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SNDROMES

PARANEOPLSICOS

EFECTOS
SISTEMICOS DEL
CANCER

ASPECTOS HISTORICOS
Hace mas de 100 aos se reconoci que
ciertas neoplasias causan sntomas no
atribuibles a invasin tumoral directa o
compresin.
Hace mas de 80 aos se reconoce la
secrecin hormonal ectpica.
En 1941, Fuller Albrigth, propuso que los
tumores
pueden
causar
sindromes
endocrinos de manera inadecuada.
En 1969 Liddle acu termino sindrome
hormonal ectpico

ASPECTOS CLINICOS DE LAS


NEOPLASIAS
Tumores benignos y malignos son causantes de
morbilidad y mortalidad
Pueden causar problemas debido a:
SIGNOS GENERALES: FIEBRE
1. Ubicacin e impacto en las estructuras adyacentes
(EFECTOS POR SU LOCALIZACION)
2. Actividad funcional. SNTESIS DE HORMONAS O
DESARROLLO DE SNDROMES PARANEOPLSICOS
3. Hemorragias e infecciones cuando el tumor ulcera a
travs de superficies adyacentes
4. Sntomas que resultan de ruptura e infarto
5. Caquexia

SINDROMES
PARANEOPLASICOS

FIEBRE
Pacientes con cncer, inicialmente con
fiebre de origen desconocido.
Se correlaciona con crecimiento
tumoral, desaparece luego del
tratamiento y reaparece en la
recurrencia.
Comn en Linfoma de Hodgkin,
carcinoma de clulas renales,
sarcoma osteognico y otros.
Clulas tumorales pueden por si
mismos liberar pirogenos.
Clulas inflamatorias en el estroma
tumoral puede producir IL-1

SINDROMES
PARANEOPLASICOS
ENDOCRINOS

S. PARANEOPLASICOS
ENDOCRINOS. CARACTERISTICAS
Produccin hormonal cuya secrecin no
esta bajo control regulatorio normal
Secrecin hormonal raramente responden
a test de supresin (exc. T. carcinoides de
pulmn o timo).
En ocasiones tumores extraglandulares
producen hormonas relativamente
ineficientes (intiles como marcadores)
Algunos tumores malignos imitan
sindromes de hipersecrecin hormonal
pues producen pptidos parecidos o

S. PARANEOPLASICOS ENDOCRINOS.
CRITERIOS CLINICOS

Un sndrome clnico y bioqumico


de exceso hormonal se asocia con
una neoplasia.
Los niveles de hormona en sangre
y orina estn inapropiadamente
elevados junto con su produccin
hormonal endgena o suprimida.
Se han excluido otros mecanismos
causales.

- Se demuestra presencia de ARN


mensajero de la hormona y el
correspondiente producto hormonal en
las clulas tumorales.
- El sndrome revierte al resecar el
tumor y persiste al resecar la glndula
endocrina habitualmente responsable
del sndrome de hipersecrecin
hormonal.
- Existe gradiente arteriovenoso de
concentracin hormonal a travs del
tumor.

S. PARANEOPLASICOS
ENDOCRINOS. ETIOPATOGENIA

Probablemente representan
confluencia de diversos mecanismos
genticos y epigenticos
Se ha propuesto que mutaciones en
clulas tumorales son responsables
tanto del inicio de la transformacin
neoplsica y de la activacin o
reexpresin de genes responsables
de produccin hormonal.
Adicionalmente, otros
acontecimientos que afectan a los
genes (como la metilacin) pueden
ser causa del desarrollo del

PRINCIPALES HORMONAS
PRODUCIDAS POR
TUMORES

SINDROMES ENDOCRINO
METABOLICOS
Sndrome de Cushing
Sndrome de secrecin inadecuada
de ADH (SIADH)
Hipercalcemia
Hipocalcemia
Hipersecrecin de calcitonina
Hipersecrecin de gonadotrofinas
Hipoglucemias
Hipersecrecin de otras hormonas

