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Histamina, bradicinina y sus

antagonstas.
Histamina o beta-aminoetilimidazol es una molcula
hidrfila compuesta de un anillo imidazol y un grupo
amino unidos por dos grupos metileno.

La histamina es un autacoideque contribuye

a la respuesta inflamatoria.
El trmino autacoide procede del griego
autos, propio y akos, agente medicinal o
remedio.
El trmino histamina con base en la raz
griega histos, que significa tejido.
Los autacoides son sustancias que se liberan
localmente con una vida media breve y que
tienen sus efectos locales produciendo
inflamacin; en respuesta a ciertos estmulos
como ser: lesiones, inmunitarios etc.
Los autacoides poseen actividades
fisiolgicas y farmacolgicas diversas.

La histamina posee funciones paracrinas en la

regulacin de la secrecin de cido gstrico y no


es una hormona paracrina como la gstrina.
La histamina (accin vasodepresora),
interviene respuesta alrgica inmediata,
reguladora secrecin cida en estmago,
neurotransmisor del SNC.
Acta en 3 clases de receptores diferentes: H1,
H2, H3.

La histamina puede ser ingerida (contaminacin

bacteriana del pescado genera histamina) o


formada por bacterias de vas gastrointestinales.
Es metabolizado en hgado y excretado a nivel
renal (los metabolitos excretados tienen poca o
nula actividad) N- metilhistamina.
N-metilhistamina
MAO cido N-metilimidazol
actico.
Funciones
Interviene en las respuestas de hipersensibilidad

inmediata y alrgicas (piel, msculo de bronquios y vasos


sanguineos)
Interviene regulacin de cido gstrico.
Como neurotransmisor en el SNC (hipotlamo) intensifica
el estado de vigilia (H1).

Cmo se libera la histamina de las clulas?


Cbadas, basfilos.

Cmo se libera la histamina de las clulas?


1. Reaccin antgeno anticuerpo (IgE)
2. Dao tisular: mecnico, qumico, elctrico, etc.
3. Se libera histamina por drogas: antibiticos (vancomicina),

venenos, luz solar, medios de contraste etc.


Reaccin antgeno anticuerpo
La fraccin FC se une al receptor de membrana de clulas
sensibilizadas (cebada) se activan tirosincinasas (LYN y
SYK) y hay fosforilacin de sustratos protenicos; luego se
metabolizan los fosfolpidos de inositol y se libera in calcio
de reservas intracelulares (aumento del calcio citoslico) el
cual desencadena extrusin (salida) de granulos secretores
por exocitosis. ( se libera histamina y toda una gama de
mediadores de la inflamacin.

La estimulacin de los receptores IgE activa


fosfolipasa C y la hidrlisis de los fosfolpidos de
inositol, activa la fosfolipasa A2 liberando
sustancias que se derivan del cido araquidnico:
prostaglandinas, leucotrienos, PAF. Leucotrieno D4
(es un constrictor potente del musculo liso
bronquial); tambin se liberan cininas. Las clulas
cebadas secretan diversos compuestos.
Efectos de la respuesta alrgica:
Hipotensin arterial.
Formacin de edema.
Produccin de moco bronquial
Hipersecrecin de cido clorhdrico.
Constriccin bronquial.

signos y sintomas
Urticaria (zona eritematosa pruriginosa en piel). En

epidermis
prurito y en dermis
dolor.
Dermografismo.
Hiperemia facial.
Efectos gastrointestinales como lcera pptica.
Disnea, sibilancias, hiperreactividad bronquial
(broncoespasmo).
Disminucin de la PA (signos de hipotensin) (shock)
vasodil
permeabilidad
edema
volumen
sanguneo efectivo
retorno venoso
GC
PA.
La histamina intensifica el estado de vigilia. (H1)
hipotlamo.
Hiperproduccin de HCl (H2).

Vasodilatacin = participan receptores H1 y H2


Hiperpermeabilidad capilar = vasos finos
Venillas poscapilares = edema.
Respuesta triple = rubor, hiperemia y ppula.
La influencia espasmgena de los receptores H1
predominan en el msculo bronquial .
En sujetos normales el efecto es mnimo y en asmticos el
efecto es mayor.
La histamina contrae mm liso en intestino (receptores H1)
Y tambin contrae mm del corazn (arritmias) (receptores
H1 y H2)

