Maduracion de los LT

En el proceso de maduracin de los LT,

tiene lugar la recombinacin somtica, la
expresin de los genes seleccionados
para formar el TCR, la proliferacin
celular, la seleccin inducida por los
antgenos para adquirir finalmente la
competencia funcional.

Maduracion de los LT
Los progenitores T empiezan pronto a
emigrar al timo desde los sitios de
hematopoyesis. La maduracin supone el
reordenamiento de los genes para el TCR
de la lnea germinal. Las formas de
desarrollo en el timo se llaman timocitos,
que proliferan y se diferencian a lo largo
de vas de desarrollo generando distintas
subpoblaciones T

Seleccin timica
Los nicos linfocitos validos, serian aquellos que reconozcan
pptidos extraos unidos a las molculas del MHC.
Como en el proceso de maduracin se produce la recombinacin al
azar de los genes, es seguro que durante el mismo se generan
TCR que no sean capaces de reconocer el complejo MHC-pptido
y que por lo tanto resultaran intiles para el sistema. Tambin se
formaran receptores que reconozcan MHC-pptido propio con
mucha avidez, que se traducira en enfermedades autoinmunes.
Por ello, el sistema inmunitario efecta una doble seleccin durante
el proceso de maduracin para eliminar estas poblaciones, que
resultan, bien intiles o bien perjudiciales

Seleccin Positiva
Es el proceso que hace posible la supervivencia de
aquellos timocitos cuyo TCR es capaz de unirse a los
Complejos del MHC-peptido propio (potencialmente
dainas) y MHC-peptido extrao, mientras que entran en
apoptosis aquellos que no son capaces de efectuar
dicho reconocimiento.
Es decir en este paso se eliminan todas aquellas LT que
serian incapaces de reconocer al Ag en la periferia.

Seleccin Negativa
En este proceso, se elimina aquella poblacin cuyos
TCR se unen con alta afinidad al Complejo MHCpeptidos propios.
De esta forma se asegura que el repertorio de los LT,
este restringido por el MHC, y es tolerante con los Ags
propios presentes en el timo. En este caso la seleccin
se debe a un reconocimiento de alta avidez de los
complejos MHC-peptido.
En este caso, la interaccin con macrfagos y clulas
dendrticas lleva a la eliminacin de clones de LT que
reconocen, principalmente autoantgenos.

Maduracin de LT
los LT son revisados en su reactividad a Ag propios
locales y perifricos
antes de que abandonen el timo, aquellos con TCR
autorreactivos son eliminados por induccin de
apoptosis (seleccin negativa).
Cerca de 97 % de los linfocitos T generados se eliminan
por la seleccin
positiva y negativa, pero esto no elimina todos los
linfocitos T autorreactivos, y se requieren controles
perifricos para evitar reacciones autoinmunes.

Una propiedad esencial del sistema inmunitario adaptativo es

que sus clulas son capaces de detectar (reconocimiento,
interaccin) a otras clulas o sustancias (molculas, antgenos) y
responder a esta interaccin

El tipo de respuesta puede variar entre dos extremos: destruccin

del estmulo que origin la respuesta, o tolerancia al mismo
Ambos tipos de respuesta son amplificables

1) Desarrollo de linfocitos T y tolerancia central en el timo.

2) Reconocimiento de antgenos por los linfocitos T. Clulas
presentadoras de antgeno.
3) Diferenciacin de linfocitos T. Linfocitos efectores, reguladores
y anrgicos. Tolerancia perifrica.
4) Activacin de factores de transcripcin por seales producidas
por el TcR en la sinapsis inmunolgica.
5) Combinaciones de factores de transcripcin dirigen la
diferenciacin de los linfocitos T a clulas efectoras, reguladoras
y anrgicas.
6) Alteracin de la diferenciacin de los linfocitos T mediante la
manipulacin de factores de transcripcin.

El 95% de los timocitos que alcanzan el estado DP (doble

positivo) son eliminados porque su receptor de antgeno (TcR)
reacciona con demasiada intensidad a antgenos propios (son
demasiado autoreactivos) o no es capaz de reconocer a las
clulas presentadoras de antgeno (seran intiles ya que no
podrn ver ningn tipo de antgeno ms adelante).

Timocitos doble
positivos CD4+, CD8+

Los que superan este proceso se convierten en positivos simples

(expresan CD4 o CD8 en la superficie) y son capaces de
reconocer molculas especficas (complejo principal de
histocompatibilidad, MHC) en las CPA, que ms adelante les
servirn para activarse en respuesta a Ags.

Linfocito T CD4+

Linfocito T CD8+

Timocitos doble
positivos CD4+, CD8+

En el caso de los LT, los antgenos son estructuras

tridimensionales que encajan con alta afinidad en el receptor de
la clula T (TCR) cuando son presentados por el MHC.
Generalmente son fragmentos cortos de Pr- que pueden
proceder de componentes de nuestro organismo o externos, que
pueden ser patgenos o sustancias inocuas.
Estas pr- han sido procesadas dentro de las CPA y sus
fragmentos se unen al MHC, que los transporta a la superficie
celular donde son expuestos.
Otros tipos de molcula (no slo pptidos) tambin pueden
funcionar como Ag.

