Capitulo 6

Mutagnesis y
carcinognesis ambiental

Introduccin
La mutagnesis ambiental o gentica toxicolgica es
una disciplina que tiene
como
objetivo estudiar
el dao gentico que conduce a mutaciones,
producido por agentes fsicos, qumicos y
biolgicos, identificar estos agentes, analizar sus
interacciones y mecanismos de accin. Existen
suficientes evidencias experimentales y
epidemiolgicas que demuestran que el proceso
cancergeno se inicia y se favorece por la presencia
de mutaciones en los oncogenes, los genes
supresores de tumores y los que codifican para los
sistemas de reparacin del ADN (Creus 2001).

Mutagnesis
En gentica se denomina mutagnesis a la
produccin de mutaciones sobre DNA, clonado o
no. De realizarse in vitro, dicha alteracin puede
realizarse al azar (mutagnesis al azar), sobre
cualquier secuencia , o bien
de forma dirigida
(mutagnesis dirigida) sobre una secuencia
conocida y en la posicin de inters . En el caso
de realizarse in vivo, sobre organismos y no sobre
DNA clonado por tanto, se realiza a gran escala y
sin conocimiento de secuencia, empleando para
ello sustancias denominadas mutgenos

Qu Es Mutacin?
Mutacin, cambio en la secuencia de bases
del cido
desoxirribonucleico (ADN) de un organismo .
Las mutaciones pueden ser espontneas o inducidas. Las
primeras son aquellas que surgen normalmente como
consecuencia de errores durante el proceso de
replicacin del propio ADN
Las mutaciones inducidas surgen como consecuencia de
la exposicin a mutgenos qumicos o biolgicos o a
radiaciones

Antecedentes histricos
Se puede considerar
que la mutagnesis
ambiental se inici en
1928 con los estudios
publicados por Muller, realizados en Drosophila
melanogaster. Muller demostr que los rayos X
causan dao al ADN e inducen mutaciones en
las clulas germinales. Desde ese momento se
abri la posibilidad de crear organismos mutantes
y estudiar las mutaciones en condiciones
experimentales controladas.

Dieciocho aos despus

Auerbach y Robson
describieron al
gas mostaza, como el primer
mutgeno de naturaleza qumica. Esta sustancia,
es un poderoso agente alquilante bifuncional que
fue usado extensivamente en la primera guerra
mundial entre 1914-1919, en Etiopa en 1936 y en la
guerra Irn-Iraq entre 1980-1988.
Se dice que es radio-mimtico debido a que produce
los mismos efectos que la exposicin excesiva a los
rayos X: quemaduras en la piel, prdida del cabello,
inmunosupresin, induccin de aberraciones
cromosmicas y cncer (Venitt y Phillips 1995).

La prueba de Watson y Crick en 1953 , de que el

ADN es el material hereditario y el descubrimiento
de su estructura en doble hlice, abri nuevas
perspectivas para los estudios de los mecanismos
mutagnicos

En 1973, Ehrenberg introdujo el termino genotoxico

para referirse a los efectos toxicolgicos letales y
hereditarios
En 1983 la Comisin internacional para la proteccin
contra mutgenos y carcingenos ambientales
estableci una definicin que limita el uso del
trmino genotxico a aquellos agentes que tienen
afinidad para interaccionar con el ADN.

Entonces los agentes genotxicos se definen, como

aquellos que causan dao al material gentico a
dosis subtxicas (ICPEMC 1983).
MUTGENOS

Mutacin Causada por la radiacin ultravioleta

En biologa, un mutgeno (Latn, literalmente origen del

cambio) es un agente fsico o qumico que altera o
cambia la informacin gentica (usualmente ADN) de un
organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones
por encima del nivel natural. Cuando numerosas
mutaciones causan el cncer adquieren la denominacin
de carcingenos. No todas las mutaciones son causadas
por mutgenos. Hay "mutaciones espontneas",
llamadas as debido a errores en la reparacin y la
recombinacin del ADN

