Corea

de
Huntington
Ps Jaime E Vargas M
A515TE

La enfermedad de Huntington (llamada tambin corea de Huntington y conocida

antiguamente como baile de San Vito o mal de San Vito) es una enfermedad
neurodegenerativa hereditaria (se desencadena por una mutacin gentica)
que destruye paulatinamente unas regiones especficas del cerebro llamadas
ganglios (ncleos) basales. Conduce inevitablemente a la muerte.
Como enfermedad hereditaria, se presenta en una forma autosmica
dominante, lo cual significa que cualquier nio en una familia en la cual uno de
los progenitores est afectado, tiene un 50% de probabilidad de heredar la
mutacin que causa la enfermedad.
Se presenta normalmente entre los 30 y los 50 aos de edad
(aproximadamente), aunque los sntomas se pueden desarrollar a cualquier
edad. Adems, el padecimiento puede seguir caminos muy diferentes, incluso
en hermanos y parientes prximos. Esto se debe a que, junto a la mutacin
especfica del gen de la huntingtina, intervienen adems otros factores
hereditarios.

La enfermedad produce alteracin cognoscitiva, psiquitrica y motora, de

progresin muy lenta, durante un periodo de 15 a 20 aos. El rasgo externo
ms asociado a la enfermedad es el movimiento exagerado de las
extremidades y la aparicin de muecas repentinas. Adems, se hace
progresivamente difcil el hablar y el tragar. En las etapas finales de la
enfermedad, la duracin de los movimientos se alarga, manteniendo los
miembros en posiciones complicadas y dolorosas durante un tiempo que puede
prolongarse hasta horas.
No obstante, los trastornos psquicos graves, que anteceden normalmente a los
musculares, son los rasgos caractersticos de la enfermedad. sta puede
desencadenar episodios depresivos reiterados con repercusiones negativas en
el entorno de allegados. Las facultades cognitivas disminuyen, as como la
memoria, y la capacidad de concentracin empeora. La enfermedad termina en
un demencia fuerte, que puede conllevar deseos de suicidio.
Se calcula (2006) que en toda Europa hay unos 45.000 afectados.
En Norteamrica, unos 30.000.

Como enfermedad hereditaria, fue descrita por George Huntington en 1872

y en 1933 se descubri que era una mutacin gentica la desencadenante
de la enfermedad; la identificacin del cromosoma 43 como responsable de
la misma se anunci en la revista Nature en 1982, por el equipo de gentica
de la Facultad de Medicina de la Universidad Harvard, Boston.
Tras llegar a la mayora de edad, cualquier individuo puede hacerse un
examen predictivo y obtener as la seguridad o no de su presencia con aos
e incluso decenios de anticipacin a sus primeros sntomas.
El examen gentico es infalible pues todo portador de esa mutacin
gentica se convertir, antes o despus, en vctima de la enfermedad.
Actualmente, existe tambin el diagnstico preimplantacional: en una
fertilizacin in vitro, se analiza cul de los embriones que se han
comenzado a desarrollar presenta la enfermedad, y cul no, implantando
nicamente el sano, de tal manera que el hijo deseado no estar afectado
por esta enfermedad.

Etiologa
La enfermedad se produce mediante un nico factor hereditario.
El defecto gentico se encuentra a nivel del cromosoma 43. Afecta a una
protena de funcin desconocida y expresin en numerosos tejidos, llamada
Huntintina.
El defecto se debe a una expansin de tripletes CAG que codifican la sntesis de
la glutamina. En la secuencia original hay 34 repeticiones, y en la enfermedad,
ms de 40. Aunque todava no estn establecidas completamente las bases
fisiopatolgicas de la enfermedad, se cree que esas "colas adicionales de
glutamina", hacen que las protenas interaccionen entre s de manera
hidrofbica y se facilite la formacin de precipitados y acmulos proticos,
especialmente en el cerebro.

El nmero de repeticiones est relacionado en proporcin directa con la

gravedad de los sntomas y es inversamente proporcional a la edad de
presentacin. En este tipo de enfermedades por expansin de tripletes,
es frecuente que un ligero incremento en el nmero de repeticiones no
produzca la enfermedad, pero que ese incremento se transmita a las
generaciones futuras, producindose, en cada gametognesis, un
incremento en el nmero de repeticiones, hasta finalmente inducir la
enfermedad.
En el momento en que est establecida, la herencia es autosmica
dominante (es decir, cada descendiente tiene un 50% de posibilidades de
heredar la enfermedad).
Una de las caractersticas de este tipo de enfermedades de expansin de
tripletes es la anticipacin gnica, es decir, conforme van pasando las
generaciones, el nmero de repeticiones se ampla, y eso hace que la
enfermedad se manifieste antes y ms agresivamente en las generaciones
futuras.

