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19-11-2015

ases Moleculares del Cnce


Lic. Emilio Valdivia M. MSc.

Laboratorio de Gentica y Biologa Molecul

Cancer:
Grupo

de

proliferacin

enfermedades

provocadas

por

la

descontrolada

de

que

se

clulas,

multiplican de manera autnoma e invaden localmente


y a distancia otros tejidos. El proceso por el cual se
produce el cncer (carcinognesis) es causado por
alteraciones genticas y epigenticas en las clulas.
Qumicos
Fsicos
Virus
Herencia

Control de
la divisin
celular

Control
del
potencial
replicativ
o

Quienes Regulan la proliferacin celular?

Gerald Karp. Cell and Molecular Biology 20

Protooncogen:
Son
genes
cuyos
productos
promueven el crecimiento y la divisin
de la clula. Codifican factores de
trascripcin
que
estimulan
la
expresin de otros genes y regulan el
ciclo celular, que hace que la clula
progrese a travs de este ciclo.

Genes supresor de tumores:

Ros Hernndez y Hernndez

Son genes que controlan la


proliferacin celular. Son
reguladores negativos de
crecimiento y cuando no estn
presentes en la clula o se
encuentran inactivos a causa de
mutaciones, las clulas dejan de
crecer normalmente y adquieren
propiedades proliferativas
anormales, caractersticas de las

Gerald Karp. Cell and Molecular Biology 20

Gerald Karp. Cell and Molecular Biology 20

Progresin del Cncer :

Richard Sever and Joan S. Brugge, 20

Hallmarks of Cancer: The next Generation

Tumors are complex tissues composed of multiple disctinct cell


types that participate in heterotypic interaction with one
another. We depicted the recruited normal cells, which form
tumor-associated stroma, as active participant in tumorigenesis
rather than passive bystanders; as such these stromal cells
contribute to the deveopment and expresion of certain
capabilities

Biology of tumors can no longer be understood simply by


enumerating the traits of the cancer cells but instead must
encompasess the contribution of tumos microenviroment to
tumorigenesis

Hanahan & Weinberg 2011. Cell 144:646-67

Tumor vs. cncer


Tumor : masa de tejido que se genera por el aumento
en el nmero normal de clulas que lo componen. Los
benignos son de crecimiento lento, mantienen la
arquitectura del tejido y no se propagan. ej: osteoma,
lipoma, mioma, angioma
Tumor maligno (cncer): crecimiento rpido, pierde la
arquitectura del tejido, capacidad de invasin local y a
distancia (metastizacin)
Tumor
Cncer no asociado a
maligno
Metstasis
masa slida. ej:
leucemias

Inestabilidad
gentica

Sellos del Cancer

Hanannahan y Weinberg, Cell 2000

Hanannahan y Weinberg, Cell 2011

Sellos del Cancer

Oncogenes(oncoprotenas): su actividad estimula el ciclo


celular. Receptores de factores de crecimiento o
miembros de la cascada de sealizacion de estos.
Comnmente poseen actividad tirosina-quinasa

Sellos del Cancer


Alteraciones en oncogenes
Sobre-expresin de ligando
En el receptor
y miembros de
la cascada de
sealizacin

Sellos del Cancer

Genes supresores de tumor: la inhibicin de su actividad


(por mutacin o no expresin) estimula la proliferacin
celular. Pueden ser lazos de regulacin negativa en
cascadas de sealizacin de oncogenes o participar
directamente en la regulacin del ciclo celular.

Sellos del Cancer


Influencia directa sobre el ciclo celular

p53-calidad del
Lkb1-sensa
ADN, reparacin y
capacidad energtica
apoptosis
para divisin
pRb-sensa activacin de
ciclinas dependientes de
kinasas

Sellos del Cancer

Pro-apoptticas

Desbalance en la actividad de
protenas pro y anti apoptticas.
lnteraciones en los sensores que
inducen apoptosis (ej. p53)
Los tumores se benefician de la
autofagia y la necrosis
Los oncogenes favorecen
resistencia a la apoptosis

Anti-apoptticas

Sellos del Cancer

La angiogenesis en
tumores se induce por
hypoxia (HIF) o por
activacin constitutiva de
inductores de
angiogenesis (HIF/VEGF).

