Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias
Fisiolgicas
Ctedra de Farmacologa

Analgsicos
Ricardo Crdenas
Fernndez, M.C.
opioides
Seccin de Neurofarmacologa y Neurociencias
Instituto de Investigaciones
Clnicas Dr. Amrico Negrette

Qu es el
dolor?

International Association for the Study of Pain

(IASP, 1986)

"Una experiencia sensorial

y emocional desagradable
asociada con una lesin
hstica real o potencial, o
que se describe como
ocasionada por dicha
lesin"

Vas
nociceptivas
ascendentes
3era estacin:
corteza
somatosensoria
l
2da estacin:
ncleo ventral
posterolateral del
tlamo

1era estacin:
asta dorsal de la
mdula espinal

Dolor nociceptivo

Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.

Dolor
inflamatorio

Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.

Dolor disfuncional

Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.

Dolor
neuroptico

Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.

Analgsicos
opioides
Alcaloides del opio
(opiceos)
Opioides sintticos
Pptidos
endgenos

opioides
Papaver
somniferum
(amapola)

Pptidos opioides
endgenos

Figure 21-1. Peptide precursors.

POMC, pro-opiomelanocortin; ACTH, adrenocorticotropic hormone; b-LPH, b-lipotropin.
(From Akil et al., 1998). Copyright 2006 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

Endorfinas

Receptores
opioides
Encefalinas

Dinorfinas

1 2 3
Protena G
inhibitoria
MAP
kinasas
Fosfolipasa C

Funciones y afinidades de los

subtipos de receptores opioides

Subtipo

Funciones

Afinidad por
pptidos
endgenos

Analgesia espinal y supraespinal; sedacin; Endorfinas

depresin respiratoria; trnsito GI disminuido; dinorfinas
modulacin de liberacin hormonal y de
neurotransmisores

Analgesia espinal y supraespinal; modulacin Encefalinas

de
liberacin
hormonal
y
de dinorfinas
neurotransmisores

Analgesia espinal y supraespinal; efectos Dinorfinas

psicomimticos; trnsito GI disminuido
encefalinas

>

>
>

encefalinas

>

endorfinas y

endorfinas y

Agonistas
Opioides
Nombre del Farmaco

Agonismo

Antagonismo
X

Morfina

Fentanil

Sufentanil

Metadona

Codena

Agonistas
Opioides
Nombre del Farmaco

Agonismo

Antagonismo
X

Propoxifeno

Oxicodona

Meperidina

Tramadol

(parcial); inhibe

NMDA
(glutamato)

recaptacin de 5HT y NE

Difenoxilato

Loperamida

Agonistas-Antagonistas
Opioides mixtos
Nombre del Frmaco

Agonismo

Antagonismo

Buprenorfina

(parcial)

Pentazocina

(dbil)

Nalbufina

Nalorfina

Butorfanol

Antagonistas
Opioides
Nombre del
Farmaco

Agonismo

Antagonismo

Naloxona

, ,

Naltrexona

, ,

Sitios de accin de los

analgsicos opioides

Sustancia gris
periacueductal

Mecanismos de induccin
de analgesia por opioides

Top left: Schematic of organization of

opiate action in the periaqueductal gray.
Top right: Opiate-sensitive pathways in
PAG Mu opiate actions block the release
of GABA from tonically active systems
that otherwise regulate the projections to
the medulla (1) leading to an activation of
PAG outflow resulting and activation of
forebrain (2) and spinal (3) monoamine
receptors that regulate spinal cord
projections (4) which provide sensory
input to higher centers and mood.
Bottom left: Schematic of primary afferent
synapse with second order dorsal horn
spinal neuron, showing pre- and postsynaptic opiate receptors coupled to Ca2+
and K+ channels, respectively. Opiate
receptor binding is highly expressed in
the
superficial
spinal
dorsal
horn
(substantia gelatinosa). These receptors
are
located
presynaptically
on
the
terminals of small primary afferents (C
fibers) and postsynaptially on second
order neurons. Presynaptically, activation
of MOR blocks the opening of the voltage
sensitve Ca2+ channel, which otherwise
initiates
transmitter
release.
Postsynaptically,
MOR
activation
enhances opening of K+ channels, leading
to hyperpolarization. Thus, an opiate
agonist acting at these sites jointly serves
to
attenuate
the
afferent-evoked
excitation of the second order neuron.