Diagnstico
Sospecha por la clnica y confirmacin por diagnstico molecular. RM, TAC,
TEP o pruebas neuropsiquitricas pueden ser inespecficas o reflejar la atrofia
cerebral en la cabeza del ncleo caudado y de la corteza cerebral, y dilatacin
ventricular. Puede ser normal en enfermedad precoz. Hoy en da, se aplican
mtodos para detectar las mutaciones especficas (en este caso, contar el
nmero de repeticiones). Lleva aparejado siempre el consejo gentico.
El diagnstico diferencial debe hacerse con esquizofrenia, corea familiar
benigno, ataxias hereditarias, acantocitosis neural, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Pick o enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Unos pocos individuos desarrollan la EH >55 aos: EH de inicio

tardo. Prevalencia del 25%. Diagnstico difcil. Progresin
lenta.
Los sntomas pueden enmascararse por otros problemas de
salud. Signos de depresin antes que clera o irritabilidad.
Pueden conservar un control marcado de sus funciones
intelectuales: memoria; razonamiento; resolucin de problemas.
Muerte por causas no relacionadas con EH.
Tcnicas de gentica molecular (PCR) : confirmacin de la
enfermedad y diagnstico presintomtico.
Individuos sin EH tienen 28 o menos CAG repetidas.
Los individuos con EH poseen ms de 40 repeticiones.
Un pequeo porcentaje tienen un n dentro de la regin
bordeline.

Clnica
La clnica, como ya hemos mencionado, es de presentacin tarda (4-5
dcada de la vida), y se caracteriza por corea (movimientos espasmdicos e
involuntarios, amplios y bruscos de las extremidades, que dificultan incluso la
marcha), sntomas psiquitricos (problemas afectivos y cambio de
personalidad, irritabildiad, agresividad, brotes psicticos, deseo de suicidio) y
una degeneracin neurolgica progresiva que llega a conducir a la demencia.
Tambin se caracteriza por parkinsonismo, prdida de expresin facial (por su
combinacin con la corea, se ha llamado a esta enfermedad de "mscara en
movimiento"), e incluso trastornos oculares (movimientos sacdicos,
alteraciones en el parpadeo).
El orden de presentacin de los sntomas es casi siempre el de los no-motores
antes de los motores, siendo los primeros los psiquitricos (los oculares pueden
ser un signo precoz), luego movimientos nerviosos ("inquietos"), que dan paso
al cuadro general, y los ms avanzados son los debidos al deterioro
neurolgico (sobre todo a nivel cognitivo, del lenguaje, dificultad en la
deglucin, etc.). La muerte (de media 15 aos despus del inicio de la
enfermedad) suele deberse a una neumona por aspiracin u otra complicacin
mdica.

El sndrome de Westphal es una variante de esta enfermedad, y se caracteriza

por aparicin ms temprana, a los 20 aos. Incluso se han descrito casos de
inicio infantil.
La alteracin cognitiva de la EH junto con otras patologas neurolgicas de
origen subcortical, por ej. enfermedad Parkinson, representa un importante
modelo humano de la disfuncin cognitiva de los gg. basales.
Los dficits de memoria y aprendizaje son el trastorno cognitivo ms
caracterstico y precoz de esta enfermedad. Probablemente estn presentes
durante varios aos previos a la aparicin de los movimientos coreicos.
Los dficits mnsicos se relacionan con problemas de la recuperacin de la
informacin, ms que con problemas de almacenamiento del material
aprendido, como consecuencia de un deterioro del neoestriado.

Los principales dficits neuropsicolgicos se centran en una alteracin de la

atencin y de la capacidad de concentracin, pensamiento enlentecido,
incapacidad para operar con un conocimiento adquirido, disminucin de
capacidad de aprendizaje visual y verbal, as como su posterior recuperacin,
falta de planificacin y ordenacin secuencial, para terminar en un dficit de
capacidad de solucin de problemas y formacin de conceptos.
Los aspectos motores, visuoespaciales, memoria visual inmediata y remota, y
las disfunciones frontales nos permiten diferenciar entre pacientes con un leve
y moderado deterioro de la capacidad funcional.
La duracin de los sntomas neurolgicos o de los sntomas psiquitricos son
pobres indicadores predictivos del estado cognitivo y funcional del paciente. No
obstante, el curso gradual y cognitivo de los dficits de las funciones cognitivas
es paralelo al deterioro motor.

