Hospital General de Mxico

Servicio de Neumologa

Combinacin teraputica en
hipertensin arterial pulmonar:
Tenemos la estrategia correcta?
Luis Alberto Soriano Mitra

Articulo
Mukherjee B, Howard L. Combination therapy in
pulmonary arterial hypertension: do we have the
right strategy?: Expert Rev. Resp. Med. 5(2),
(2011).

Introduccin
El manejo de la hipertensin arterial pulmonar
incorporado el uso de mltiples terapias en la
practica medica.
Las terapias disponibles actan principalmente
vaso dilatando la circulacin arterial pulmonar a
travs de mecanismos ya conocidos, sin embargo la
funcin del ventrculo derecho determina la funcin
y pronostico.
El objetivo de estas terapias es conservar la funcin
ventricular a travs de reducir la precarga
ventricular derecha.

Hipertensin arterial pulmonar

La HAP es poco comn, con una incidencia de 2.4 a
7.6 pacientes por milln.
Es caracterizada por el incremento de las
resistencias vasculares pulmonares, asociado a la
vasoconstriccin arterial pulmonar y la proliferacin
celular hacia la remodelacin que llevan a falla
ventricular derecha y muerte prematura.
Las terapias desarrolladas en los ltimos 20 aos,
tiene su blanco sobre la endotelina, oxido ntrico y
la va de prostaciclina.
El abandono del tratamiento resulta en un
empeoramiento clnico.

Preservacin de la funcin ventricular

derecha y la terapia en HAP
En la HAP, la vasoconstriccin y la remodelacin de la
vasculatura pulmonar conduce a un estrechamiento
de los vasos pulmonares y por lo tanto aumenta la
pos carga en el ventrculo derecho.
En en proceso de remodelacin de VD, comienza por
fibrosis y la hipertrofia de los miocitos, lo que lo lleva
a la disfuncin. Esto determina la progresin de los
sntomas en etapas tardas de la enfermedad,
independientemente de la etiologa.
Las estrategias farmacolgicas estn diseadas para
aumentar la capacidad de ejercicio y la clase
funcional.

Vasodilatacin pulmonar
Las terapias actuales predominantemente tienen su
efecto sobre los mecanismos de vasodilatacin,
esto reduce la resistencia vascular pulmonar y la
pos carga en el ventrculo derecho.

Remodelacin vascular pulmonar

Las terapias anti proliferativas retrasan o hacen
reversible la remodelacin vascular y pueden,
tambin, retrasar o detener la remodelacin del VD.
Las
terapias
con
vasodilatadores,
tienen
propiedades anti proliferativas en estudios in vivo e
in vitro.
Pero en estudios en humanos carecen de evidencia
de este efecto.
Terapias anti proliferativas vasculares, tales como
la tirosina quinasa e inhibidores de la multicinasa
actualmente
se
estn
evaluando.
Hay
la
preocupacin de que los inhibidores de la tirosina
quinasa puedan ser txicos para el miocardio.

Justificacin de la terapia combinada

La terapia combinada se aplica en numerosas
especialidades medicas, y en HAP la monoterapia
ha demostrado inadecuados beneficios
teraputicos.
La vasoconstriccin mltiple y los mecanismos
proliferativos estn simultneamente activos en la
vasculatura pulmonar en HAP. La enfermedad
detectada tempranamente, ya muestra avances
significativos.
La monoterapia esta demostrada que solo induce
una mejoria clnica temporal sin normalizar la
resistencia vascular pulmonar. No se modifica el
curso de la enfermedad.

Evidencia de la terapia combinada

Prostanoides con antagonista de receptor de
endotelina PDE-5: seguridad y eficacia de iloprost
en pacientes sintomticos en terapia con bosentan
por al menos 4 meses. Despus de 12 semanas de
la terapia combinada, dio mejores resultados en
caminata 6 m y mejora de la clase funcional y
retraso de empeoramiento que en los que se uso
placebo. Los efectos adversos de los prostanoides
fueron mas comunes.

