Gentic

a
Thomas Hernandez Ramos
 Genetica en la practica
mdica
La gentica se refiere al estudio de
los genes individuales, su
participacin y funcin en la
enfermedad y su modo de herencia

Medicina personalizada*
 Estructura del genoma
humano
Proyecto genoma en 1980
3000 millones de pares de bases
Dividido en 23 cromosomas
22 autosomas
Y los sexuales X y Y
Organizacin, replicacin
y reparacin del ADN
 ADN
Doble hlice compuesta por 4 bases
diferentes, Adenina, Timidina,
Guanina y Citosina
ADN se mide en unidades de 1000
bp o 1 millon de pares de bases
 IMPORTANCIA BIOMEDICA

La informacin gentica
del ADN de un cromosoma
puede transmitirse por
medio de varios
mecanismos, en los cuales
participan varios sistemas
enzimticos, un fallo en
estos sistemas pueden
producir mutaciones y
traer consigo diversas
enfermedades
Protenas
no Histonas
histonas

Enzimas Protenas
Condensa Regulaci
involucra de
n el ADN n del gen
das sntesis
Cromatina
Consta de molculas de ADN
bicatenario muy largas, y una
masa casi igual de protenas
bsicas y pequeas llamadas
histonas, as como una
cantidad menor de protenas
no histonas y ARN.
 A la microscopa electrnica
de la cromatina, se observan
10 nm unas estructuras esfricas
denominadas nucleosomas.

Los nueclosomas son

compuestos de ADN envueltos
alrededor de un conjunto de
molculas de histona
conectados por filamentos de
ADN
 Las histonas son las protenas de
cromatina mas abundantes

Son una familia pequea de protenas bsicas estrechamente

relacionadas, siendo las H1 las menos estrechamente unidas a la
cromatina.

Los nucleosomas contienen cuatro tipos de histonas:

H2A, H2B, H3 Y H4
Las histonas interactan entre s de modos muy especficos.
H3 Y H4 Forman un tetrmero que contiene dos molculas de
cada una (H3-H4)2
H2A Y H2B forman dmeros (H2A-H2B)
En condiciones fisiolgicas, estos oligmeros de histona se
asocian para formar el octmero de histonas, de composicin
(H3-H4)2-(H2A-H2B)2

H
1
 ESTRUCTURAS DE ORDEN
SUPERIOR MANTIENEN COMPACTA
LA CROMATINA
A la microscopa electrnica se revelan 2
ordenes estructurales superiores, la fibrilla de
10 nm y la fibra de cromatina de 30 nm.
a 10 nm
ill
br nucleosomas
Fibra de cromatina de
Sper enrollada con 6 30 nm
Fi 0 7 nucleosomas por
cada vuelta,para
formar: Estabilizadas por las
histonas H1
EL ADN EST ORGANIZADO EN
CROMOSOMAS
 La porcin central del cromosoma se
llama centrmero, de posicin
variable para cada cromosoma.

centrmero

Acrocntrico Submetacntrico Acrocntrico

Telocntrico

El centrmero es una zona rica en

adenina-timina que contiene
secuencias de ADN repetidas que
varan en tamao desde 102 a 106
pares de bases (bp).
Los cinetocoros, unidos a los nucleosomas
contienen protenas variantes de histonas
H3 CENP-A, que proporcionan el sitio de
fijacin para el huso mittico, estructura
esencial para la segregacin de cromosomas
en la mitosis
 Telmeros

Los telmeros se encuentran en los extremos

de cada cromosoma, contienen repeticiones
ricas en TG cortas.
En seres humanos, tienen un nmero variable
de 5-TTAGGG-3, que puede
extenderse por varias kilobases.

La telomeras, es un complejo que contiene

plantillas de ARN de multiples sub unidades
vinculado a ADN polimerasa, es la enzima que
se encarga de la sntesis del telmero y, de
este modo mantener a longitud del mismo.