Propiedades
farmacolgicas de los
analgsicos opioides
Analgesia
Ms efectivos sobre dolor continuo
sostenido que sobre dolor cortante e
intermitente
Eficaces para
neuroptico

el

Reducen respuesta
afectiva al dolor

dolor

de

tipo

sensorial

Farmacocintica de
los analgsicos
opioides
Absorcin
Buena absorcin oral; mayor duracin de efecto
analgsico
Absorcin adecuada a nivel rectal de algunos opioides
(ej. morfina) (disponibles en supositorios)
Algunos (como morfina) sometidos a metabolismo
heptico de primer paso; slo el 25 % de la dosis oral
llega a la circulacin sistmica

Farmacocintica de
los analgsicos
opioides
Distribucin
Un tercio del opioide se une a protenas plasmticas
Menos lipoflicos:
hematoenceflica

escasamente

penetran

la

barrera

Ms lipoflicos: codena, herona, buprenorfina y fentanil;

buena absorcin oral, s.c., i.m. y transdrmica; cruzan
fcilmente la barrera hematoenceflica
Inyecciones epidurales o subaracnoideas de morfina, a nivel
de la mdula espinal, producen una profunda analgesia de
12-24 hrs

Usos
teraputicos
Analgesia
Dolor en enfermedades terminales y cncer
Dolor post-operatorio
Analgesia obsttrica

Usos
teraputicos
Combinaciones con otras drogas
Anfetaminas
Potencian efectos analgsicos de los opioides
Reducen efectos sedativos de los opioides.

Antidepresivos (ISRS, IRSN, TCA)

Antihistamnicos
Anticonvulsivantes (carbamazepina,
gabapentinoides)
Glucocorticoides
AINES

Efectos secundarios
de los analgsicos
opioides
Euforia
Accin sobre receptores (morfina,
codena,
meperidina);
circuitos
dopaminrgicos de recompensa,
ncleo accumbens

Disforia
Accin
sobre
receptores
(pentazocina, nalbufina, nalorfina)

Efectos secundarios
de los analgsicos
opioides
Sedacin
Reducen el sentimiento de alarma,
pnico, miedo
Inhibicin
directa
de
neuronas
noradrenrgicas en el locus coeruleus

Alteracin de la temperatura corporal

Uso agudo: desciende ligeramente la
temperatura
Uso crnico: incrementa la temperatura

Efectos
neuroendocrinos
Inhiben, actuando en hipotlamo e hipfisis,
la liberacin de:
CRF, ACTH, -endorfina, GNRH, LH, FSH,
Testosterona, Cortisol

Incrementan
(inhibicin

la

secrecin
de
prolactina
dopaminrgica local)

Efectos secundarios
de los analgsicos
opioides
Rigidez
muscular/mioclo
nos (inhibicin
Miosis

Altas dosis:
disminucin
del umbral
convulsivo
(inhibicin de
neuronas
gabargicas
inhibitorias)

dopaminrgica
estriatal)

Efectos
secundarios de los
Respiracinanalgsicos
Depresin de centros respiratorios en tallo cerebral
opioides
( 2 )
Disminucin de frecuencia
minuto); respiracin irregular

respiratoria

(3-4

Combinacin con depresores generales del

aumenta riesgo de depresin respiratoria severa

por
SNC:

Disminucin del reflejo de la tos: accin directa en

bulbo raqudeo
Reducen secreciones bronquiales

Efectos secundarios
de los analgsicos
opioides
Sistema cardiovascular
A dosis usuales, no tienen
mayores
efectos cardiovasculares
Dosis elevadas: hipotensin
ortosttica
Vasodilatacin perifrica
Inhibicin de los reflejos
baroreceptores
Bradicardia
Piel
Dilatacin de vasos cutneos en cara, cuello y parte
superior de trax
Sudoracin y prurito (liberacin local de histamina)

Propiedades farmacolgicas
de los analgsicos opioides
Tracto gastrointestinal
Nuseas, vmitos (accin en bulbo raqudeo)
Estmago, intestino delgado y grueso:
Disminuyen secreciones
Aumentan tono del esfnter anal
Tolerancia parcial (constipacin crnica)

Tracto biliar
Contrae el esfnter de Oddi
Aumenta la presin en el conducto biliar comn
Producen clicos biliares