Algunos trabajos han sugerido la existencia de tres grupos evolutivos distintos

en funcin del deterioro neuropsicolgico:
1. Signos de deterioro subcortical: disartria, bradipsiquia, bradicinesia y
pseudoalteracin de la memoria. Estas alteraciones responden a
alteraciones de los gg. basales propias de los primeros estadios de la
enfermedad.
2. Signos de deterioro subcortical ms signos de disfuncin frontal: alteraciones
del clculo mental y escrito, adinamia verbal, cierto grado de agrafa,
alteraciones de la secuenciacin motora y de la capacidad de inhibicin.
3. Signos afaso-apraxo-agnsicos y una mayor afectacin de las funciones
motoras y premotoras, que podra reflejar una generalizacin de la
degeneracin que afectara al crtex cerebral, propia de las fases
avanzadas de la enfermedad.

Las funciones lingsticas se hallan preservadas en estadios iniciales de la

enfermedad.
1. En fases iniciales la neurodegeneracin afecta a las zonas anteromediales
del caudado y dorsales del putamen. La primera posee conexiones con el
crtex dorsolateral frontal. La segunda recibe aferencias del crtex
premotor. Se detectan alteraciones de la articulacin (disartria
hipercintica). En el lenguaje espontneo se observa: escasos errores
lingsticos, pocas parafasias semnticas, pocos errores paragramticos o
agramticos, repeticin preservada, una preservacin de la denominacin
por confrontacin visual, ausencia de dficits de comprensin y alteracin
de la fluidez verbal.
2. En estadios intermedios se presenta reduccin del nmero de palabras y
de la fluidez verbal, y una alteracin de la agilidad articulatoria. Alteracin
de la repeticin, ligera disminucin de la complejidad sintctica, reduccin
de la lnea meldica y de la longitud de la frase, alteracin de la forma
gramatical sin objetivarse agramatismo, incremento del nmero de
parafasias semnticas con leve dificultad para encontrar palabras en el
lenguaje espontneo y una moderada alteracin de la comprensin.
La escritura tambin est afectada.

3. En la enfermedad evolucionada se afectan zonas ms posteriores del

caudado y las porciones del putamen que reciben proyecciones
directas de la circunvolucin temporal superior. Alteraciones lingsticas
con caractersticas de una afasia de Wernicke. Marcada reduccin de
la fluidez verbal y de la complejidad sintctica de las oraciones en su
lenguaje espontneo, presencia de estereotipias verbales o
perseveraciones sin ecolalia, alteracin de la repeticin, marcados
dficits en la capacidad de comprensin, e importante incremento en la
produccin de parafasias semnticas. La escritura aparece disgrfica,
se pueden presentar sacudidas imprevisibles, la sintaxis se vuelve
incompleta y se dan omisiones o sustituciones lxicas. Finalmente, se
presenta una marcada alteracin de la lectura caracterizada con
mltiples autocorrecciones, sustituciones, adiccin de letras y palabras,
omisiones e indecisin en la produccin lectora.

Las alteraciones en el procesamiento visuoespacial son evidentes en los

pacientes con EH y se distinguen de las alteraciones visuoespaciales que
estn presentes en otras demencias. Se manifiestan tanto en estadios
iniciales como en los de moderado deterioro cognitivo. Muestran alteraciones
del procesamiento visuoespacial general, de la integracin perceptivo-motora,
de la manipulacin de la informacin espacial, de la rotacin mental espacial,
del sentido de la direccin, de la discriminacin visuoespacial y de la
percepcin espacial egocntrica, con una preservacin del juicio
visuoespacial. Algunos individuos son incapaces de reconocer caras.

Tratamiento
No existe tratamiento que cure la enfermedad ni que impida la progresin.
La
medicacin disponible se limita a contrarrestar la sintomatologa, as como la
ciruga cerebral pueden disminuir considerablemente el progreso de la
enfermedad.
Contra los trastornos motores se recetan neurolpticos tipo tiaprida y
tetrabenazina, que aunque orientados en principios a la psicosis esquizofrnica,
limitan secundariamente los movimientos de los pacientes. Tambin se usas
bloqueantes de dopamina (fenotiacina, haloperidol) y otros medicamentos
(amantidina, reserpina).
Para los trastornos psquicos se utilizan antidepresivos, sedantes y neurolpticos
antipsicticos.
Adems, existe un tratamiento de rehabilitacin, psiquitrico y psicolgico,
nutricional, y sobre todo, de apoyo social.

