Autoimune bolesti

i imunosne
preosjetljivosti
Prof.dr.sc. Jasminka Milas-Ahi

Autoimunost - definicija

Autoimunost stanje u kojem organizam

zatajuje u razlikovanju vlastitoga i tuega

vlastito zamjenjuje tuim i na njega imunosno

reagira

Autoimunosna bolest patoloko stanje

pokrenuto autoimunosnim procesom

Mehanizmi nastanka autoimunosti

Normalno se u organizmu odrava

stanje tolerancije vlastitoga, tj.
nereagiranje na vlastite antigene
Pojava reagiranja na vlastito oznauje
pojavu ili aktivaciju autoreaktivnih
limfocita

Mehanizmi nastanka autoimunosti

Imunoloka tolerancija

Nekoliko mehanizama objanjavaju toleranciju

na vlastite antigene, a to su centralna i
periferna tolerancija:

Centralna tolerancija oznaava eliminaciju

autoreaktivnih limfocita T u timusu i limfocita B u
kotanoj sri

Periferna tolerancija oznaava uklanjanje (deleciju)

ili inaktivaciju na periferiji autoreaktivnih limfocita T
koji su uspjeli izbjei eliminaciju u centralnim
limfoidnim organima

Poliklonska aktivacija limfocita B

Predstavlja pobudu limfocita B bakterijskim

produktima kao to su PPD (engl. purified protein
derivative, proieni bjelanevinski iscrpak iz
Mycobacterium tuberculosis) i lipopolisaharid
(Escherichia coli).
Pri bakterijskim infekcijama organizma bakterijski
produkti takvih adjuvantnih svojstava mogu pojaati
autoimunosne reakcije, a u genski sklonih osoba,
moda ih i izazvati.

Poliklonska aktivacija limfocita B

Virusi i bakterije mogu izazvati poliklonsku aktivaciju limfocita B:
Neke gram negativne bakterije
Herpes simplex virus
Cytomegalovirus
Epstein Barr Virus
Human immunodeficiency virus (HIV)
Induciraju proliferaciju limfocita B i proizvodnju IgM protutijela
Poliklonska aktivacija moe potaknuti autoreaktivne limfocite B.
Primjeri: bolesnici s mononukleozom (EBV) i AIDS-om (HIV)imaju veliki broj
razliitih autoantitijela.

Krina reaktivnost
1. Molekularna mimikrija
Slinost izmeu virusnih peptida i
vlastitih antigena.

Neke tjelesne
tvorbe i hemolitiki
streptokoki skupine A
imaju istovjetne neke
antigenske epitope.

Meu protutijelima specifinim za klicu Yersinia enterocolitica nalaze se i stimulirajua

protutijela krino reaktivna s epitopima TSH-receptora to pokree i pridonosi razvoju
Basedowljeve bolesti.

Promjena autoantigena

Oteenje autoantigena moe izmijeniti

antigensko ustrojstvo nekih molekula i omoguiti
podraivanje limfocita T (pozitivna povratna
sprega)

Autoimunost potaknuta lijekovima

Temelji se na injenici da se uneseni lijek vee s

nekim tjelesnim sastojkom, nosaem, koji aktivira
limfocite T.
Limfociti T zatim aktiviraju limfocite B koji su
specifini za vezani tjelesni sastojak.
Stvaraju protutijela koja oteuju tjelesne tvorbe.

Autoimunost potaknuta lijekovima

Prokainamid i hidralazin vezivanjem na autoantigene

uzrokuju sintezu protutijela protiv sastojaka stanine
jezgre sindrom slian eritematoznom lupusu.

Hidantoin moe uzrokovati opu limfnu hiperplaziju i

plazmacitozu

smatra se da to izazivaju njegovi metaboliti koji se veu na

antigene HLA limfnih stanica i time stvaraju antigenski sklop na
koji reagiraju autologni limfociti T.

Nitrofurantoin moe izazvati stvaranje niza autoantitijela

od kojih neka reagiraju s ljudskim albuminom sindrom
slian lupusnom, s pretegom plunoga reagiranja.