La angiogenesis en tumores genera una vasculatura frgil


y desordenadaeste proceso es imprescindible para la
metastizacin

Sellos del Cancer

Sellos del Cancer

La actividad telomerase se
recupera con la transformacin
neoplsica y rescata a las clulas
tumorales de la senescencia,
aportando potencial replicativo
sostenido

Sellos del Cancer

La degradacin de la
matriz extracellular,
la transicin epitelial
mesenquimal (EMT),
la alterada expresin
de molculas de
adhesion (ej. Ecaderina), la
resistencia al
trnsito por la
vasculatura
sanguinea y linftica,

Sellos del Cancer


Existen evidencias
experimentales que
demuestran que:
en fases tempranas
de la progression
tumoral, algunos
clones expresan un
programa gentico
prometastsico;
clulas de la
medula osea crean
nichos donde se
impantarn las
metastasis.

Sellos del Cancer

La re-programacin metablica NO
es la simple adecuacin del
metabolismo para soportar las
necesidades energticas y
anablicas de las clulas
tumorales... sino que juega un

Sellos del Cancer


METABOLISMO TUMORAL
1920s
Otto
Warbur
g

1970s

1950s
Bsqueda de evidencias
en tumores del dao
en la fosforilacin
oxidativa

la causa del cncer es el


desplazamiento de la fuente
primaria de energa celular
desde la fosforilacin oxidativa
(FO) a la fermentacin
los daos en la actividad
mitocondrial son la causa del
cncer
las clulas tumorales con la
fermentacin (4 ATP) producen
igual cantidad de energa que
las clulas normales con la FO

F-deoxiglucosa
Tomografa por emisin de
positrones (PET)
18

Deteccin y monitoreo de
tumores
primarios y metstasis
Especificidad/sensibilidad 90%

2000s

Re-valorizacin de la
reprogramacin
metablica en la
progresin tumoral

PET-CT
Considerado por la revista
TIME la invencin mdica
ms importante en el ao
2000

Sellos del Cancer

/ ATP

/ ATP

Ni el trnsito de FO a GA causa la transformacin tumoral, ni la


reprogramacin metablica es la simple consecuencia del incremento
en la capacidad proliferativa de las clulas tumoraleses parte de la
oncogenesis

Sellos del Cancer


Cualidad habilitante
Genticas

Mutaciones (enzima AID)


Afectacin en los mecanismos de
reparacin de ADN
Inestabilidad cromosomal:
alteraciones estructurales y numricas
en los cromosomas
Epigenticas

Metilacin en el DNA
Acetilacin de histonas
microRNAs
Estudio cromosmico en un
tumor murino

Sellos del Cancer

La tasa de mutaciones en un tejido con inflamacin crnica es 4 veces


superior a la de un tejido normal

Sellos del Cancer


Alternativas teraputicas basadas en los sellos del cncer

Microambiente tumoral: caricatura del rgano de origen

ECM

La evaluacin del microambiente


es clave en la caracterizacin de
los tumores.
Terapia personalizada
para una patologa
personalizada

Es imprescindible el desarrollo e
implementacin de tecnologas
para caracterizar el microambiente

Microambiente tumoral: influencia en la evolucin clonal de


los tumores
Modelos de desarrollo tumoral: la teora de las
clulas madres del tumor

Estocstico

Jerrquico

Nuevas Terapias dirigidas contra el cancer

Frmacos dirigidos a dianas especficas


- Conocer funcin de dianas
- Conocer constitucin gentica tumoral

Racotumab

e
d
o
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U
N
R
A
i
m

Na

no
pa

r t

cu

las

Video resumen

Lderes trabajando con


excelencia para el control del
cncer en el Per.

Graci