Estudio de 2 aos para evaluar la eficacia

de Denosumab (SC) y Teriparatida (oral)

como tratamiento combinado en mujeres
mexicanas entre 50 y 70 aos con
osteoporosis postmenopusica

Claudia Beatriz Del Toro Runzer

| A012220711

Farmacologa de los desarrollos biofarmacuticos

| Dra. Anglica Lizeth Snchez Lpez

Antecedent
es:
Definicin

Enfermedad esqueltica sistmica que se

caracteriza por una disminucin de la masa
sea y prdida de la microarquitectura del
tejido seo, lo que provoca un incremento en
la fragilidad y susceptibilidad al riesgo de
fractura.
15%

Osteoporosis postmenopusica
Consecuencia del hipoestrogenismo.
85%
Mujeres de 45 a 75 aos.
Prdida acelerada y desproporcionada de hueso
trabecular .
2

Antecedent
es:
Importanci
a clnica

Su importancia clnica radica en las fracturas y

consecuencias
mdicas,
sociales
y
econmicas asociadas que ocasionan un gran
impacto en la calidad de vida e independencia
funcional de los individuos involucrados.
Osteoporosis severa: si presenta
presentado ms de una fractura.

cadera

ha

columna vertebral

Antecedent
es:
Epidemiolo
ga

200
millones

1 de
cada 3

de mujeres
tienen
osteoporosis y
presentan una

mujeres sobre
los 50 aos,
desarrolla esta
enfermedad

3
segundos
Prevalencia de
fractura cada
osteoporosis

17%

del
en
mujeres
mayores de 50
aos

1 de
cada 12
mujeres de ms
de 50 aos
sufre fractura
de cadera

2007: el costo
anual de todas
las fracturas
osteoporticas

17
miles de
millones
Casos:
fue de

de dlares

21,000

en
el ao 2005 y se
espera que
alcance

110,055
casos en el ao
2050, un
aumento del

Antecedent
es:
Etiologa

Su importancia clnica radica en las fracturas y

consecuencias
mdicas,
sociales
y
econmicas asociadas que ocasionan un gran
impacto en la calidad de vida e independencia
funcional de los individuos involucrados.
Osteoporosis severa: si presenta
presentado ms de una fractura.

ha

Antecedent
es:

Manifestaci
ones
clnicas y
diagnstico

No hay sntomas en las etapas iniciales de la

osteoporosis.
Fracturas, dolor, prdida de estatura (hasta 6
pulgadas) y postura encorvada.
El estndar de oro: medicin de la densidad
mineral sea (DMO) por radioabsorciometra de
dobleCategora
energa (DEXA). Valor-T
Normal

-1 o mayor

Baja masa sea

(osteopenia)

Entre -1 y -2.5

Osteoporosis

-2.5 o menor

Otros estudios: VFA, marcadores bioqumicos de reemplazamiento

seo en suero y orina, test de funcin tiroidea, nivel de 25hidroxivitamina (OH) D, estudio de 24 horas de excrecin de calcio,

Precursor de
osteoclastos

Antecedent
es:
Fisiopatol
oga

Osteoclastos

Hueso
7

 Anticuerpo monoclonal
IgG2 anti RANKL.
Impide el acoplamiento
del RANKL con su
receptor RANK en OC.

Descripci
n de los
frmacos

Reduce la formacin, la
actividad y la
supervivencia de OC, e
inhibe la resorcin sea.
Aprobado por la FDA en
el 2010 con el nombre
comercial de Prolia

Agente anablico que

estimula la formacin de
hueso.
Fragmento activo (1-34)
de la hormona
paratiroidea humana
endgena
(parathormona).
Se prepara mediante
recombinacin gentica.
Fue aprobada por la FDA
en el ao 2002 con el
nombre de Forteo.

Denosumab- Prolia
60 mg (o 1 mg/kg) cada 6
meses. Inyeccin SC.