Clula presentadora

MHC
antgeno
TcR

Linfocito T

Clula presentadora (dendrtica, macrfago)

Linfocito

La mayora de los
linfocitos producidos en el
organismo se encuentran
en un estado de reposo y
tienen una vida corta.
Para poder activarse y
responder a antgenos,
necesitan de clulas
presentadoras

El tipo de respuesta que desarrolle el linfocito T

depender de la informacin que reciba de la clula
presentadora

Clula presentadora
(dendrtica, macrfago)

Ambos tipos de clulas expresan

molculas de superficie que al contactar
con sus ligandos en la clula vecina
emiten seales intracelulares

Linfocito

Adems, durante el contacto las clulas secretan pequeas

molculas solubles, (citoquinas, interleuquinas), que tambin
actan sobre receptores que traducen seales

Diferentes combinaciones de seales intracelulares resultantes

de la activacin del TCR, molculas coestimuladoras y
citoquinas regulan a su vez combinaciones de factores de
transcripcin que promueven la diferenciacin de los linfocitos
hacia distintas subpoblaciones con funciones especficas.

citoquina

citoquina

citoquina

citoquina
citoquina

Clula T
TCR

CD4 o CD8

pptido

MHC

CD28

CD80

citoquina

APC

citoquina
citoquina

Clula T
TCR

CD4 o CD8

pptido

MHC

CD28

CD80

citoquina
www.nature.com/.../fig_tab/nature02762_F4.html

APC

citoquina
citoquina

Clula T
TcR

CD4 o CD8

pptido

MHC

CD28

CD80

citoquina

APC

citoquina
citoquina

Clula T
TCR

CD4 o CD8

pptido

MHC

CD28

CD80

citoquina

APC

citoquina
citoquina

Clula T
TcR

CD4 o CD8

pptido

MHC

CD28

CD80

citoquina

APC

1) Desarrollo de linfocitos T y tolerancia central en el timo.

2) Reconocimiento de antgenos por los linfocitos T. Clulas
presentadoras de antgeno.
3) Diferenciacin de linfocitos T. Linfocitos efectores, reguladores
y anrgicos. Tolerancia perifrica.
4) Activacin de factores de transcripcin por seales producidas
por el TcR en la sinapsis inmunolgica.
5) Combinaciones de factores de transcripcin dirigen la
diferenciacin de los linfocitos T a clulas efectoras, reguladoras
y anrgicas.
6) Alteracin de la diferenciacin de los linfocitos T mediante la
manipulacin de factores de transcripcin.

Inmunidad innata
Granulocito

Monocito
(Macrfago)

Inmunidad adaptativa
Linfocito
NK

Linfocito T CD4+
cooperador o
regulador

Linfocito B
Clula
dendrtica

Clulas
presentadoras

Linfocito T CD8+
citotxico

Diferenciacin de linfocitos T hacia T cooperadores (Th) o

reguladores/supresores (Treg)
Linfocito T
Th1
+
Linfocito T CD4 Clula presentadora
Linfocito T
nave
(APC)
Th17
Linfocito T
Th2

citoquinas

No recibe seal
coestimuladora de la
APC

Linfocito T
Treg

Linfocito T
anrgico

Diferenciacin de linfocitos T hacia T cooperadores (Th) o

reguladores/supresores (Treg)
IFN, TNF
IL-2 (IgG1)
+
Linfocito T CD4 Clula presentadora
IL-17
nave
(APC)
IL-13, IL-4
(IgE)

citoquinas

No recibe seal
coestimuladora de la
APC
TGF: Transformig growth factor B

IL-10,
TGF-1
(IgG4, IgA)
No produce
citoquinas,
no prolifera

Desequilibrios en la proporcin de subpoblaciones T se asocian

a inmunodeficiencias, alergias, o autoinmunidad
Normal

Inmunodeficiencia

Alergia

Autoinmunidad

Linfocito T
Th1
Linfocito T
Th2
Linfocito T
Treg
Linfocito T
anrgico

Las clulas presentadoras determinarn la diferenciacin de los

linfocitos hacia distintas subpoblaciones en funcin del entorno
que las rodea (lesiones o traumatismos en tejidos, presencia de
agentes infecciosos, contexto inflamatorio)
Seales de peligro
(lesiones tisulares,
traumatismos)
Productos
microbianos
Citoquinas (p.ej.
durante un proceso
inflamatorio)
Interaccin con
linfocitos activados
y sus citoquinas

Presentacin de
pptido-MHC
Migracin
Maduracin
(~ 6000 genes)