Otputanje odijeljenih autoantigena

Ag koji su prirodno anatomski odijeljeni

(sekvestrirani) od krvnih stanica
u vrijeme stvaranja repertoara limfocitnih
klonova ne dolaze u dodir sa specifinim
limfocitima koji zato preivljavaju.
Objanjenje poetka autoimunosti na:

antigene one lee (simpatika oftalmija

-autoimunosno oteenja drugoga oka nakon traume
jednog)
antigene sperme (autoimunosni orhitis nakon
vazektomije).

Gubitak imunoloke privilegiranosti

Imunoloki privilegirana mjesta (mozak,
prednja ona komora)
Zato su imunoloki privilegirana?
1. proteini iz ovih mjesta teko dospijevaju u
limfatiku cirkulaciju
2. ova mjesta proizvode imunosupresijske
citokine (TGF-beta) ili imaju izraaj
apoptotikog receptora Fas.

Poremeaji imunoregulacije

Kljuni u imunoregulaciji:
usmjeravanje imunosnoga odgovora i
diferencijacija limfocita Th1 i Th2
primjeren imunosni odgovor ovisi o ravnotei
izmeu aktivnosti Th1 i Th2 limfocitne
subpopulacije

Aktivacija CD4+ limfocita T

CITOKI
NI

Izvrni kraci imunosti

Autoimune bolesti
Limfociti specifini za vlastite antigene (zabranjeni klonovi) trebaju biti
eliminirani iz repertoara limfocita.
Autoimune bolesti su bolesti kod kojih nastaje imunoloki odgovora prema
vlastitom normalnom tkivu autoimunost.
Ranija teorija antigenski receptori limfocita specifini za vlastite antigene
nastaju kao rezultat mutacija nakon ega postaju specifini za vlastite
antigene.
Sada je sasvim jasno da su ovi antigenski receptori dio normalnog
imunolokog repertoara.

Podjela autoimunih bolesti

Neke od autoimunih bolesti
su specifine za odreena
tkiva odnosno organe
(Hashimotov tiroidtis)
Dok druge bolesti
zahvaaju vie organskih
sustava (SLE)

Patofizioloki mehanizmi
Veina autoimunih bolesti nastaju kao rezultat djelovanja
autoantitijela
Oteenje tkiva i bolest nastaju kao rezultat reakcije
preosjetljivosti tipa II i III.
Ostale autoimune bolesti nastaju kao rezultat postojanja
autoreaktivnih limfocita T.
U ovom sluaju oteenje tkiva i bolest nastaje kao rezultat
reakcije preosjetljivosti tipa IV.

Mehanizmi nastanka autoimunih

bolesti

OKIDA autoimunog procesa nije poznat

NASLJEDNI endogeni imbenici (svi oni koji su
vani u odravanju autotolerancije) te egozogeni
imbenici (infekcija, stres) mogu potaknuti aktivaciju
potencijalno autorektivnih limfocita.
SPOL moe biti vaan u nastanku autoimunih bolesti
(SLE je ei kod ena)
openito se smatra da estrogeni aktiviraju a
androgeni suprimiraju imunoloki sustav.

Genetski imbenici

Na vanost ovih imbenika ukazuju:

vea uestalost odreenih autoimunih
bolesti u obiteljima
vrsta povezanost odreenih auto imunih
bolesti s odreenim molekulama HLA.

Okolinski (izvanjski) imbenici

Imaju ulogu u nastanku autoimunih bolesti

Njihova uloga u pokretanju ili odravanju autoimunog
procesa tek djelomice poznata
Pretpostavljeni mehanizmi u kojima ovi imbenici
mogu imati ulogu su:

aktivacija limfocita T
oslobaanje sekvestriranih antigena
molekularna mimikrija
uloga superantigena

Uloga mikroorganizama
Proizvodi mikroorganizama kao adjuvansi imunolokog
odgovora ije je djelovanje preko PRR (Toll like
receptora) i aktivacije APC i proizvodnje citokina.
PAMP
TLR
Izraaj kostimulacijskih molekula i
proizvodnja citokina