Farmacocinti
ca

Absorcin:biodisponibilidad
de 61%, Cmaxde 6mg/mL se
obtuvo en 10 das (rango de 2
a 28 das). Vida media de 26
das, 53% de los pacientes
no presentaron cantidades
medibles detectables de
denosumab a los 6 meses
posteriores a la
administracin.
Distribucin:No se observ
una acumulacin, en la
farmacocintica de Prolia
con dosis mltiples.

Metabolismo:El denosumab
est compuesto nicamente
de aminocidos y
carbohidratos como la
inmunoglobulina nativa. Con
base en los datos no clnicos,
el metabolismo del
denosumab est previsto
para seguir las rutas de
eliminacin de la
inmunoglobulina, teniendo
como resultado la
degradacin en pptidos
pequeos y aminocidos
individuales.
Eliminacin:Est previsto
que se elimine a travs de
los mecanismos metablicos
hepticos (por ejemplo,
enzimas del citocromo p450
(CYP)).

TeriparatidaForsteo

Farmacocinti
ca

Distribucin: El volumen de distribucin es de

aproximadamente 1,7 l/kg. La semivida de Forsteo es
de aproximadamente 1 hora cuando se administra por
va subcutnea, lo que refleja el tiempo requerido
para la absorcin desde el lugar de inyeccin.

Biotransformacin: No se han realizado estudios de

metabolismo o de excrecin con Forsteo, pero se cree
que el metabolismo perifrico de la hormona
paratiroidea se produce predominantemente en el
hgado y rin.

Eliminacin:
Forsteo
se
elimina
mediante
aclaramiento
heptico
y
extra-heptico
(aproximadamente 62 l/h en mujeres y 94 l/h en
hombres) .
10

Precursores de
osteoclastos

Osteoclastos
multinucleados

Farmacodin
mica
Osteoclastos
activados

Hueso

11

 Denosumab
Incidencia comn
(>30%): fatiga, debilidad
muscular, disminucin
de los niveles de fsforo
en la sangre y nuseas.

Efectos
adversos

Menos frecuentes (1029%): diarrea,

hipocalcemia, tos, dolor
en las articulaciones,
cefalea, dolor en las
extremidades y erupcin
cutnea.
Raras (1-10%):
trastornos del sistema
nervioso (citica) y
oculares (cataratas)

Teriparatida
Muy frecuente: dolor en
las extremidades
Frecuentes:
palpitaciones, anemia,
mareo, disnea, nuseas,
reflujo gastroesofgico,
aumento de la
sudoracin, calambres
musculares
Poco frecuentes:
taquicardia, enfisema,
hemorroides,
incontinencia urinaria

12

3 mejoras:

Justificacin
y
Problemtica
FDA tratamientos para osteoporosis limitadas al
uso de un solo medicamento a una dosis fija.
No hay terapia aprobada que restaure la integridad
sea:
Compston J (2012): 2 o ms agentes que evitan
resorcin sea, no se observ efectos aditivos
Black DM, et al. Cosman F. et al y Finkelstein JS,
et al.: efectos combinados de teriparatida con
alendronatos y biofosfonatos y en ningn caso
se observ que la terapia combinada fuera
superior a la monoterapia.

Nueva variable:
medicin de los
cambios en la tasa de
fracturas.
Teriparatida en forma
oral: tabletas de
teriparatida con el
promotor de absorcin
5-CNAC tienen un
efecto comparable al
tratamiento con
inyecciones SC. La
tercera
Poblacin

13

Hiptesis:
El tratamiento
combinado
Denosumab (SC) y
Teriparatida (oral)
tiene un efecto
sumatorio para
tratar osteoporosis
en mujeres
postmenopusicas
mexicanas entre
50 y 70 aos.

Objetivo general:
Determinar de la
eficacia de
Denosumab y
Teriparatida como
tratamiento
combinado para
tratar
osteoporosis
postmenopusica
en mujeres
mexicanas entre
50 y 70 aos.