SNDROME
DE HORMONA
ADRENOCORTICOTROPA
ECTPICA
ACTH ECTPICA

ACTH ectpica
Molculas activas predominantes
del sndrome:

Precursor
ACTH
tumoral

MSH

Endorfina
lipotropina

Encefalina

Tumores causantes de sindrome


de cushing ectpico

MANIFESTACIONES CLNICAS
Obesidad del
tronco
Estras
purpreas
Cara de luna
llena
Debilidad
Hirsutismo

ACTH
ectpica

ACTH ectpica
ACTH ectpica Carcinoma pulmonar de clulas
pequeas
TUMOR

Liddle,
Island

Imura, Nakai

Howlett,
Drury

CPCP

50

49

19

Pncreas

10

12

Feocromocitom
a

Adenocarcinom
a

--

*Dilema cuando el paciente muestra produccin


excesiva de cortisol*

TAC ABDOMINAL. CARCINOMA PANCREATICO


SECRETOR DE ACTH. SINDROME DE CUSHING
ECTOPICO

SNDROME DE PRODUCCIN
INADECUADA DE HORMONA
ANTIDIURTICA
SIADH

SIADH
1957 Schwartz y Bartter.
Hiponatremia asociada a Ca.
Broncognico pulmonar.
1963 Sndrome consecuencia de
produccin ectpica de ADH
Del 13 al 15% pacientes con CPCP
presentan ste sndrome

- Hiperproduccion de ADH ->


retencin a nivel renal ->
hiponatremia dilucional
- Hiponatremia hallazgo inicial
Hipoosmolaridad srica
Hiperosmolaridad urinaria
Concentracin urinaria de sodio
inadecuada
Euvolemia
Normalidad de funcin: Renal,
Suprarrenal y Tiroidea

SNC
Infecciones
Vaculitis
Traumatismo
craneal
Tumores
Estrs psquico
MEDICAMENTOS
Morfina
Tiacidas
Clofibrato
Ciclofosfamida
Vincristina

SIADH

Causas No tumorales

PULMONARES
Infecciones
Tumores
Asma
Fibrosis qustica
Neumotrax

SIADH

Causas Tumorales

Cncer broncognico pulmonar


Ca. de cabeza y cuello
Tumores cerebrales
Linfomas
Leucemias
Ca. de prstata

HIPOCALCEMIA

Hipocalcemia
CA mama,
prstata y
pulmon

Tumores
segregantes
de
calcitonina

Metstasis
seas
Hipocalce
mia

Tetania
Irritabilidad
Neuromusc
ular

HIPOGLUCEMIA
Insuli
noma
s

hipogl
ucemi
a

Carcinom
as
suprarren
ales

Tumores
mesenqui
matosos
Cnceres
gastroint
estinales
HIPOGLU
CEMIA

MANIFESTACIONES
HEMATOLGICAS DEL
CNCER
Sndromes paraneoplasicos que afectan a clulas
hematopoyticas y factores de coagulacin son
extremadamente frecuentes.

SINDROMES HEMATOLOGICOS

Eritrocitosis
Anemia
Granulocitosis
Eosinofilia y basofilia
Trombocitosis
Trombocitopenia
Tromboflebitis migrans
Coagulacion intravascular diseminada (CID)
Endocarditis trombtica abacteriana

ERITROCITOSIS

Carcinoma de
clulas renales
(mas
frecuente)
Eritrocitosis +

Hepatoma
(segundo mas
frecuente)
Eritrocitosis +
Hemangiomas
cerebelosos
tambin producen

ERITROPO
YETINA
AUMENTA
DA

ANEMIA
Normoctica
normocrmica
Anemia
secundaria a
invasin de
medula sea
Anemia por la
aplasia pura de
clulas rojas.