Si se inicia el tratamiento farmacolgico, las dosis de inicio de

neurolpticos debern ser bajas, por ejemplo, 0,5-1 mg/da de haloperidol
o flufenacina. Las dosis pueden aumentarse gradualmente con
incrementos mnimos (1 mg/da) hasta que se alivien los sntomas.
Con concentraciones en suero de 2-5 ng/ml aparece mejora, y
corresponden a una dosis diaria de 1,5-10 mg/da. Dosis >10 mg/da de
haloperidol producen solo pequeos o ningn beneficio que dosis
menores. Si los pacientes presentan rigidez, acatisia o reacciones
distnicas por el haloperidol o la flufenacina, frmacos menos potentes
como la tioridacina pueden ser mejor tolerados. Sin embargo, los
neurolpticos menos potentes son ms sedantes, ms anticolinrgicos y
pueden causar ms hipotensin postural que los ms potentes.
Se ha utilizado una gran variedad de frmacos para el control de la rigidez,
espasticidad, y distonas pero sin mucho xito. Una excepcin es la toxina
botulnica (IM), que se ha usado con bastante xito en la distona cervical
en la EH juvenil.
Clonacepam y valproato se han usado para las miclonas; y el valproato
puede ser particularmente efectivo en pacientes jvenes con EH con
epilepsia ms que en aquellos que presentan crisis primarias
generalizadas. Como con otras crisis compulsivas, las secundarias a la EH
deben ser evaluadas con un EEG.

Tratamiento de las alteraciones psiquitricas

La mayora de las depresiones en la EH responden al tratamiento de la
depresin idioptica. En general, la depresin de la EH est mal
diagnosticada y mal tratada. A pesar de que no existen estudios controlados,
pueden ser efectivos tanto los antidepresivos tricclicos como los inhibidores
selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS). Los IMAOs tambin han
sido utilizados con xito. Los ISRS son ms cmodos de manejar porque no
requieren monitorizacin de niveles sanguneos, tiene un muy bajo potencial
de mortalidad en casos de sobredosis y presentan a menudo el beneficio
adicional de mejorar los sntomas de irritabilidad y agresin. Con estos
frmacos los pacientes pueden desarrollar acatisia y un empeoramiento de su
insomnio, incluso en raros casos incrementar las disquinesias. Entre los
antidepresivos tricclicos se prefiere la nortriptilina. Su baja actividad
anticolinrgica conlleva una menor sequedad de boca, menos estreimiento y
menos visin borrosa. Su baja actividad alfa-bloqueante, minimiza la
hipotensin ortosttica.

Los pacientes con EH pueden no necesitar tratamiento farmacolgico en

temporadas de buena evolucin si son breves y no hay asociados
comportamientos peligrosos. La carbamazepina o el valproato sdico son
el tratamiento inicial de eleccin, comenzando con pequeas dosis,
incrementndola gradualmente hasta que aparezca respuesta.
En el tratamiento de la irritabilidad se ha tenido xito con los ISRS y la
carbamazepina.
Las alteraciones sexuales en EH, particularmente agresividad hipersexual,
pueden ser tratadas con antiandrgenos.
Las alteraciones obsesivas compulsivas en la EH pueden ser tratadas con
los frmacos estndar en el tratamiento de las obsesiones, tales como
ISRS y clomipramina.

Investigacin Teraputica
Investigacin farmacolgica
La bsqueda de los investigadores se centra en el descubrimiento de sustancias que
retarden, si no impidan, el proceso de degeneracin neuronal. Un ejemplo de las
mismas seran los antagonistas de los receptores glutamnicos, que dificultan la
liberacin del trasmisor glutamato.
Un antibitico, la minociclina (usado contra el acn), resulta efectivo a la hora de
inhibir las caspasas, que son las enzimas que desencadenan la necrosis de las
clulas nerviosas (se ha demostrado ya efectiva en ratones).
Para impedir la degradacin de la protena huntingtina se est investigando en
sustancias como la trehalosa (un azcar procedente de plantas del desierto) que
permitiran retardar el comienzo de la enfermedad.
Se ha recurrido, tambin, a intervenir en el metabolismo energtico alterado de la
clula, utilizando para ello sustancias del cuerpo del paciente (coenzima Q,
antioxidante, y creatina, depsito de energa). Los ensayos en animales resultan
esperanzadores.
El uso de antitumorales es otra de las lneas de investigacin teraputica; el
fenilbutirato podra actuar poniendo de nuevo en funcionamiento la sntesis proteica,
que se ve alterada por la huntingtina modificada.

Ensayos de terapia gentica

El principal logro en este terreno ha sido el lograr impedir en ratones la
expresin del gen de la huntingtina modificada, inyectando en el cerebro
pequeos fragmentos de ARN que coincidan con el ARN portador de la
informacin para elaborar la protena alterada patolgicamente y bloquearla.
En cuanto a las clulas madre, se ha implantado en pacientes clulas madre
neuronales procedentes de fetos abortados con la esperanza de que lleguen a
sustituir a la afectadas. Los resultados han sido dispares de momento.

REFERENCIA :
Wikipedia