Propiedades farmacolgicas
de los analgsicos opioides
Tracto urinario
Incrementan tono y amplitud de las contracciones
del urter
Aumento en el volumen de la vejiga
Retencin urinaria
Tolerancia a estos efectos
Utero/parto
Prolongan el trabajo de parto:
Relajacin de la musculatura uterina
Reduccin de la cooperacin de la parturienta
Depresin respiratoria del neonato

Tolerancia y
dependencia fsica
Tolerancia
Luego de uso prolongado: para lograr el
mismo efecto analgsico (efecto
euforizante en uso recreacional)
Necesidad de dosis mayores
Intervalos de dosis ms cortos

Tolerancia y
dependencia fsica
Abstinencia
Suspensin brusca (consumo crnico)
Administracin
de
agonistas/antagonistas opioides mixtos a
individuos
bajo
tratamiento
con
agonistas puros
Administracin de naloxona/naltrexona
a individuos bajo tratamiento con
opioides (utilidad diagnstica)

Sndrome de Abstinencia
Sntomas
Deseo intenso de
consumir la droga
Inquietud e irritabilidad
Sensibilidad incrementada
al dolor (hiperalgesia)
Nuseas
Clicos abdominales;
dolores musculares
Disforia
Isomnio
Ansiedad

Signos
Dilatacin pupilar
Sudoracin
Piloereccin
Taquicardia
Vmito
Diarrea
Incremento en la
presin arterial
Bostezos frecuentes
Fiebre

Toxicidad aguda con

opioides
Trada
clnica

Miosis intensa

Coma

Tratamiento

Depresi
n
respirator
ia

Antagonistas opioides: Naloxona;

Naltrexona
Soporte cardiorespiratorio

Analgsicos
opioides
Morfina
Opioide
usado

prototipo

ms

ampliamente

Va parenteral en dolores agudos

Efecto analgsico aparece entre 20 30
min por va i.m. o i.v. y a la hora por v.o.
v.o. en dolor crnico: 75 % de la dosis
degradada en hgado (metabolismo de
primer paso)

Analgsicos
opioides
Metabolismo heptico; dos metabolitos: morfina-6glucurnido (mayor efecto analgsico) y morfina-3glucurnido (efecto euforizante)
Duracin de la analgesia: 3 4 horas
Slo 1 3 % de la morfina atraviesa la barrera
hematoenceflica; parte de sus efectos analgsicos
son ejercidos en nociceptores perifricos
Preparados de liberacin prolongada: analgesia de 12
24 horas.

Analgsicos opioides
Codena
Buena absorcin oral
Convertido a morfina
Analgsico moderado; combinacin con AINES
(aspirina, acetaminofen, diclofenac) y cafena aumenta
su eficacia clnica.
Antitusgeno: combinacin con otros antitusgenos,
antihistminicos y mucolticos-expectorantes.
Duracin de su accin: 2-4 horas
Vida media plasmtica: 2-3 horas

Analgsicos
opioides
Oxicodona
Buena absorcin oral
Tratamiento

del

dolor

moderado

en

combinacin con AINES

Efecto analgsico aparece entre 10 15 min
por va oral
Duracin de la analgesia: 2 4 horas

Analgsicos
opioides
Dextrometorfano
Antitusgeno, solo o en combinacin con antihistamnicos,
mucolticos-expectorantes.
Por s solo carece de efecto analgsico
Antagonista dbil NMDA: potencialmente til como
adyuvante en el tratamiento de dolor crnico inflamatorio y
neuroptico, en combinacin con analgsicos
No causa adiccin

Analgsicos
opioides
Meperidina
Agonista

; menos potente que morfina

Buena absorcin oral; 50% degradado por metabolismo

de primer paso
Menos constipacin y retencin urinaria que otros
opioides
Uso en dolor agudo
Uso prolongado: acumulacin de metabolito txico
(normeperidina) produce sndrome de agitacin motora y
convulsiones

Analgsicos
opioides

Difenoxilato y loperamida
Congneres de la meperidina

Antidiarreicos: reduccin local directa de

intestinal; reduccin de secrecin GI

peristaltismo

Poca tolerancia a efectos constipadores; efectos adversos

incluyen dolor abdominal; casos graves, leo paraltico
(loperamida)
Dosis teraputicas: no producen efectos centrales; dosis altas
pueden producir euforia y dependencia (difenoxilato)
Pobre absorcin oral; atraviesan escasamente barrera hematoenceflica (loperamida)
Poco hidrosolubles; va parenteral no utilizada