Mas frecuente

Leucemia linfoctica
crnica
Linfoma de linfocitos
grandes granulares

En raras ocasiones se asocia la aplasia pura de clulas rojas


con tumores slidos malignos

Neoplasias
de clulas
B

Leucemia
linftica
crnica
(linfomas)

Las
anemias
hemoltic
as

Rara vez a
tumores
slidos
malignos
Ca.
Ca.
Ca.
Ca.

Mama
Ovario
Gastrointestinal
Pulmonar

GRANULOCITOSIS

El mecanismo responsable es la produccin por el tumor de


factores de crecimiento.

Factor
estimulado
r de
colonias
de
granulocit
os

Factor
estimulado
r de
colonias
de
granulocit
os y
macrfago
s

Interleucin
a3y1

GRANULOCITOSIS
En ausencia de
infeccin o
leucemia

Enfermeda
d de
Hodgkin
Diversos tumores
slidos:
-- Gstricos
--Pancreticos
--Pulmonares
--Cerebrales

EOSINOFILIA Y
BASOFILIA

EOSINOFIL
IA

enfermedad
de Hodgkin

BASOFILIA

Leucemia
meieloide
crnica

Aparece
basofilia

Produccin de
factor que
estimula a
eosinofilos

TROMBOCITOSIS
Enfermedad
de Hodgkin
Linfomas

Diversos
carcinomas
y
leucemias

aparicin
precoz con
enfermedad
es
mieloprolifer
ativas

Policitemia
vera

LMC

COAGULOPATIAS Y CID
Alteraciones de
coagulacin en
pacientes con
cncer

Aumento producto
de degradacin de
fibrina

Hiperfibrinogenemi
a

Trombocitosis

MANIFESTACIONES
GASTROINTESTINALES
DEL CNCER

SINDROMES GASTROINTESTINALES
Enteropata pierde-protenas
Anorexia y caquexia

ENTEROPATIA PIERDE-PROTEINAS

Trastorno definido por una


prdida excesiva de protenas
sricas en la luz gastrointestinal,
que generalmente conduce a
hipoproteinemia

ENTEROPATIA
PIERDE-PROTEINAS

con la subsiguiente
prdida de
protenas, y
obstruccin
linftica.

erosiones o
ulceraciones
mucosas

incremento de la
permeabilidad de
la mucosa para las
protenas sricas

alteraciones de la
estructura celular
de la mucosa

Edema
perifrico
o
anasarca.

Hipoproteinemi

Sntomas
gastroint
estinales,
como
diarrea

A pesar de las disminuciones de concentraciones de las


globulinas, los enfermos no suelen presentar infecciones
oportunistas o con coagulopatas.

ANOREXIA Y PERDIDA DE PESO


Anorexia, prdida de peso y caquexia es comn en
pacientes con cncer. Se manifiesta antes que la
neoplasia se haga aparente. Ej. Un pequeo y
asintomtico cncer pancretico puede ser sospechado
solo en base a progresiva e inexplicable prdida de peso.
Aunque se produce disminucin de ingesta calrica
debido a anorexia, y alteraciones del gusto, ello no
explica el profundo desgaste.
Mecanismo pobremente comprendido. En inanicin tasa
metablica baja. En cncer tasa metablica alta.
FNT-alfa y otras citoquinas (Interferon, IL-6) pueden
producir sndrome de emaciacin en animales
experimentales.

