HIPERCOLESTEROLEMIA

Luis Andrs Carrero Tovar

Residente medicina familiar
FUCS

 Enfermedad. Hereditaria expresada desde el nacimiento

Aumento en las concentraciones plasmticas de colesterol (LDL)
Mutacin del gen receptor

Trastorno mono gnico ms comn y grave del metabolismo de los

lpidos.
Signos clnicos caractersticos:
xantomas tendinosos
del riesgo de enfermedad coronaria prematura.
Hombres 55, Mujeres 65
J.F. Ascaso et al, 2015. Hipercolesterolemia familiar homocigota

Harbitz (XVIII)
Muerte sbita pacientes con
xantomas

Muller (1938)
Descripcion como entidad
clnica y rasgo dominante

Brown Goldstein
Sntesis endgena de
colesterol y defectos
identificados en la
internalizacin del LDL
Santos RD et al. Primera Directriz Brasilea para la hipercolesterolemia familiar (FH). Sociedad Brasilera de
Cardiologa-. Arq Bras Cardiol 2012; 99 (2 Supl.2): 1-28. [serial online]. Accessed November 19, 2013.

Gen fue
clonado y
mapeado en
19p
(1983)

GenLDLR
(1989)

EPIDEMIOLOGIA

1 / 200-244
personas
1:160.000300.000 (He)

Franco canadienses
Sudafrica
Libaneses
*aislamiento
gentico*

J.F. Ascaso et al, 2015. Hipercolesterolemia familiar homocigota

Prevalencia:
0,2% mundo (unos
10 millones de
personas)
heterocigtica

1 / 400 -500
personas
1:10.000 (Ho)

Bernal J., Surez F., La carga de la enfermedad gentica en Colombia, 1996-2025

CARACTERSTICAS
Herencia
AD (AR)

Penetrancia
Completa

Expresividad
Variable

Anticipacin
No posee

Pleiotropismo
Si posee
J.F. Ascaso et al, 2015. Hipercolesterolemia familiar homocigota

PRINCIPALES FORMAS
MONOGNICAS DE FH SEVERA
ENFERMED
AD

GEN/LOC
US

UBICACI
N

PROTEINA

AUTOSMICA DOMINANTE

2 alelos mutados
(> 95%; MIM
606945)

HF
heterocigota

LDLR

19p13.2

ReceptorLDL

HF
homocigota

LDLR

19p13.2

ReceptorLDL

APOB

2p23

Apolipoprotena B-100

1p32.3

Proprotena convertasa
subtilisina/kexina typo 9

1p36.11

Receptor de LDL
adaptado aprotena-1

FDB
FH3

PCSK9

AUTOSMICA RECESIVA
ARH

LDLRAP1

HF
LDRL 90%

PCSK9
<1%
Convertasa
subtilisina/hexina 9

APOB 2-5%

Glutamina por
Arginina (R3500Q).
cLDL un 20-25% ms
bajo

Mut ganancia funcin

Fenotipo semejante a
laHF

LDLRAP1
Prot Adaptadora 1 rct
LDL

Fenotipo similar
Ms variable
Menos severo

J.F. Ascaso et al, 2015. Hipercolesterolemia familiar homocigota

RECEPTOR LDL
Protena de 120 kDa
Se concentra en la membrana celular
El LDLr reconoce y une a las apo B de las LDL
Migra a los endosomas, donde por la
acidificacin de los endosomas la partcula
LDL se metaboliza, y el LDLr se recicla a la
superficie celular

Produccin regulada por un mecanismo de

retroalimentacin

Concentracin intracelular de esteroles

Demanda celular de colesterol

Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la deteccin y el manejo clnico de la hipercolesterolemia familiar. Clin Invest Arterioscl. 2013.

18 exones y 17 intrones que

abarcan 45 kilobases (kb)

polipptido de 839 aa
cinco dominios funcionales
de una sola cadena
transmembrana

LOCUS

Hopkins P. Familial hypercholesterolemia - Improving treatment and meeting guidelines. International Journal Of
Cardiology ;89(1):13-23.

GEN RLDR

MUTACIONES DEL GEN RLDL

o 1.000 mutaciones en LDLR
o vara segn poblacin
o Sustituciones a nivel

o promotor
o regin codificadora
o uniones intron-exn (73%)
o micro- y macrodeleciones (19%)
o inserciones (4%)
o duplicaciones (3%)
o inversiones (< 1%)
o A nivel del exn 4 (19.5%), seguidas en frecuencia por las del exn
3 (7.2%)

Al-Allaf A, Coutelle C, Waddington S, David AL, Harbottle R, Themis M. LDLR-gene therapy for familial
hypercholesterolaemia: problems, progress, and perspectivesInternational. Archives of Medicine. 2010;3:36.

CLASES DE MUTACIONES
LDLR

Pocov, M. ;Tejedor, D. Diagnstico gentico de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005.

CLASE I
Alelos
nulos

ARNm de
tamao
anormal.

Grandes
delecione
s

Esta clase de
mutaciones
son
consideradas
las ms
graves.