ENDOGENI SIGNALI OPASNOSTI

Molekularna mimikrija izmeu M-proteina streptokoka i miozina

ljudskih miia - mehanizam nastanka reumatske vruice

Uloga M-proteina:
Vee fibrinogen i maskira povrinu od
vezivanja za C3b
Inhibira aktivaciju komplementa

Mehanizmi koji spreavaju nastanak

autoimunih bolesti

Sekvestracija vlastitih antigena

Tolerancija ili anergija autoreaktivnih klonova
(centralna i periferna)
Regulacijski mehanizmi

Endogeni uzroci
Promijenjeno predoavanje antigena:
a. gubitak imunoloke privilegiranosti
b. prezentacija novih skrivenih epitopa
(epitope spreading)
c. promjena vlastitih antigena
- lijekovi, upala
d. aktivacija stanica koje predoavaju
antigene

Izvrni mehanizmi
autoimunosti
1.
2.
3.
4.

Oslobaanje anafilaktikih posrednika s pomou IgE

Citotoksine reakcije posredovane protutijelima i
ovisne o komplementu
Reakcije stvaranja imunokompleksa
Reakcije posredovane citotoksinim limfocitima T
(odgoena preosjetljivost)

Reakcija preosjetljivosti tipa II

Autoimune bolesti kod kojih dominira

tip II preosjetljivosti

GOODPASTUREOV SINDROM

POZNAT KAO BUBRENO-PLUNI SINDROM

Karakteriziran krvarenjima iz plua i glomerulonefritisom

Mehanizam

Antitijela specifina za kolagen tipa IV koji se nalazi u

alveolarnoj i glomerularnoj bazalnoj membrani.

Dijagnostiki test

Anti-GBM

Tip III preosjetljivosti

stvaranje imunokompleksa

Autoimune bolesti uzrokovane

preosjetljivosti tipa III

Sistemski eritemski
lupus-SLE

organ-nespecifina bolest
kliniki heterogena
multisistemska autoimuna
bolest
varijabilnog tijeka

Sistemski eritemski
lupus-SLE

Dijagnoza bolesti

Postavlja se na temlju klinikih i

laboratorijskih parametara prema
prihvaenim smjernicama Amerikog
reumatolokog drutva iz
1982.godine (tzv. kriteriji ACR- od
engl American College of
Rheumatology) za SLE, te prema
revidiranim kriterijima iz 1997. god.

 ARA kriteriji-SLE
1. Leptirasti eritem
2. Diskoidni eritem
3. Fotosenzitivnost
4. Oralne ulceracije
5. Artritis
6. Serozitis
7. Renalni poremeaji
8. Neuroloki poremeaji
9. Hematoloki poremeaji
10. Imunoloki poremeaji
11. ANF (ANA)
4 kriterija potvruju dijagnozu (mogu i kumulativno)

Tip IV preosjetljivosti

Autoimune bolesti s preosjetljivosti

tipa IV

REUMATOIDNI ARTRITIS (RA)

Izvrni mehanizmi

CD4 limfociti T, aktivirani limfociti B, plazma stanice i

makrofazi
85% ima reumatoidni faktor

Reumatoidni faktor (RF)

IgM, IgG i IgA protutijela specifina za IgG

Stvaranje imunih kompleksa
i pogoranje upalne reakcije

Dijagnostiki testovi:
Reumatoidni faktor (RF)
Anti-cyclic citrulinated peptide - CCP
C-reaktivni protein (CRP)

Ponovimo: mehanizmi nastanka

autoimunosti

Imunosne preosjetljivosti
Alergije

Alergija
prema

grkom- promjenjena reaktivnost

preosjetljivost
imunoloki

alergen

posredovana reakcija na neki antigen-

tipa alergijskih reakcija:

I - IgE posredovana
II citotoksina- posredovana protutijelima
III- posredovana imunolokim kompleksima (Ag-Pt)
IV- stanini tip (kasni tip)

Reakcije imunosne preosjetljivosti (podjela prema Coombsu i

Gellu)

Etiopatogenetska uloga skretanja steene

imunoreaktivnosti u razliitim skupinama bolesti

higijenska hipote

Povijest spoznaja o alergijama

Prije 100 godina von Pirquet uveo je pojam alergija

kako bi razlikovao fizioloki (normalni odgovor) od
odgovora imunolokog sustava koji je tetan za
domaina;
1921. godine Prausnitz i Kustner pokazali su da se
alergijska reakcija moe prenjeti transferom
alergijskog seruma
Tek 1966. -1967. dokazana je veza s IgE razredom
protutijela
Zadnjih godina alergijska reakcija se povezuje s Th2
skupinom limfocita T.