Entre los mutgenos qumicos se pueden citar los

anlogos
de bases del ADN (como la 2aminopurina), molculas que se parecen
estructuralmente a las bases pricas o pirimidnicas
pero que muestran propiedades de apareamiento.
Como mutgenos biolgicos podemos considerar
la existencia de transposones o virus capaces de
integrarse en el genoma.
Por ltimo, las radiaciones ionizantes (rayos X,
rayos csmicos y rayos gamma) y no ionizantes
(sobre todo la radiacin ultravioleta) tambin inducen
mutaciones en el ADN

Una mutacin depende de si mejora la cualidad del

organismo que la contiene (mutacin ventajosa),
no produce diferencias en el organismo (mutacin
neutral) o reduce la cualidad
del organismo
(mutacin desventajosa).
La seleccin natural
acta para incrementar
la frecuencia de las
mutaciones ventajosas, que es como se produce
el cambio evolutivo, ya que esos organismos con
mutaciones ventajosas tienen ms posibilidades
de sobrevivir,
reproducirse y transmitir las
mutaciones a su a su descendencia

DAO DEL ADN

Daos en el ADN, mostrados

como roturas en los
cromosomas

DAO DEL
ADN
El dao del ADN debido a procesos
metablicos normales. En la clula tiene
una tasa de 50.000 a 500.000 lesiones
moleculares por clula al da. Aun as,
algunos factores de dao pueden hacer
que esta tasa sea incluso mayor. Estas
cantidades constituyen slo el 0,0002% de
los 3.000.000.000 de bases,una simple
lesin sin reparar en un gen relacionado
con el cncer puede tener consecuencias
catastrficas para el individuo.

Orgenes de los
daos

El dao del ADN puede subdividirse en dos tipos

principales:
Dao endgeno como el ataque de radicales reactivos
del oxgeno generados como subproductos del
metabolismo normal (mutacin espontnea).
Dao exgeno causado por agentes externos como:
Radiacin ultravioleta del sol.
Radiaciones de otras frecuencias, incluyendo rayos X y
rayos gamma.
Hidrlisis o rupturas trmicas.
Algunas toxinas de plantas.
Productos qumicos mutagnicos sintetizados por el
hombre, como hidrocarburos del humo de los cigarrillos.
Tratamientos de quimioterapia y radioterapia.

REPARACIN DEL
ADN

La reparacin del ADN es un proceso

constante en la clula, esencial para su
supervivencia ya que protege al genoma
de daos y mutaciones dainas.

A medida que la clula envejece, la tasa de

reparaciones de ADN decrece hasta que no puede
mantener el ritmo de los daos al ADN. La clula
pasa a uno de estos destinos:
Un estado irreversible de inactividad, llamado
senescencia.
Suicidio celular, llamado apoptosis o muerte
celular programada.
Carcinognesis, o formacin de cncer.

Mecanismos de reparacin de
ADN
Las clulas no pueden tolerar daos del ADN que
comprometan la integridad y el acceso a la informacin
esencial del genoma, aunque las clulas se mantienen
funcionando mnimamente cuando se pierden o alteran
los genes no esenciales. Dependiendo del tipo de dao
causado a la estructura de doble hlice, se desarrollan
varios tipos de estrategias de reparacin para recuperar
la informacin perdida. En la clula se utilizan las
cadenas complementarias no daadas o el cromosoma
hermano como plantilla de recuperacin. Sin el acceso a
esta informacin la reparacin de ADN es proclive a
errores, aunque es la forma habitual de repracin; la
mayora de roturas en clulas de mamferos se reparan
sin utilizar esas plantillas

El dao del ADN altera la configuracin espacial de la

hlice, y estas alteraciones pueden ser detectadas por
la clula. Una vez localizado el dao, existen protenas
que se unen a la zona daada o cerca de ella,
induciendo a que otras protenas se unan a ellas y
formen un complejo que realice la reparacin del dao.
El tipo de molculas movilizadas para entrar a formar
parte de este mecanismo de reparacin depende de:
el tipo de ADN daado.
si la clula ha entrado en un estado de senescencia.
la fase del ciclo celular en que se encuentra la clula.

Actualmente
podemos
encontrar
mecanismos
muy
conservados
de
reparacin del ADN, compartidos por
especies
tan
diversas
como
moscas,
gusanos y humanos.

INGENIERIA AMBIENTAL UNAP