ANOREXIA Y CAQUEXIA

Perdida
de peso
Anorexia

Caquexia
Paciente
con
carcino
ma
extenso

Pacientes
que han
perdido
mucho peso

Problemas
derivados a
infecciones y
cicatrizacin
de heridas

No pueden
terminar el
tto

Supervivenci
a mas corta

La reduccion de la ingesta de
alimentos
secundario
a
cancer
obedece a:
Repercusiones
Disfunciones
neurologicas

Trastornos de
la tolerancia a
los alimentos
(gusto y olfato)

del tumor
sobre el tracto
gastrointestinal
Depresion con
aversion por la
comida

Efectos de la
quimioterapia

Citocinas involucradas
TNF
IL-6
IL-1
Interferon gama

Respues
ta hacia
el
tumor

Respues
ta por el
tumor

Serotonina (olor
y gusto)
Bombesina ( en
cancer de
pulmon de
celulas
pequeas)

MANIFESTACIONES
RENALES DEL CNCER
EXTRARRENAL

OVARIO

COLON

PULMN

ESTMA
GO

MAMA

TRASTORNOS
TBULOINTERSTICIALES

Infiltracin por leucemias y linfomas


Precipitacin intratubular de protenas,
acido rico o hipercalcemia
Nefropatas obstructivas

ALTERACIONES
GLOMERULARES

Glomerulopata mebranosa
Amiloidosis
Coagulopata por consumo

TRASTORNOS
HIDROELECTROTI
COS

Hipercalcemia
Hipocalcemia
Hiponatremia
Sndrome de lisis tumoral

SNDROMES
PARANEOPLSICOS
CUTNEOS

SINDROMES CUTANEOS

Enfermedad de Paget
Enfermedad de Bowen
Acantosis nigricans
Dermatomiositis
Ictiosis adquiridas
Eritema necroltico migratorio
Eritema gyratum repens
Otros

LESIONES PIGMENTADAS Y
QUERATOSIS
Acantosis
nigricans
Palmas
enteroides
Melanosis
Signo de LeserTrlat

Sndrome
de Sweet
Sndrome
de Bazex
Enfermeda
d de Paget

Acantosis nigricans
Placas simtricas, pruriginosas,
aterciopeladas con
hiperqueratosis,
hiperpigmentacin
pardogriscea (marron oscuro)
Se clasifican en:
- Maligna
- Hereditaria
- Endocrina
- Idiopatica
La forma maligna progresa
rapidamente
50% de pctes con AN: portador

Cuello, axilas, superficies flexoras


y regin anogenital
ADENOCARCINOMAS DEL TRACTO
GASTROINTESTINAL
Adenocarcinoma de pulmon,
mama, ovario, hematologica
La lesin precede a la aparicin
tumoral o puede ser concurrente

PALMAS ENTEROIDES
Surcos aterciopelados
Hiperpigmentacion marron
CANCERES PULMONARES Y GASTRICOS

Melanosis
Pigmentacin gris parduzca
difusa de la piel
Secundario a Deposito de
melanina en la dermis
MELANOMA
TUMORES PRODUCTORES
DE ACTH

Signo de Leser-Trlat
Queratosis seborreicas
ADENOCARCINOMA DE
ESTMAGO

Placas
eritematosas
Sndrome
de
elevadas y
dolorosas

Sweet

Fiebre, neutrofilia
Cara, cuello y
extremidades
superiores

LEUCEMIA
AGUDA
MIELGENA

Sndrome de Bazex
Hiperqueratosis acra
psoriasiforme simtrica
CARCINOMA DE
CLULAS ESCAMOSAS
DE ESFAGO, CABEZA,
CUELLO O PULMN

Enfermedad de Paget
Placas eritematosas sobre la areola,
pezn o tejidos mamarios accesorios
CNCER DE MAMA
Paget extramamaria:
dermatitis eritematosa
exudativa en vulva
y zona perianal

Eritema
descamativo
Prurito
Rugoso
CA PULMN,
MAMA, TERO

GYRATUM
REPENS

ERITEMAS

reas circinadas y
circulares
Vesculas y
eritema
Cara, abdomen y
miembros
GLUCAGONOMA

