AUTACOIDS (LOCAL

HORMONES) AND
THEIR PHARMACOLOGICAL MODULATION
(Summary)
Assoc. Prof. Ivan Lambev
E-mail: itlambev@mail.bg
www.medpharm-sofia.eu

Autacoids
Senyawa endogen
Memainkan peran penting dalam proses
fisiologis dan patologis
Memiliki t yang sangat pendek
Memiliki kerja lokal

1.
1. Monoamines
Monoamines
a) Histamine

Sintesis dan pemecahan histamin

 Histamin terdapat paling banyak dalam

kulit dan dalam lapisan mukus pada paruparu dan saluran cerna sebagai autokoid
Pada tingkat seluler, banyak ditemukan
dalam mast sel dan basofil.
Histamin yang tidak terdapat pada mast sel
terdapat sebagai neurotransmiter dalam SSP

 Dalam mast sel dan basofil histamin

terdapat dalam granul intraselular bersama
dengan heparin

Histamine
distribution

 Histamin dibebaskan dari mast sel melalui

proses sekretori selama reaksi inflamasi
atau alergi (reaksi Ag-Ab).
Proses sekretori dimulai oleh peningkatan
ion Ca2+ intracellular
Histamin juga dibebaskan ketika terjadi
luka bakar

Beberapa obat (terutama alkaloids

atropine, morphine, reserpine,
tubocurarine pada dosis tinggi)
membebaskan histamine
Mell aksi non-receptor dan dapat
Menyebabkan bronchoconstriction,
arterial hypotension, and efek yg
Tidak diinginkan lainnya.

Naja naja

Folia Urticae
(Leaves of Nettle)

Ikan basi(busuk)
Mengandung histidine!

FISH
Mengandung alergen
poten: bisa
berpotensi
berbahaya.
tetap
allergenik
walau
dimasak.

Zat yg me cAMP
(adrenaline, salbutamol,
and others) menghambat
Sekresi histamin dan
menghasilkan
bronchodilation
(effek antiasthmatic).

Histamine menghasilken efek

melalui kerja pd reseptor
H1, H2, H3, H4, and H5.
Histamines receptors are
G-protein coupled.

Stimulation of H1-receptors
Kontraksi endotel,
pe permeabilitas vascular
dan menghasilkan reaksi hipersensitif
tipe 1 (urticaria and hay fever);
Kontraksi otot polos pada bronchi, GIT,

CH2
HN

H2C

NH2

Histamine and
antagonists of
H1-receptors
(H1-blockers)

H1-blockers
Penggunaan utama u/
pengobatan urticaria
dan hay fever.
Beberapa gol ini(embramine,
promethazine)
memiliki efek antiemetic.

H1-blockers from
st
1 generation
(with sedative and
M-cholinolytic effects)

Promethazine
Dimetindene
Cyproheptadine
Embramine
(H1&5-HT2)
Chlorpyramine
Clemastine (weak sedation)

Hydroxyzine H1-blocker dengan

Efek: anxyolitic, antiemetic,

antimuscarinic, and spasmolytic.
Effective pada pruritus and urticaria.

H1-blockers from 2nd generation

(without sedative and M-cholinolytic effects)

Astemizole

Loratadine

Cetirizine

Terfenadine

prolongation of QT interval
and hypokalemia

H1-blockers from
rd
3
generation
Desloratadine
(Aerius film-tab. 5 mg; t1/2 27 h)
Levocitirizine

Activation of H2-receptors:

Stimulasi cardiac
stimulasi sekresi asam
lambung

Antagonist of H2-receptors
(H2-blockers) for the treatment
of peptic ulcer:
Cimetidine (? )
Famotidine
Nizatidine
Ranitidine
Roxatidine

Mast cell stabilizers mcegah transmembrane influx

Ion kalsium, yg dipicu oleh reaksi antigen-IgE antibody
Pada membran mast cell. M,cegah degranulasi dan
pelepasan histamine dan autacoids lain dari mast cells.

Indications: treatment of asthma.

Cromoglycate per inh.
(Cromolyn USAN)
Ketotifen (p.o.)
Nedocromil per inh.

Rang
Rangetetal.al.
Pharmacology
Pharmacology
55ststEd.
Ed.(2003)
(2003)

HO

CH2 H2C NH2

NH

b) Serotonin

(5-Hydroxytryptamine: 5-HT)

Indol derivative

Structures rich in 5-HT

GIT (chromaffin cells
dan enteric neurons)
platelets
CNS

Important actions of 5-HT

Pe motilitas GI
Pe agregasi platelet
Pe microvascular permeability
stimulasi ujung saraf nociceptive
mengatur napsu makan, tidur, mood,
hallucinations, stereotyped behavior,
persepsi nyeri, dan muntah

Kondisi klinis ketika

5-HT berperan :
migraine
mood disorders (depressive illnesses)
anxiety
vomiting
carcinoid syndrome (malignant tumors of
enterochromaffin cells in intestines)

5-HT1-receptors:
5-HT1A 5-HT1F
Semua subtypes terdapat pd
CNS dan menyebabkan
phambatan saraf
Kerja dg phambatan

Buspirone selective partial agonsist

Pada reseptor presynaptic 5-HT1A.
It is an anxyolitic agent, used in anxiety.