Mecanismo de accin
Clulas blanco (tejidos) Ej. Msculo liso: vasos, bronquios.
Los receptores H1 y H2 estn acoplados fosfolipasa
C y su activacin (histamina) forma IP3 (inositol 1,4,5
trifosfato ) y diacilgliceroles a partir de la membrana
celular; la IP3 ocasiona liberacin rpida de iones
de calcio desde el retculo endoplsmico.
Los diaclgliceroles (y el calcio) activan la proteincinasa
c El calcio activa la proteincinasas que dependen
del calcio/calmodulina y tambin la fosfolipasa A2 en
la clula blanco, luego se genera la respuesta
caracterstica.
Los H2 guardan relacin con la estimulacin de la
adenilciclasa
proteincinasa
cAMP

Antagonistas de los receptores H1


Son inhibidores competitivos reversibles de interaccin de
la histamina con los receptores H1.
A semejanza de la histamina, muchos de los antagonstas
de receptores H1 contienen una fraccin etilamina
sustituida,
a diferencia de la histamina que
posee un
anillo aromtico, casi todos los
antagonstas de receptores H1 tienen un grupo amino
terciario unido por una cadena de 2 o 3 tomos a 2
sustitutivos aromticos
Formula general
Ar = anillos aromticos.
X = tomo de C, N o
ester.
N =grupo amino terciario.

Se dividen en varias familias


I. Frmacos de primera generacin.
Etanolaminas: prototipo
difenhidramina

Poseen actvidad antimuscarinica. Sedacin


intensa. 50% de pacientes muestran
somnolencia. Pocos efectos gastrointestinales.
Puede usarce en cinetosis.
Etilendiaminas: prototipo
pirilamina
Produce somnolencia (sedacin), son comunes los
efectos adversos en vas gastrointestinales.
Alquilaminas: clorfeniramina
en algunos presentan sedacin y en otros no.

piperazinas:

Clorciclizina = mas antiguo (menos somnolencia)


Hidroxizina=alergias cutaneas,accin
antipruriginosa.
Ciclizina y meclizina = utilizado en cinetosis,
tambin se usa la prometazina y defenhidramina.
Ms eficaz = escopolamina.
Fenotiazinas = prometazina
Tienen actividad anticolinergica, genera efectos
sedantes y sus congneres tienen accin
antihemticas.

Frmacos de segunda generacin


Piperidinas
Prototipo = terfenadina incluyen adems el
astemisol y loratadina. Tiene pocos efectos
adversos = no se sedantes. No tiene
acciones anticolinergicas, ni en el SNC

Aplicaciones teraputicas
Rinitis alrgica = alivian los estornudos, rinorrea y

el prurito de ojos.
Urticaria aguda (prurito, dermatitis atpica) usar
esteroides.
Urticaria crnica (H1 y H2).
No es efectivo en alergias TGI. Ni en resfrio comun
por rinovirus (por su efecto secante).
Conjuntivitis alrgica.
En asma no son tiles.
Insomnio = se usa como hipntico por su efecto
sedante.
Cinetosis, vertigo.
En anafilaxia y angioedema su uso es coadyuvante.

Efectos indeseables
Sedacin = excepto con piperidinas ( terfenadina,

loratadina, astemizol).
Mareo, fatiga, visin borrosa, diplopa, euforia,
nerviosismo, temblores, nauseas, vomitos, molestias
epigstricas, estreimiento o diarrea, aumento del
apetito, sequedad de vas respiratorias, retencin
urinaria, taquicardia ventricular (arritmias).
Antagonistas H2
Cimetidina, ranitidina, famotidina etc. Inhiben
secrecin gstrica de HCl.
Antagonstas H3 : (R) alfa metilhistamina,
tioperamida.
Se usan solo para fines experimentales.

Bradicinina, calidina y sus antagonstas


Sntesis
Funciones
Propiedades farmacolgicas: efectos en s.

cardiovascular y renal.
Inhibidores de calicrena.
Antagonstas de receptores.

Bradicinina, calidina y sus antagonstas


Bradicinina (nonapptido)
Calidina (decapptido)
Hgado

son cininas
son autacoides

sintetizan ciningenos, precursores de cininas.


ciningenos: 1. bajo peso molecular (LMW)
2. alto peso molecular (HMW)

Los ciningenos son sustratos de Calicreina (protena-enzima)


que convierte a cininas.
Calicrena (tisular) se sintetiza: pncreas, glndulas
salivales,SNC, aparato cardiovascular.
Calicrena (plasmtica) procede de la precalicrena
sintetiza hgado.

Existe relacin produccin de cininas y cascada

de coagulacin.
Colgena
activa factor XII (Hageman)
El factor XII activado
convierte
precalicreina plasmtica en calicreina plasmtica.
Calicrena plasmtica convierte ciningenos de
alto P.M. (HMWK) en bradicinina y calidina.
Calicrena tisular (nivel local) convierte
ciningenos de alto PM (HMWK) en calidina y los
ciningenos de bajo PM (LMWK) tambin son
convertidos en calidina.
La calidina es convertida (cierta cantidad) en
bradicinina por accin enzimtica
(aminopeptidasa) al liberar un residuo adicional
de lisina (un aminocido) en el extremo terminal
amino.