Deleciones
que
eliminan el
promotor
del rLDL

Pocov, M. ;Tejedor, D. Diagnstico gentico de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005.

CLASEII

Alelos defectuosos para el transporte

Codifican protenas no adoptan su

estructura tridimensional una vez
sintetizadas : Bloqueo transporte

Alteracion permeabilidad Transporte entre

el RE y AG

No salen del RE: Termina por degradarse

Mas Frecuente
Pocov, M. ;Tejedor, D. Diagnstico gentico de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005.

CLASE III
Alelos defectuosos para la
unin
Protenas que son sintetizadas y
transportadas a la superficie
celular de forma normal

Carecen de la capacidad de
unir a las partculas LDL
Heterogneo: actividad de unin
de LDL vara desde el 2 al 30%
de la normal
Pocov, M. ;Tejedor, D. Diagnstico gentico de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005.

CLASE IV
Alelos defectuosos para la
internalizacin
Protenas que se transportan a
la superficie celular y
normalmente unen LDL,
Incapaces de agruparse en
vesculas (clatrina)
No internalizan las LDL unidas.

Pocov, M. ;Tejedor, D. Diagnstico gentico de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005

CLASE V
Alelos defectuosos para el
reciclado
SI Codifican receptores para U
vesculas (clatrina)
No liberan el ligando en el
endosoma
No se reciclan a la superficie
celular
Pocov, M. ;Tejedor, D. Diagnstico gentico de la hipercolesterolemia familiar. JANO 10-16 Junio 2005.

EFECTOS DEL cLDL

o Disfuncin endotelial
o Captacin de cLDL-en la pared
arterial

o Aterognesis
o Formacin temprana de clulas
espumosas

o Ateroesclerosis

proporcional
niveles de cLDL hoFH < he FH

o Afectacin coronaria y sistmica

J.F. Ascaso et al, 2015. Hipercolesterolemia familiar homocigota

xantomas

xantelasm
as

Antecedentes
FAMILIARES de
ECV

Uso de
medicamentos
para reducir los
lpidos

Arco
corneal
Enfermedad
aterosclertica
prematura, edad
de inicio ?

Sin tto: 50% :

Antes de 5 aos

ECV (10% tiene HF)

Engrosamiento de la
ntima-media en
nios de 7 aos con
HF
SJ.F. Ascaso et al, 2015. Hipercolesterolemia familiar homocigota

30%: antes de los

60 aos

Actualmente:
Ecografa
intravascular
carotdea

DIAGNOSTICO

SJ.F. Ascaso et al, 2015. Hipercolesterolemia familiar homocigota

No se requiere
para el
diagnstico o
tratamiento
clnico, pero
puede ser til

Amplifican por PCR

electroforesis digestin
con enzimas de restriccin
compararon con secuencias
estndar

Sangre perifrica
que contiene
EDTA, la obtencin
de ADN genmico
a partir de
leucocitos
SJ.F. Ascaso et al, 2015. Hipercolesterolemia familiar homocigota

ANLISIS
GENETICO
Anlisis gentico
negativo no
excluye la FH

Metodologa: incluir
secuenciacin de la
regin codificante
delLDLR,
polimorfismos
deAPOByPCSK9

Fx de
RCV
no
lipdic
os

Reduccion de las
concentraciones de
Colesterol

Cambio estilo de vida

SJ.F. Ascaso et al, 2015. Hipercolesterolemia familiar homocigota

TRATAMIENTO

MODIFICACIONES DEL ESTILO DE VIDA

Dieta

Dieta baja en grasas

saturadas y rica en
grasas poli y
monoinsaturadas

Grasa total 25-35% ,

grasas saturadas menos
del 7%

Esteroles
vegetales y
fibra soluble

Ejercicio fsico

Mantenimiento de peso
adecuado

Abstinencia de tabaco

No suelen ser suficientes para alcanzar las concentraciones

deseables de cLDL, el estilo de vida saludable sigue siendo un
pilar fundamental en el tratamiento de la HF
Muchos beneficios ms all del descenso del cLDL.
SJ.F. Ascaso et al, 2015. Hipercolesterolemia familiar homocigota

1. Estatinas
potentes
2. Estatinas
potentes con
ezetimiba o
resinas

Terapia
farmacolgica a
partir de los 10
aos de edad

HF heterocigota
como sujetos de
alto riesgo
vascular

Masana L, et al. Consenso de expertos sobre la deteccin y el manejo clnico de la hipercolesterolemia familiar.
Clin Invest Arterioscl. 2013.

AFERESIS DE PROTEINAS
Indicaciones
HF homocigota
HF heterocigota y
enfermedad cardiaca
coronaria establecida
Resistencia al tratamiento
farmacolgico a dosis
mximas cuya concentracin
de cLDL es > 160 mg/dl
HF sin enfermedad
cardiovascular> 200
mg/dl
SJ.F. Ascaso et al, 2015. Hipercolesterolemia familiar homocigota

Reduccin del cLDL del 6070%

NUEVAS
MOLECULAS
Lomitapida

Mipomersen

SJ.F. Ascaso et al, 2015. Hipercolesterolemia familiar homocigota

GRACIAS