MIGRATORIO
NECROLTIC
O

Enrojecimiento de
cara y cuello
SNDROME
CARCINOIDE

SOFOCO

Lesiones
eritematosas
anulares

Eritema progresivo
seguido de
descamacin

PROSTATA,
MIELOMA

LINFOMAS DE
CLULAS T

ANULAR
CENTRFUG
O

DERMATITI
S
EXFOLIATIV
A

LESIONES DE ORIGEN ENDOCRINO Y


METABLICO

PANICULITIS
NODULAR
SISTEMICA
- Ndulos
violceos
ADENOCARCIN
OMA DE
PANCREAS

CUSHING
- Estras
violceas
hiperpigmentaci
n,
- Telangienctacias
- Atrofia de piel
- Hirsutismo
CNCER
PULMONAR

ADDISON

HIRSUTISM
O

Hiperpigmenta
cin

- Virilizacin

INVASIN DE
GLNDULAS
SUPRARRENAL
ES

TUMORES
SUPRARRENA
LES Y
OVRICOS

LESIONES AMPOLLOSAS Y
URTICALES
PENFIGOIDE BULLOSO:
linfomas
PNFIGO VULGAR:
linfomas, sarcoma de
Kaposi, Ca de mama
SNDROME DE MUIRTORRE:
adenocarcinoma de
colon y tracto
genitourinario

LESIONES DIVERSAS
ICTIOSIS ADQUIRIDA:
Piel seca
Hiperqueratosis de
palmas y plantas
Escamas romboideas
ENFERMEDAD DE
HODGKIN

PRURITO
Manifestacin inicial
ENFERMEDAD DE HODGKIN

Manifestaciones
neurolgicas del Cncer

SINDROMES NEUROLOGICOS

Encefalitis lmbica
Degeneracin cerebelosa subaguda
Sndrome opsoclonus-mioclonus
Degeneracin retiniana
Neuritis ptica
Mielopata necrotizante subaguda
Neuropata motora
Neuropata sensitiva
Polineuropata sensitivo-motora
Sndrome Guillain-Barr
Neuropata autnoma
Sndrome de Eaton-Lambert
Miastenia gravis
Polimiositis
Dermatomiositis
Miopata carcinoide
Debilidad muscular

Sndrome Neurolgico
Paraneoplsico

Alteracin
neurolgica
que aparece
en pacientes
con cncer

no es
originada
por
metstasis

No, por
invasin
directa del
sistema
nervioso por
el cncer.

Clasificacin en base a criterios


anatmicos.
Localizacin
Cerebro

Ejemplos
Encefalomielitis
Degeneracin cerebelosa
carcinomatosa
Sndrome de opsoclonusmioclonus
Neuritis ptica
Degeneracin retiniana

Medula Espinal

Mielopatia necrotizante
subaguda
Neuropata motora.

Races y nervios perifricos

Neuropata sensitivomotora
Sndrome de Guillain-Barr
Neuropata autonmica

Unin neuromuscular

Miastenia gravis (asociada con


timoma)

Msculo

Polimiositis
Dermatomiositis

Causa y
patogenia
de los
sndromes

Patogenia

desconoc
ida

Mecanismos Causales
Propios tumores liberaban sustancias que resultaban
directamente neurotxicas
ACTH

Citoquinas

Papel de infecciones Oportunistas

Encefalitis multifocal progresiva

Producida por infeccin vrica

Tumor compita por un nutriente o sustrato bioqumico

Tumores carcinoides con extensas


metstasis producen encefalopata

Consumo de triptfano y niacina.

Reaccin autoinmune
Determinadas molculas con capacidad antignica estn compartidas por los
tumores y por tejidos neurales normales.

Diagnostico
Problema
clnico: se
plantea de
dos maneras.

El Paciente
tiene cncer y
la duda es si
los sntomas
son un efecto
a distancia u
obedece a
metstasis No es seguro si

difcil
Diagnostic
o

el paciente
tiene cncer y
la cuestin es si
es un Sndrome
y si hay que
someter a un
estudio
exhaustivo para
detectar el
Cncer oculto.

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