Atopijske bolesti i hipersenzitivne

reakcije
Nasljedne sklonosti alergijama 25% populacije
industrijaliziranih zemalja
Astma
Rinitis
LOKALIZIRANE
Urtikarija
REAKCIJE
Ekcematozni dermatitis
SUSTAVNA
Generalizirana anfilaksija
REAKCIJA

ALERGIJSKI RINITIS- PELUDNA GROZNICA

Alergije koe

Alergije oka

Alergije na hranu
ponekad mogu zavriti
i fatalno !!!
Angioedem

Normalni larinks

Edem larinksa

Mehanizam nastanka alergijske reakcije

(atopijske reakcije)

Imunoloki odgovor je usmjeren prema razliitim proteinima u

okolini (alergeni)
Izvrnu ulogu imaju mastociti i bazofili
njihovom aktivacijom dolazi do degranulacije i oslobaanja
razliitih medijatora atopijske reakcije

DEGRANULACIJA

Alergije uzrokovane imunoglobulinom E tip I

imunopreosjetljivosti atopijskog naina reagiranja

na antigene

Atopijska reakcija
1. Faza senzitacije i nastanka Th2 limfocita T
(memorijskih stanica)
2. Neposredna izvrna faza degranulacije
3. Kronina upala u atopijskoj reakciji
Zato dolazi do takvog naina reagiranja na alergene?
Struktura, doza i put unosa alergena
Genetski
imbenici

Okolini
imbenici

1. Degranulacija
2. Proizvodnja derivata
fosfolipida
3. Proizvodnja citokina

Derivati fosfolipida:
LTB4
LTC4
PAF
PGD2
:
Histamin
Proteoglikani
proteaze
o
IL-3
IL-4
IL-5
IL-6
GM-CSF
TNF-alfa
IL-13
IL-1

Oslobaanje
medijatora

Derivati fosfolipida:
LTB4
LTC4
PAF
PGD2
Degranulacija:
Histamin
Proteoglikani
proteaze
Proizvodnja citokina:
IL-3
IL-4
IL-5
IL-6
GM-CSF
TNF-alfa
IL-13
IL-1

ODGOVOR LEUKOCITA:
Adhezija
Kemotaksija
IgE proizvodnja
Proliferacija mastocita
Proliferacija eozinofila
ODGOVOR FIBROBLASTA
Proliferacija
Proizvodnja kolagena
AKTIVACIJA SUBSTRATA
Metaloproteinaza
Koagulacijskog sustava
ODGOVOR MIKROCIRKULACIJE
Propusnost
Spazam
Dilatacija

Th1 i Th2 odgovor

A) Dostupnost IL-12 iz dendritinih
stanica i makrofaga skree
obrazac odgovora prema
prevladavanju tipa Th1, i time
fiziolokom zatitnom uinku. Pri
tome -IFN izravno koi tip Th2
odgovora.
B) Dostupnost IL-4 u mikrookoliu
prepoznavanja imunogeninog
kompleksa skree diferencijaciju
limfocita T prema prevladavanju
tipa Th2 odgovora i atopijskom
reagiranju. Pri tomu IL-4 izravno
koi tip Th1 odgovora.

Patofizioloki mehanizam Th1/Th2 odgovora

IFN-

Promjena Ig izotipa

Th1
Th2

IL-4

Th1

Diferencijacija i
razvitak

IgE
eozinofili

mastociti
Zato
dominira Th2
odgovor u
alergijama

L. destructor

D. pteronyssinus

D. pteronyssinus

G. domesticus

A. siro

T. putrescentiae

Journal of Leukocyte Biology 2003, 73 165-171

Zato je zapravo Th2 odgovor potreban?