5-HT1D-receptors
terdpt di beberapa
pembuluh darah
(a. carotis externa et interna,
meningeal vessels). They
produce vasoconstriction.

pathophysiology of migraine

Rang
Rangetetal.
al.
Pharmacology
Pharmacology
55ststEd.
Ed.(2003)
(2003)

Pathogenesis of migraine and drug treatment

The agonist of 5-HT1D-receptors

Sangat efektif, tapi mahal,
Pada serangan migraine acute:

Naratriptan
Rizatriptan
Sumatriptan
Zolmitriptan

Activation of
5-HT2-receptors
pada CNS gairah/bahagia
Pd pembuluh darahkontraksi
dan agregrasi platelet
act through phospholipase C/
inositol phosphate pathway

Antagonists of
5-HT2-receptors digunakan:
for prophylaxis of migraine
- cyproheptadine
- iprazochrome
- methysergide
- pizotifen

as a peripheral vasodilator
- Naftidrofuryl (Dusodril)

Efek samping
methysergide:
Fibrosis retroperitoneal
Gagal ginjal

SSRIs (selective serotonin

reuptake inhibitors): Fluvoxamine,
Citalopram, Fluoxetine,
Paroxetine,
Sertraline
Digunakan
u/ pengobatan:
chronic anxiety
Depression, bulimia

Tricyclic antidepressants

Mainly NA-ergic
Desipramine
Nortriptyline

Selective 5-HTRIs
Citalopram, Fluoxetine
Escitalopram, Fluvoxamine
Paroxetine, Sertraline

- - -

Selective NARIs
Reboxetine

Mainly 5-HT-ergic
Amitriptyline
Clomipramine
Imipramine

2-adrenergic
blockers

Mianserine**
Mirtazapine
Trazodone

- - - ---- - - - -- - - ---- - - ---- - - ---- - - ---

DA&NARIs
Bupropion

- - - ---- - - - -- - - ---- - - ---- - - -----

Monoamine Reuptake Inhibitors

Enzime
inhibitors

MAO-AIs
Moclobemide

5-HT3-receptors
Terdapat pd neuron enteric
dan CNS.
Kerja dg menstimulasi
adenylate cyclase.
Efek: excitatory, menyebabkan
motilitas GI dan vomiting.

Antagonists of 5-HT3receptors are very

powerful antiemetics:
Dolasetron
Granisetron
Ondansetron
Tropisetron

Agonists of
5-HT4-receptors
Tegaserod (Zelmac) mengkatifkan
5-HT4- receptors pada intestine dan
menstimulasi peristalsis dan secretion.
Indication: colon irritable syndrome

(eicosi = 20)

2.
2. EICOSANOIDS
EICOSANOIDS
(20
(20 carbon
carbon atoms!)
atoms!)
prostanoids
prostaglandins (PGs)
thromboxanes (Txs)
leucotrienes (LTs)
lipoxins

 eicsanoids mediator
penting pada inflamasi dan
allergy.
Sumber utama
eicosanoids adh arachidonic acid.
It is a 20-carbon unsaturated
fatty acid.

Inflammatory stimulus
Phospholipids

Phospholipase A2

Arachidonic acid
5-lipoxygenase

Cyclooxygenase (Cox)

15-lipoxygenase

Leucotrienes

Lipoxins

Endoperoxides

PGs

TxA2

PROSTANOIDS (PGs & Txs)

PGI2 (prostacyclin) terutama
Terdapat pd vascular endotelium
Efek utama:
vasodilatation
hambat agregrasi platelet
TxA2 ditemukan pd platelets.
Efek utama:
Agregrasi platelet
vasoconstriction

Beberapa antagonis thromboxane

A2-receptor mungkin dpt
Membatasi infiltrasi lebih lanjut
inflammatory cells
pada atherosclerotic vessels,
sehingga menstabilisasi plaque
Yang rapuh terkait penyakit
kardiovaskular.

PGE1
alprostadil (prodrug digunakan u/ menjaga
patency ductus arteriosus pada neonates dgn
cacat jantung bawaan, dan u/ pengobatan
disfungsi ereksi melalui injeksi dalam
corpus cavernosum pd penis);
misoprostol (digunakan prophylaxis pd
peptic ulcer terkait dgn NSAIDs);
gemeprost
digunakan sbg pessaries u/ melunakan
cervix uterus dan melebarkan saluran servik
sebelum aspirasi vacuum pada termination
kehamilan.