Analgsicos
opioides
Fentanil
Agonista opioide sinttico
Ms corta duracin de accin que meperidina.
Rigidez muscular con dosis altas (inhibicin
dopaminrgica estriatal); antagonizado por naloxona
til en estados dolorosos severos; anestesia
(disminuye requerimientos de anestsicos voltiles)
Parches transdrmicos de liberacin
efecto analgsico de 24-72 horas.

prolongada:

Analgsicos
opioides
Metadona
Agonista
Eficaz como analgsico v.o. (cualitativamente similar
a morfina)
Larga duracin de accin:
c/administraciones repetidas

acumulacin

tisular

Supresin de larga duracin del sndrome

abstinencia opioide (morfina y herona)

de

Liberada lentamente despus de la suspensin de la

dosis
Uso en dolor crnico, manejo de sndrome de
abstinencia y dependencia a opioides

Analgsicos
opioides
Tramadol
Agonista dbil; inhibe recaptacin de noradrenalina y
serotonina; antagonista NMDA
Efectos analgsicos no son totalmente antagonizados
por naloxona
Tratamiento del dolor leve a moderado (eficacia similar a
morfina-meperidina); diversos tipos de dolor crnico
(menos efectivo)
Efectos adversos incluyen: nusea, vmito, constipacin,
sudoracin; menos depresin respiratoria que morfina
Puede
disminuir
convulsin)

umbral

convulsivo

(riesgo

de

Sntomas tpicos y atpicos de abstinencia (modificacin

Antagonistas
opioides
Naloxona y naltrexona
Bloqueo preferencial de receptores
Revierten efectos de opioides exgenos; efectos
mnimos sobre sistema endgeno en condiciones
normales
Rebote: incremento de la frecuencia respiratoria y
riesgo de arritmias (liberacin de catecolaminas)
Naloxona: duracin de accin corta (1-4 horas)
Naltrexona: v.o.; duracin del efecto puede alcanzar
las 24 horas

Antagonistas
opioides
Usos clnicos
Tratamiento de la intoxicacin aguda por opioides
(principalmente depresin respiratoria)
Manejo de la constipacin en consumidores
crnicos de opioides
Diagnstico de dependencia a opioides: dosis
bajas subcutneas desencadenan manifestaciones
de abstinencia
Tratamiento de sndromes de abuso: incluyendo
alcoholismo

Table 1 Classification of evidence for drug treatments in commonly studied neuropathic pain (NP) conditions and recommendations for use.
Treatments are presented in alphabetical order. Only drugs used at repeated dosages are shown here (with the exception of treatments
with longlasting effects such as capsaicin patches). Drugs marked with an asterisk were found effective in single class II or III studies and
are generally not recommended. Drugs marked with two asterisks are not yet available for use

A Diabetic neuropathy was the most studied. Only TCA, tramadol and venlafaxine were studied in non-diabetic neuropathies. B Amitriptyline, clomipramine (diabetic
neuropathy), nortriptyline, desipramine, imipramine. C Tramadol may be considered first line in patients with acute exacerbations of pain especially for the
tramadol/acetaminophen combination. D Lidocaine is recommended in elderly patients (see section 2). E Cannabinoids (positive effects in MS) and lamotrigine (positive
effects in CPSP but negative results in MS and SCI except in patients with incomplete lesion and brush-induced allodynia in one study based on post hoc analysis) are
proposed for refractory cases. iont., iontophoresis; CPSP, central post-stroke pain; ER, extended release; MS, multiple sclerosis;
post-herpetic
SCI, spinal17,
cord
Attal et PHN,
al, 2010.
European neuralgia;
Journal of Neurology
injury; TCA, tricyclic antidepressants; SSRI, Selective serotonin reuptake inhibitor.

Primary mechanism of antidepressants effective

for chronic pain

TCA: antidepresivos
tricclicos
TeCA: antidepresivos
tetracclicos
SSRI: inhibidores
selectivos de la
recaptacin de
serotonina
SNRI: inhibidores de
la recaptacin de
serotonina/noradrenal
ina
MAOI: inhibidores de
la monoamino
oxidasa

Mika et al. Pharmacological Reports, 2013, 65, 16111621