Clula
dendrtica

Expresin de
molculas
coestimuladoras
Produccin de
citoquinas
polarizadoras
(IL-12, IL-6, IL-1,
IL-10, TGF-1)

citoquina
citoquina

Clula T
TcR

CD4 o CD8

pptido

MHC

CD28

CD80

citoquina

APC

Las clulas presentadoras

determinan la activacin y
diferenciacin de los linfocitos T

St Clair EW et al., Annu Rev Medicine, 2007

Regulacin de la diferenciacin de linfocitos T por factores de

transcripcin en respuesta al TcR, molculas coestimuladoras y
citoquinas.
Clula
presentadora
(APC)

Factores de
transcripcin en
linfocitos T nave

Ligandos para
CD28/CTLA4

Correceptores
CD28/CTLA4

Citoquinas
Subpoblacin
producidas
por linfocitos T

NFATc
AP-1

IL-2

T-bet

IFN

GATA3

IL-4

TGF-1
IL-10

Foxp3

IL-10
TGF-1

Treg

IL-6

ROR

IL-17

Th17

IL-12
IL-18

Th1
Th2

1) Desarrollo de linfocitos T y tolerancia central en el timo.

2) Reconocimiento de antgenos por los linfocitos T. Clulas
presentadoras de antgeno.
3) Diferenciacin de linfocitos T. Linfocitos efectores, reguladores
y anrgicos. Tolerancia perifrica.
4) Activacin de factores de transcripcin por seales producidas
por el TcR en la sinapsis inmunolgica.
5) Combinaciones de factores de transcripcin dirigen la
diferenciacin de los linfocitos T a clulas efectoras, reguladoras
y anrgicas.
6) Alteracin de la diferenciacin de los linfocitos T mediante la
manipulacin de factores de transcripcin.

El contacto linfocito-clula presentadora activa seales

intracelulares (PI3-quinasa y entrada de calcio, entre otras)
citoquina

citoquina

CD4 o CD8

Clula T
TcR

MHC-pptido

CD28

www.nature.com/.../fig_tab/nature02762_F4.html

CD80

citoquina

APC

1) Desarrollo de linfocitos T y tolerancia central en el timo.

2) Reconocimiento de antgenos por los linfocitos T. Clulas
presentadoras de antgeno.
3) Diferenciacin de linfocitos T. Linfocitos efectores, reguladores
y anrgicos. Tolerancia perifrica.
4) Activacin de factores de transcripcin por seales producidas
por el TcR en la sinapsis inmunolgica.
5) Combinaciones de factores de transcripcin dirigen la
diferenciacin de los linfocitos T a clulas efectoras, reguladoras
y anrgicas.
6) Alteracin de la diferenciacin de los linfocitos T mediante la
manipulacin de factores de transcripcin.

Nature Reviews
Immunology 7, 599-609
(2007)

C. Garrison Fathman & Neil

B. Lineberry

Los factores
NFATc son
fundamentales en
la activacin de la
clula T por el
TCR y regulan la
diferenciacin
hacia distintas
subpoblaciones

Los factores NFATc son fundamentales en la activacin de la

clula T por el TcR y regulan la diferenciacin hacia distintas
subpoblaciones

Nature Immunology - 7, 906 - 908 (2006)

Lena Ho & Gerald Crabtree

Los factores NFATc pueden actuar sobre diferentes regiones

reguladoras de diversos genes en funcin de su asociacin con
otros factores
Jun

Heterodmero NFATcAP-1 (Fos/Jun)

(clulas Th1 y Th2)

Wu Y et al., Cell, 2006

NFAT
(RHR-C)

Fos
NFAT
(RHR-N)

Los factores NFATc pueden actuar sobre diferentes regiones

reguladoras de diversos genes en funcin de su asociacin con
otros factores

Wu Y et al., Cell, 2006

Homodmero NFATc
(posiblemente clulas
anrgicas)

NFAT
(RHR-C)

NFAT
(RHR-N)

Los factores NFATc pueden actuar sobre diferentes regiones

reguladoras de diversos genes en funcin de su asociacin con
otros factores

Wu Y et al., Cell, 2006

Heterodmero NFATc-Foxp2
(clulas Treg, posiblemente
tambin Th17)

1) Desarrollo de linfocitos T y tolerancia central en el timo.

2) Reconocimiento de antgenos por los linfocitos T. Clulas
presentadoras de antgeno.
3) Diferenciacin de linfocitos T. Linfocitos efectores, reguladores
y anrgicos. Tolerancia perifrica.
4) Activacin de factores de transcripcin por seales producidas
por el TcR en la sinapsis inmunolgica.
5) Combinaciones de factores de transcripcin dirigen la
diferenciacin de los linfocitos T a clulas efectoras, reguladoras
y anrgicas.
6) Alteracin de la diferenciacin de los linfocitos T mediante la
manipulacin de factores de transcripcin.

La manipulacin de la interaccin entre las clulas

presentadoras (APC) y los linfocitos T para alterar sus
respuestas a antgenos (cmo son presentados distintos
antgenos y cmo responden a ellos las clulas T) puede servir
para modificar el desarrollo de respuestas patolgicas del
sistema inmunitario

Ralph M. Steinman & Jacques Banchereau, Nature Reviews Immunol, 2007