La bradicinina y calidina son convertidos en

metabolitos muy activos (des-Arg9 bradicinina y


des-Arg10 calidina) y tambin se producen
metabolitos inactivos (pptidos inactivos) por
accin de la cininasa II (enzima:Ej. ACE enzima en
pulmn; convertidora de angiotensina).
Los metabolitos activos se obtienen al separar
(des desaminacin) el residuo de arginina en la
terminacin del carboxilo c.
Hay receptores de cininas ( bradicinina y calidina)
llamados B1 y B2 localizados en casi todos los
tejidos.
La bradicinina tiene mayor afinidad para el
receptor B2 y menos para el B1.
La calidina tiene igual afinidad para los dos
receptores B1 y B2.

Bradicinina y calidina son agonstas de los

receptores B1 y B2 (Ej. Encuentran vasos


sanguneos, msculo liso, piel etc.)
Los metabolitos activos = des-Arg9 bradicinina
des-Arg10 calidina

son agonstas solamente


para
receptores B1 (potentes)
Las cininas tienen una vida media de 15 segundos y son
destruidos por cininasa I y II.
Las cininas se unen a los receptores.
Los receptores (B2) se acopla a protenas G y activa a las
fosfolipasas A2 y C. La activacin de la fosfolipasa C
inducida por cinina hace que aumente IP3 (y con ello el
calcio citoslico) y el diacilglicerol (y con ello IP3 = inositol
1,4,5-trifosfato. La actividad de proteincinasa c

La estimulacin de la fosfolipasa A2 libera cido

araquidnico de los fosfolpidos de la membrana


(se sintetizan: prostaglandinas, leucotrienos, PAF.)
Los receptores B1 en clulas de inflamacin, como

macrfagos producen mediadores inflamatorios:


IL-1 (interleucina 1) y TNF-alfa ( factor alfa de
necrosis tumoral)
Tambin hay sntesis y liberacin de xido ntrico

(NO); y otras sustancias mediadoras de la


inflamacin. (Ej. Serotonina).

El proceso inflamatorio
Vasodilatacin pequeos vasos
Ocurre = edema
paso lquido intravascular al
intersticio; por separacin de las membranas
limitantes para dejar al descubierto la membrana
basal (cierta separacin entre clulas endoteliales.
mayor permeabilidad venillas poscapilares (vasos
finos).
Paso de lquido acompaado de clulas, protenas. Las
protenas (aumentan presin coloidosmtica) atraen
agua. La presin hidrosttica; permite paso de lquido.
Dolor ocasionado por las cininas (algsicos) es
ardoroso.
la bradicinina estimula neuronas sensitivas primarias y
se liberan neuropptidos (sustancia P, neurocinina A y
el pptido producido por el gen de calcitonina)

En el dolor agudo, los receptores B2 median la algesia


por bradicinina .
El dolor cronico por inflamacin participan un mayor
numero de receptores B1.
Contraccin musculo liso extravascular
bronquios
Broncoconstriccin (broncoespasmo), en personas
asmticas
Al inhalar o por inyeccin I.V. de cininas.
En sujetos normales no produce broncoespasmo.
Los inhibidores de ACE (cininasa II
enzima) enzima
convertidora de angiotensina I a II en pulmn.
Vasoconstrictor potente. Captopril, enalapril
disminuyen la PA en hipertensos.

Al inhibir las cininasas no se forman los metabolitos

inactivos se acumula bradicinina y calidina,


produciendose como efecto secundario
tos,
angioedema, urticaria.
Se ha detectado concentraciones altas de cininas en
procesos inflamatorios cronicos y puede intervenir
en: artritis reumatoide, gota, enteropatias
inflamatorias, asma. Etc.
Cininas son 10 veces ms potentes que la histamina
como vasodilatadores. Disminucin resistencia
perifrica vascular
PA (sistlica y diastlica)
hipotensin
Efectos complementarios = histamina y xido ntrico.
Las cininas regulan el volumen y la composicin de la
orina. Inten sifican la corriente sangunea y el
transporte de cloruro en el tbulo colector.

Inhibidores de calicrena y cinina


son protenas
plasmticas endgenas = aprotinina
inhibidor de la esterasa C1
alfa2 macroglobulina
Antagonstas de receptores

HOE 140
Win64338

fines
experimentales.
No se dispone para administrar en seres humanos.