Ascaris

Onchocerca

Toxoplasma

Enterobious

Plasmodium

Trichuris

Hookworm

Schistosome

Trypanosoma

Leishmania

Taenia

Wuchereria

Fizioloka uloga Th2 odgovora

Infekcija crijevnim parazitima dovodi do visokog
IgE, mastocitoze i eozinofilije
Dakle klasini Th2 odgovor

Eozinofili unitavaju parazita in vitro

Vanost IL-4
Nippostrongylus infection

IL-4

IL-4 izaziva izbacivanje parazita

Urban et al., 1995 J. Immunol. 154, 4675-4684

Anafilaksija ?
Sustavni akutni alergijski odgovor
Nastaje kao rezultat ponovnog izlaganja antigenu
koji je dovodi do proizvodnje IgE protutijela
Obino je uzrokovana neopasnim antigenima u
okolini
Najee su to lijekovi, hrana, ubodi insekata
Predstavlja tip I preosjetljivosti

Alergije na hranu

SAD - godinje

30 000 hitnih intervencija

150-200 smrtnih
sluajeva

Uinci histamina
Kardiovaskularni sustav
Smanjenje krvnog tlaka
Ubrzanje frekvencije srca
Edem (odvajanje endotelnih stanica & poveanje
propusnosti)
Dini sustav
bronhokonstrikcija
Gastrointestinalni sustav
Kontrakcija glatkih miia i proljev
Koa
Urtikarija

Simptomi
Periferna vazodilatacija
Hipotenzija
Poveana vaskularna permeabilnost (edem)
Bronhospazam
Aritmije
Kontrakcije glatkih miia

Angioedem etiologija
Immunoloki imbenici / IgE protutijela
Naslijeeni ili steeni
Ovisan o bradikinu ili komplementu odnosno
odgovarajuim defektima.
Potaknut ACE-I ili NSAR

ACE- Inhibitori
ACE (Kininaze) razgrauje bradikinin
Vazodilator

Uporaba ACE-I poveava razinu bradikinina

Preko B2 receptora dovodi do vazodilatacije, poveanja
propusnosti endotela i poveanja proizvodnje NO

Bolesnici koji imaju genetski defekt u razgradnji

bradikinina mogu imati poveani rizik.
0,1- 0,7% bolesnika mogu biti osjetljivi na ACE-I
U nekim sluajevima moe se razviti edem crijeva
Iznenadni nastup bolova u trbuhu, munine i proljeva.

Nasljedni oblici angioedema

Angioedem uzrokovan KININIMA kojeg moe potaknuti
terapija ACE-I.
Nedostatak C1-Inhibitora
poveana aktivacija C1
Smanjena razina C1, C2, C4
Steeni oblik maligne bolesti ili autoprotutijela (pojava u
kasnijoj ivotnoj dobi)

Reakcije imunosne preosjetljivosti (podjela prema Coombsu i

Gellu)

Mehanizam nastanka alergijskih reakcija uzrokovanih

imunoglobulinima G i M

Antigen moe biti na stanici (preosjetljivost tipa II) ili otopljen u tjelesnim tekuinama (preosjetljivost
tipa III). Protutijelo se vee za stanini antigen i aktivira sustav komplementa i K-stanice. Istodobno
se aktiviraju fagociti i oslobaaju posrednici iz mastocita i bazofila. Kad nastanu imunokompleksi
aktiviraju se isti efektorski mehanizmi - odstranjenje imunokompleksa ili upalu i oteenje tkiva.

Mehanizam nastanka alergijskih reakcija uzrokovanih

limfocitimaT (preosjetljivost tipa IV)

Tuberkulinska preosjetljivost

Dijagnoza

Anamneza i klinika slika

Koni prick test
Specifini IgE RAST
ECP
Triptaza
Provokacijski testovi (alergije
na hranu)

Lijeenje i prevencija

Izbjegavanje alergena
Antihistaminici
Kortikosteroidi
Adrenalin (epinefrin)
Omalizumab (Xolair), anti IgE At
Mepolizumab, anti IL-5 At
Specifina imunoterapija:
desenzitizacija