Blgo. Ms.

Pablo Chuna
Mogolln
Profesor Asociado T.C.
Area Biologa
Departamento Acadmico de
Ciencias - UPAO

PORQU LA CLULA SE DIVIDE ?

PORQU LA CLULA SE DIVIDE ?

Ms. Pablo Chuna Mogolln / Junio - 2015

CICLO
CELULAR

Ms. Pablo Chuna Mogolln / Junio - 2015

CICLO
CELULAR

CLASIFICACIN
DE LAS CLULAS
DE ACUERDO A
SU CAPACIDAD
DE
PROLIFERACIN
Lbiles
Epitelios:
piel
tracto
digestivo,
respiratorio,
genito-urinario.
Tejido hematopoytico

Quiescentes
Clulas de: hgado, rin,
pncreas, ms-culo liso y
fibroblastos.

Permanentes
Clulas
nerviosas
musculares cardiacas.

Ms. Pablo Chuna Mogolln / Junio - 2015

PROLIFERACIN
CELULAR

Ms. Pablo Chuna Mogolln / Junio - 2015

GENES QUE REGULAN

EL CICLO CELULAR

Ms. Pablo Chuna Mogolln / Junio - 2015

GENES QUE REGULAN EL CICLO CELULAR

1. Genes que codifican protenas necesarias para la progresin del ciclo
Enzimas y precursores de la sntesis de DNA
Enzimas para la sntesis y ensamblaje de tubulinas del huso.
2. Genes que codifican protenas que regulan positiva o negativamente el
ciclo celular.
a. Genes que regulan positivamente el ciclo.
Protooncogenes. Sus productos activan la proliferacin celular.
Ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas (CDK).
b. Genes que regulan negativamente: controlan la proliferacin celular.
Clase 1. Reguladores negativos clsicos: Rb e Inhibidores de kinasas
Clase 2. Genes supresores de tumor o genes de verificacin, previenen
mutaciones en los genes de clase 1 y de protoncogenes: p53 y genes
reparadores de DNA.
Clase 3 reguladores del desarrollo: WT1

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CICLINAS

1.

Ciclinas G1. Actan al final de la fase G1 y promueven la entrada en fase S

(punto de restriccin). Ciclina D.
2. Ciclinas G1/S. Se activan al final de la fase G1 y comienzos de la S. Ciclina E.
3. Ciclinas S. Actan durante la fase S y son necesarias para iniciar la replicacin
del DNA. Ciclina A.
4. Ciclinas M. Promueven la mitosis. Ciclina B.

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA (CDK)

ACTIVACIN DE COMPLEJOS CICLINA-CDK

Dianas del
CDK1/Ciclina B
(FPM)

PROTONCOGENES

Mecanismos de activacin de protoncogenes.

A.Insercin retroviral
B. Mutacin de protoncogen
C.Mutacin de secuencia regulatoria.
D. Amplificacin del protoncogen.
RT. Transcriptasa reversa

TRANSLOCACION EN PROTONCOGENES

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PROTONCOGENES

Sobreactividad de protoncogenes puede deberse a la produccin normal de una

protena anormal (mutacin en secuencia codificante) o excesiva produccin de
una protena normal (amplificacin gnica o rearreglo cromosmico.

PROTONCOGENES

Posibles efectos de protoncogenes sobre vias de sealizacin de crecimiento.

A. Produccin de factores de crecimiento (mitgenos)
B. Produccin de receptores
de factores de crecimiento
C. Desajuste de vas intracelulares. D.
Activacin de factores de transcripcin para crecimiento.

GENES
SUPRESORES
DE TUMORES
p53

p53

19

p53

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GENES SUPRESORES DE TUMORES: Rb

GENES SUPRESORES DE TUMORES: Rb

Thymidylate synthase
DNA polymerase
pRb, c-myc

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RETINOBLASTOMA (RB)

BRCA

INHIBIDORES DE KINASAS

Ms. Pablo Chuna Mogolln / Junio - 2015

26

CONTROL DEL
CICLO CELULAR
Se ha producido dao
en el DNA?
Entorno
Crecimiento celular

CONTROL DE LA
FASE G2

CONTROL DE LA
METAFASE

Maquinaria de
replicacin del DNA
Maquinaria de la
mitosis
Se ha replicado todo el DNA?
Es el entorno favorable?
Tiene la clula el
tamao adecuado?
COMENZAR
MITOSIS!

Se ha producido
dao en el DNA?

Estn todos los cromosomas

alineados en el huso?
FINALIZAR
MITOSIS!

CONTROL DE LA
FASE G1
ENTRAR EN
CICLO!

Tiene la clula
tamao adecuado?

el

Es el entorno favorable?
Se ha producido dao
en el DNA?