Objetivos
especficos:
Medir los niveles de DMO en
vrtebras, cadera, cuello
femoral y radio.
Evaluar la incidencia de
fracturas vertebrales y de
cadera.
Evaluar los niveles de
marcadores bioqumicos de
reemplazamiento seo.
Realizar anlisis estadstico
ANOVA para comprar
distintos tratamientos y
distintos subgrupos
identificables.

14

Universo de
trabajo:

Criterios de seleccin:
Inclusin:

Mujeres
postmenopusicas
entre 50 y 70 aos
de edad.

Materiale
sy
mtodos

-Mujeres mexicanas entre 50 y 70 aos (amenorrea de

1 ao).
-Con valores-T de:

2.5 en espina dorsal, cadera o

cuello
femoral.
2, con alguna fractura despus de los 50 en
(Se estima que en
cadera o que no pueden levantarse de la silla sin
Jalisco 300,000
apoyo de sus manos o fumadoras recurrentes.
personas pueden
tener osteoporosis sin 1 con historia de suceptibilidad a fracturas.
saberlo).
Exclusin:
Lugar dnde se
-Evidencia de hiperparatiroidismo
desarrollar el
-Deficiencia de vitamina D
estudio:
-Enfermedades congnitas o adquiridas de hueso
-Historia de terapias con radiacin ionizante,
Clnica de
-Problemas significativos cardiopulmonares, de
Osteoporosis del
hgado o renales.
Hospital Civil
-Enfermedades psiquitricas.
Tamao de la
-Alcoholismo.
15
muestra:

Reclutamiento:
criterios de inclusin
y exclusin

Materiales y
mtodos

Grupo 1: 128 slo

Denosumab.
Inyeccin SC, 60
mg cada 6 meses
En ayunas
Marcadores
bioqumicos
sricos:
Osteocalcina
inmuno ensayo de
electroquemiluminice
ncia
Propptido tipo 1
amino terminal
procolgeno RIA
Orion Diagnstica.

Ensayo clnico de fase III, aleatoriza

384 mujeres
postmenopusica
s
Grupo 2: 128
mujeres
Teriparatida oral.
Dosis diaria de 5
mg.
Variables

Densidad
Mineral sea:
Radioabsorciomet
ra de doble
energa (DEXA),
densitmetro QDR
4500 A (HOLOGIC)

Grupo 3: 128
terapia
combinada
Al inicio y cada 6
meses
Radiografa de
vertebras
cervicales:

16

Reglamento de la Ley General de

Salud en Materia de Investigacin
ARTICULO 14: Se respetar la dignidad y la proteccin de
los derechos y bienestar de los pacientes. Prevalecern los
beneficios esperados sobre los riesgos predesibles. Se
fundamentar en la experimentacin previa realizada en
animales , en laboratorios o en otros hechos cientficos.
Deber ser realizada por profesionales de la salud.

Aspectos
ticos

ARTICULO 15.- Se usarn mtodos aleatorios de seleccin

para obtener una asignacin imparcial de los participantes
ARTICULO 16.- En las investigaciones en seres humanos se
proteger la privacidad del individuo sujeto de investigacin
ARTICULO 17.- III.- Investigacin con riesgo mayor que el
mnimo: Son aqullas en que las probabilidades de afectar al
sujeto son significativas, entre las que se consideran: estudios
radiolgicos
Contar con el consentimiento informado y por escrito del
sujeto de investigacin

17

Declaracin de Helsinki

No se usar grupo placebo.

El ensayo ser evaluado por el comit de tica
correspondiente al Hospital donde se efectuar.

Aspectos
ticos

Riesgos/Beneficios
Los pacientes contarn con atencin clnica
peridica, que evaluar su estado seo de
manera gratuita, adems los das que toquen
evaluacin, el paciente podr alimentarse sin
costo en las instalaciones del hospital.
Los pacientes se reclutarn por correos
dirigidos y anuncios.

18

Cronogram
a de
actividades

19

Referencias:
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