PGE2 menyebabkan:
Kontraksi pregnant uterus
menghambat sekresi asam lambung
Kontraksi otot polos GI

PGF2 efek utama:

Kontraksi bronchi
Kontraksi myometrium

PGE1 (gemeprost)
PGF2 (dinoprost)
PGE2 (dinoprostone)

Dorlands
DorlandsIllustrated
Illustrated
Medical
Dictionary
Medical Dictionary
(2003,
(2003,2004)
2004)

Diberikan u/:
Induksi persalinan
termination of pregnancy

Kerja utama
eicosanoids

Lllmann,
Lllmann,Color
ColorAtlas
Atlas
ofofPharmacology

Pharmacology
nd
22ndEd.
Ed.(2000)
(2000)

Cyclooxygenase (COX) ditemukan

Terikan pada endoplasmatic
reticulum. COX terdapat dlm
3 isoforms:
COX-1 (constitutive) berfungsi pada
kondisi fisiologis.
COX-2 (inducible) diinduksi dlm
inflammatory cells oleh
stimulus patologis.
COX-3 (in brain)

Aspirin-like drugs

Terutama mhambat COX-1

Dan dpt menyebabkan
peptic ulcer, Pendarahan GI,
Astma bronchial,
dan nephrotoxicity.

Inhibiting activity rate

(COX-2/COX-1)
Aspirin
155
Indometacin 60
Meloxicam 0,8
(Preferential COX-2 inhibitor)

Classical
NSAIDs

Arachidonic acid
Cyclooxygenase (Cox)
( )>1 g/24 h
Endoperoxides

Aspirin

( )100 mg/24 h
Thromboxane A2 synthase
PGs

TxA2

COX INHIBITORS
NSAIDs

Nonselective
(Aspirin-like)
COX-1/COX-2
inhibitors

COX-2
inhibitors
Selective (coxibs)

Preferential

Selective
COX-3
inhibitors
Antipyretic
analgesics

Pfizer
$2.3
billions
penalty
Coxibs selective COX-2 inhibitors. Digunakan u/
anti-inflammatory, analgesic dan antipyretic action
dgn low ulcerogenic potential. Coxibs dpt
msebabkan infertility. Memiliki resiko prothrombotic
cardiovascular. ulcerogenic potential yg khusus
COX-2 inhibitors Meloxicam, Nabumetone, dan
Nimesulide (Aulin) is significant.

Inflammatory stimulus
(+)
Phospholipase A2

Phospholipids

( )
Lipocortin

Arachidonic acid

(+)

Glucocorticoids

INFLAMMATION
alterasi
eksudasi
proliferasi

()

NSAIDs

Glucocorticoids

()

()

Arachidonic acid
5-Lipoxygenase

Leukotrienes (LTs)

LTC4-

LTD4-

LTE4-

receptor

receptor

receptor

(-)

(-)

Montelukast, Zafirlukast

3.
3. Platelet
Platelet activating
activating
factor
factor (PAF)
(PAF)
PLA2 membebaskan PAF pada
inflamasi.
PAF menyebabkan vasodilatasi,
pe permebailitas vascular,
mengkativasi agregrasi platelet .

3. Peptides
a) Vasoconstroctors
Endothelins: ET-1, ET-2, ET-3

b) Vasodilators:
ANP
CGRP
SP

NPY (with NA)

VIP (with ACh)
Kinins (kallikrein,
bradykinin

c) Neuripeptide yg terlibat dlm

pathogenesis reaksi panik
Cholecystokinin (CCK)

5. Cytokines
Protein yg larut dan glycoproteins
Yg berinteraksi dg reseptor selular
Yg spesifik. Cytokines berperan
dlm respon inflamasi dan imunitas.

Cytokines bekerja bersama

(as a team) pada:

endothelium, leucocytes,
mastocytes, fibroblasts, stem cells
and osteoclasts.
Cytokines mengatur proliferasinya,
differensiasi dan/atau aktivasi oleh
Mekanisme receptor.

INTERLEUKINES (ILs)

IL-1 berperan dlm pathogenesis

rheumatoid arthritis.
Glucocorticosteroids dan
glucosamine menekan sintesis
IL1.
IL-2: digunakan i.v. Pada
carcinoma ginjal ttp memiliki
ADRs!
IL-11 mstimulasi thrombocytopoesis.

IL-18:
Mengatur produksi INF
Me NK cell cytotoxicity

IL-23:
Anti-viral activity
Stimulates T-cell, macrophage, and
NK cell activity.
Direct anti-tumor effects
Used therapeuticaly in viral and
autoimmune conditions

INTERFERONS (INFs)
Interferon alpha-2b (Intron):
- in chronic hepatitis B and C
- lymphomas, melanomas, etc.

Interferon beta-1b (Betaferon)

s.c. in multiple sclerosis.
Interferon gamma
in the regulation of
the immune system.

Colony-stimulating factors
(rHuCSFs):
- Filgrastim, Molgramustim, Lenograstim
(to treat agronulocytosis and leukopenia)

TNF-alpha (alfa)
TNF-beta
VEGF
PDGF,
EGF, etc.

Colorectal cancer