Crecimiento
celular
Entorno

CONTROL DEL
CICLO CELULAR

CONTROL DEL CICLO

CELULAR
Todos los puntos de control el
ciclo celular constan de 3
componentes:
Un detector.
- descubre un defecto en un
proceso del ciclo celular.
Un emisor de seales
- transmite informacin en el
momento de la deteccin de
un error
Un blanco de la seal
forma parte del motor
del ciclo celular

Puntos de control
del ciclo celular y
de dao en DNA

Inhibicin en el punto de control G1 y G2

Punto de control de la fase M

REGULACIN POR FACTORES

DE CRECIMIENTO

REGULACIN POR
FACTORES DE
CRECIMIENTO

Apoptosis

INSERCIN VIRAL:
VPH

Bax

+
P15,
p16
p18, p27

Ciclina B

cdk 2,4,5,6

MDM

Bcl-2

P21

HPV E6

P53

Ciclinas
D1,D2, D3 A

HPV E7
Alto riesgo

cdk 1

E2F

G1

Rb

Transcipcin

Ciclina E
Ciclina A
cdk 1

cdk 2

P21

P21

G2
S

P21

Ciclina A

PCNA - DNA
polymerase

cdk 2

P21

Rb

E2F

Checkpoint unin
al huso mittico

Mad2

Seales externas

Checkpoint segregacin cromosmica

Ciclina B
- CDK1

(Factores de crecimiento,
integrinas)
HER2
EGFR

cdc14

Cncer
de mama

cdc20 - APC
Telofase
Anafase

ATM/ATR
Check
point
Dao
ADN

E2F
MITOSIS
Cariocines y
citocinesis

p53
p21

Crecimiento
Sntesis
proteica

Crecimiento
Duplicacin
de organelos
Sntesis proteica

Sntesis de
ADN
Sntesis de
histonas

Ciclina A/B - CDK1

Checkpoint
Replicacin
ADN

Chk1
ATR

p21

Cdc25

Rb

Raf
Mek

p16

Cdc25
p53
Chk1/2

Jun

Myc

Stat1

p21

Sndrome de
Li- Fraumeni

HPV
E6

ATM/ATR

Fos

Checkpoint
Dao ADN

CDK2 - Ciclina E/A

Cdc25
Ciclina A - Cdk2

HPVE7

Ciclina E
Ciclina D
- CDK2 CDK4/CDK6

p21

Ras

Cncer
cervical

Ciclina A, ciclina E,
DHFR, DNA Pol,
TK, TS, Rb, c-myc

Cncer
de
colon

p53

PUMA
Bax
Bcl-2

ATM/ATR
BRCA1

Cncer de mama

Apoptosis

CARACTERSTICAS PRINCIPALES DE LAS CLULAS CANCEROSAS.

Ms. Pablo Chuna Mogolln / Junio - 2015

CAMBIOS BIOQUMICOS Y GENTICOS EN CLULAS CANCEROSAS

Ms. Pablo Chuna Mogolln / Junio - 2015

CARACTERSTICAS DISTINTIVAS DE LAS CLULAS CANCEROSAS

l

Ms. Pablo Chuna Mogolln / Junio - 2015

Cambios fenotpicos que producen

crecimiento celular descontrolado
Estimulacin autocrina:
Clulas cancerosas pueden
generar sus propias seales
estimulatorias

Prdida de inhibicin por

contacto
Crecimiento de las clulas
cancerosas no se detiene
cuando las clulas entran en
contacto con otras

Most normal cells

Many cancer cells

a.1

Most normal cells

a.2

Many cancer cells

Cambios fenotpicos que producen

crecimiento celular descontrolado
Most normal cells

Prdida de muerte celular:

Clulas cancerosas son ms
resistentes a muerte celular
programada (apoptosis)

a.3

Prdida de uniones gap:

Most normal cells

Clulas cancerosas pierden

canales para communicarse
con clulas adyacentes

a.4

Many cancer cells

Many cancer cells

Cambios fenotpicos que producen

inestabilidad genmica y cariotpica
Defectos en la maquinaria de
replicacin del DNA:
Las clulas cancerosas han perdido
la capacidad de replicar su DNA
correctamente
Incrementada tasas de mutacin
puede occurir debido a defectos en
la maquinaria de replicacin del
DNA

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Hartwell et al., 4th edition, Chapter 17

42

 Cncer es el resultado de una desregulacin de la divisin celular.

Desarrollo de cncer es un proceso multi-pasos.
Requiere la acumulacin de mltiples mutaciones del DNA en
genes que regulan vas celulares normales.

Cromosomas

1
mutacin

Clula normal

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2
mutacin

3
mutacin

4
mutacin

Clula malignal

SECUENCIA DE CAMBIOS GENETICOS EN CNCER DE COLON

Colon

1 Loss
of tumorsuppressor
gene APC
(or other)

2 Activation
of ras
oncogene

Colon wall
Normal colon
epithelial cells

4 Loss
of tumorsuppressor
gene p53

Small benign
growth
(polyp)

3 Loss
of tumorsuppressor
gene DCC

Larger
benign growth
(adenoma)

5 Additional
mutations

Malignant
tumor
(carcinoma)

CAMBIOS EN
CNCER DE MAMA

TELMEROS

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CLULAS CANCEROSAS
CLULAS CANCEROSAS SE DIVIDEN INDEFINIDAMENTE
Las clulas normales pueden dividirse un nmero finito de veces.
Las clulas cancerosas nunca pierden su capacidad para
dividirse, y continuan hacindolo indefinidamente.
Clula normal

Clula
cancerosa

Las clulas normales

dejan de dividirse.
Clulas cancerosas continuan
dividindose indefinidamente.

ANGIOGENESIS Y METSTASIS

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