Terapia oral combinada

El estudio PHIRST uso diferentes dosis de Tadalafil
en pacientes que reciban Bosentan, donde se
mostro un aumento en la prueba de 6m con la dosis
mas alta de 40 mg. , en comparacin con los que
recibieron placebo.
Prostanoides con antagonista de receptor de
endotelina, iloprost y bosentan, mostraron un
aumento de 45 metros en la caminata a 6 minutos
en promedio

Terapia combinada
Terapia blanco dirigida: bosentan, sildenafil e
hiloprost inhalado e intravenoso.
El resultado fue aumento de 360 metros de
caminata despus del tratamiento, aumento de
10.4 ml/min/kg de oxigeno y maximo de 120 mmHg
de presin sistlica durante el ejercicio.
Los objetivos fueron alcanzados a las 16 semanas

Combinacin de prostanoides y antagonista a receptor de

endotelina.
Diseo

Terapia
de base

Terapia
adicional

Tipo
de
pacien
te

No .
Paci
ent
es

Tiempo

resultad
os

Otros
resultad
os

Abierto,
no
controlad
o

iloprost

bosentan

HAPi

20

3 meses

Incremen
to 58m
en 6m a
3 meses

Aumento
13.8
ml/kg/mi
n

Abierto,
no
controlad
o

bosentan

treprostinil

HAP

12

12 semanas

Incremen
to 67m a
6M

Excelent
es
resultado
s a altas
dosis de
treprosti
nil

Al azar,
doble
ciego,
placebo.

sildenafil

treprostinil

HAP

235

12 semanas

Incremen
to de 20
metros
en
6MWD

Sin
disminuc
in de FC

Combinacin de prostanoides e inhibidores de 5-fosfodiesterasa

Tipo de
estudio

Terapia
base

Terapia
adicional

Tipo de
paciente

No.
pac
ient
es

Tiempo
de uso

Resultados
primarios

Otros
resultado
s

Abierto,
no
controlado

iloprost

sildenafil

HAP

12

12 meses

Incremento 93
m en 6MWD

Mejora en
Fc y
hemodina
mia

Abierto,
no
controlado

treprostini
l

sildenafil

HAP

12
semanas

Tiempo en
cinta
mejorado 465
s

-----

Al azar,
doble
ciego,
placebo

bosentan

treprostini
l

HAP

235

12
semanas

Incremento de
20 metros en
6MWD

No mejoro
fc ni disnea

Terapia combinada de antagonista de receptor de endotelina e inhibidor de 5fosfodiesterasa

Tipo de
estudio

Terapia
base

Terapia
adiciona
l

Tipo de
paciente

No.
paciente
s

tiempo

Resultad
os
primario
s

Otros
resultad
os

Abierto,
no
controlad
o

bosentan

sildenafil

HAPi

3-6
meses

Aumento
de 115m
en 6MWD

Incremen
to de VO2
3.4ml/mi
n/kg

Abierto,
no
controlad
o

sildenafil

bosentan

HAPi

25

3 MESES

46m en
6MWD

---

Al azar,
doble
ciego,
placebo

Nada o
bosentan

Tadalafil

HAP

405

16
semanas

Monotera
pia con
tadalafil
incremen
to 44m rn
6MWD, la
combinad
a solo
incremen
to 23 m

Una dosis
40mg

Mejor pronostico

Determinador de
pronostico

Peor pronostico

No

Evidencia clnica de fallo

ventrculo derecho

si

Lento

Progresin de los sntomas

rpido

No

sincope

si

Alto >500m

6MWT

Corto <300m

Consumo O2 >15ml/min/kg

Examen de ejercicio cardiopulmonar

Consumo de O2 <12ml/min/kg

Normal o cerca de lo normal

Peptido natriuretico cerebral y

peptido natriuretico cerebral
N-terminal

Muy elevado

Sin derrame pericrdico

TAPSE >2.0cm (Tricuspide
plano sistolico)

Hallazgos eco cardiogrficos

Derrame pericrdico, plano

sistlico tricuspideo >15.cm

Presin arterial derecha

<8mmHg, ndice cardiaco
>2.5l/min/m2

Hemodinmica

Presin arterial derecha

>15mmHg o ndice cardiaco
<2.0L/min/m2

I, II

Clase funcional

IV