lipdica dos orgos e tecidos
Capacidade de biotransformao do organismo

FRMACO
VIAGSTRICA
MUCOSA
BUCAL

VIADRMICA
OUTRASVIAS

VIAPULMONAR

TGI
SANGUE
Protenasdoplasma

FGADO

BILE

FEZES

DEPSITOSDE
ARMAZENAMENTO

RINS

URINA

STIOS
DEAO

RESPOSTA(EFICCIAXTOXICIDADE)

Lipofilicidade

5.MembranaCelular

5. Membrana Celular
Figura esquemtica da Membrana
Celular

Funes das protenas na membrana celular

PROPRIEDADES FSICO QUMICAS


E ATIVIDADE BIOLGICA

As principais propriedades FQ
da molcula capazes de alterar o
perfil farmacoteraputico so:
Lipofilicidade

Coeficiente de partio

Coeficiente de
ionizao

pKa

Mecanismos de transporte atravs de


membranas

Transporte passivo
Transporte ativo
Transporte facilitado
Pinocitose (lquidos)
Fagocitose (slidos)

Mecanismos de transporte
atravs de membranas

Transporte Passivo
Principal mecanismo para a passagem de
drogas que possuem certo grau de
lipossolubilidade. Depende do gradiente de
concentrao do agente qumico e de sua
solubilidade nos lipdios, que caracterizada
pelo coeficiente de partio lipdeo/gua

LIPOFILICIDADE
definida pelo coeficiente de partio de uma
substncia entre a fase aquosa e fase orgnica.
Coeficiente de partio :
Corg

Caq

K =

Corg
Caq

PARTIO
Lipofilicidade

Volume Vam de amostra com concentrao Cam de analito


Volume Vext de solvente extrator adicionado

Membrana celular
Lipofilicidade

Bicamada lipdica
Os frmacos que apresentam
maior coeficiente de partio,
tem maior afinidade pela fase
orgnica e, portanto, tendem a
ultrapassar
Interior hidrofbico

facilidade

com
as

hidrofbicas.

maior

biomembranas

Membrana celular
Lipofilicidade

Aumento da BIODISPONIBILIDADE

Polaridade das molculas


Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de
partio.
ABSORO
PK

PD
cardiotnico

Digitalis purpurea

Digoxina (R=OH)

Digitoxina (R=H)

81,5

96,5

Abs. GIT

70-85 %

100 %

t=1/2

38

144

P
(CHCl3/MeOH:H2O
(16:84)

PIO
O pio obtido a partir da
planta Papaver somniferum,
sendo composto por mais de
20 alcalides. Os principais
alcalides so a morfina,
codena, papaverina e a
tebana.
A herona sintetizada a
partir da morfina.
Planta em uso h mais de
6.000 anos.

Drogas opicias
Apresentam efeito sobre o SNC.

Analgesia (dor associada ao cancer, clicas


renais,...)

Sedao (pr-medicamento antes de


anestsicos e cirugias)

Depresso respiratria (edema pulmonar


agudo)

Supresso da tosse

MORFINA
A
base
moderna
da
farmacologia foi estabelecida
por Sertmer, que isolou em
1803 a morfina da papoula.
Morfina:
homenagem
a
Morfeu, o deus dos sonhos na
mitologia grega.
Analgsico,
hipntico
antitussgeno.

CODENA
Antitussgeno (xaropes).

CH3

HERONA
Sintetizada a partir
da morfina (1989).
(3,6 diacetil morfina)

Efeito sem vcio!


Atravessa a barreira
hematoenceflica
muito
mais
rapidamente que a
morfina.
LIPOFILICIDADE

PROPRIEDADES FSICO QUMICAS E ATIVIDADE


BIOLGICA

Lipofilicidade

Coeficiente de partio

Coeficiente de
ionizao

pKa

Equao de Henderson-Hasselbach
HA + H2O = A- + H3O+

[H3O+][A-]
Ka = [HA]

pKa = pH - log [espcie ionizada]


[espcie no ionizada]

pH dos compartimentos biolgicos


Mucosa gstrica pH 1
Mucosa intestinal pH 5
Plasma pH 7,4
A equao de Henderson-Hasselbach pode ser empregada
na previso do comportamento farmacocintico de
frmacos
HA
H3O+ + AMeio extracelular

Meio intracelular

Frmacos cidos
PIROXICAM
Antiinflamatrio
Tecido
Mucosa
gstrica
Mucosa
intestinal
Plasma
Tecido
inflamado

pKa = 6,3

pH

(%)

0,0005
TGI

4,7

7,4

92,6

4,7

CIDO ACETIL SALICLICO


A maior parte dos frmacos so cidos ou bases fracas.

Felix Hoffmann - 1897

"Uma
mistura
preparada com 50
partes
de
cido
saliclico e 75 partes de
anidrido
actico

aquecida por cerca de


2 horas a cerca de 500
o
C
num
balo
de
refluxo.
Um
lquido
claro obtido do qual,
quando resfriado,
extrado uma massa
cristalina, que o cido
acetilsaliclico.
O
excesso
deanidrido

Estima-se que j tenha sido consumido


1 x 1012 tabletes de aspirina.
AAS

Antiinflamatrio, analgsico, antipirtico

CIDO ACETIL SALICLICO


cido orgnico fraco, pKa 3,5 - PK
HASac + H2O = ASac- + H3O+
Rapidamente absorvido no estmago.
Eliminado na forma de saliciliato.
Alcalinizao da urina aumenta a
eliminao de salicilato.
Inibe a biossntese das prostaglandinas - FD

Frmacos bsicos
Anestsicos locais
pKa em torno de 8 a 9
Bloqueiam de modo reversvel a conduo de impulsos ao
longo dos axnios dos nervos e outras membranas
excitveis que utilizam canais de sdio com principal meio
de gerao de potenciais de ao.

Xilocana

Anestsicos locais
So bases fracas e so apresentados geralmente na
forma de sais, por razes de estabilidade e solubilidade.
Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH fisiolgico
h uma frao maior da forma catinica presente nos
lquidos corporais.
A forma catinica que tem atividade no local
receptor, embora a forma no ionizada muito
importante para a penetrao rpida de membranas
biolgicas. Os receptores situam-se no lado interno da
membrana.
Tecidos infectados baixo pH extracelular
efeito.

pouco

Cocana
Foi isolada por Nieman em 1860 e
introduzida no uso clnico em 1884 por
Koller.
1905 - procana

H2 N -

(CH2)2 N (C2H5)2

cocana

Heimbach

KrankerMann

Goya(1746-1828)

mitseinemHausarztbeieinemAngina-pectoris
Anfall,um1825

FIM

VincentVanGogh
SelbstbildnismitverbundenenOhr,1889