Acortamiento del telmero relacionado con

transformacin maligna, envejecimiento.
 GRAN PARTE DEL GENOMA DE MAMIFEROS
PARECE REDUNDANTE Y GRAN PARTE NO
SE TRANSCRIBE MUCHO

El genoma haploide de cada ser humano consta de 3x109 pares de

bases de ADN subdivididos en 23 cromosomas.

El genoma completo tiene suficiente ADN para codificar cerca de

1.5 millones de genes de tamao promedio, de los cuales se
sugiere que solo 25,000 mas o menos que codifican protenas en
el ser humano
En el ADN de los seres humanos, al menos 30%
del genoma consta de secuencias repetitivas

Clasificado en trminos generales como

moderadamente repetitivo o como muy repetitivo
 Secuencias muy repetitivas
stan de tramos de 5 a 500 pares de bases repetidas muchas veces en t

Suelen estar en los centrmeros y en

los telmeros del cromosoma
 Secuencias moderadamente
repetitivas

Se definen como estar presentes en menos de 106

copias por cada genoma haploide, no se encuentran
agrupadas, si no que estn entre mezcladas con
secuencias nicas.

Se clasifican en secuencias repetidas

entremezcladas largas (LINE , Long interesped
repeat sequences). Y en secuencias repetidas
entremezcladas cortas (SINE, short interesped
repeat sequences).
Ambas parecen ser retroposones, es decir, que surgieron por
movimiento desde una ubicacin a otra (transposicin) a
travs de un ARN intermediario mediante la accin de la
transcripcin inversa que transcribe una plantilla de RNA hacia
DNA
 EL MATERIAL GENTICO SE PUEDE ALTERAR Y R

La informacin gentica puede intercambiarse entre cromosomas

similares u homlogos.
Este proceso se suele dar en la meiosis de las clulas de los mamferos y
requiere alineamiento de cromosomas en metafase homlogos
5
Ocurre un proceso de entrecruzamiento, que ocasiona un intercambio
igual o recproco de informacin gentica entre cromosomas homlogos.
 Replicacin del ADN
Es el proceso por el que las clulas sintetizan
una copia idntica de una molcula de ADN,
usando el ADN existente como molde de
nuevas hebras de ADN.
Cmo es la replicacin del ADN?

Cada una de las dos hebras de ADN sirve como

molde para sintetizar una nueva cadena

complementaria del molde. Al final se forman dos

molculas de ADN, cada una de las cuales tiene una

cadena nueva y una cadena vieja. Este modo de

replicacin se llama semiconservativa.

La replicacin comienza en sitios

llamados orgenes de replicacin.

Replicacin del ADN

Enzimas que intervienen:

Helicasa

Primasa ADN-polimerasa

Topoisomerasa

Ligasa

Protenas desestabilizadoras
Como la apertura de la

hlice genera una tensin

por delante de la

horquilla, esa tensin es

aliviada por la enzima

topoisomerasa I, que

corta una de las hebras,

permitiendo que gire, y

luego vuelve a unirla.

La primasa sintetiza un

segmento corto de ARN

A partir del primer o

cebador, la DNA polimerasa

comienza a agregar

nucletidos: lee la cadena

molde en el sentido 3-5, y

escribe la nueva cadena

en sentido 5-3.
La cadena adelantada, es la

que avanza siempre , y solo

necesita un primer
Un partidor, cebador,
iniciador o primer, es una
cadena de cido nucleico o
de una molcula relacionada
que sirve como punto de
partida para la replicacin
del ADN. Es una secuencia
corta de cido nucleico que
contiene un grupo 3'hidroxilo
libre que forma pares de
bases complementarios a
una hebra molde y acta
como punto de inicio para la
adicin de nucletidos con el
fin de copiar la hebra molde.
Como la polimerasa solo

puede sintetizar en sentido

5-3, la cadena retrasada, se

va sintetizando en

fragmentos
A medida que la molcula se

abre, la primasa va agregando

primers para que la DNA

polimerasa pueda actuar.

La polimerasa

reemplaza los

nucletidos del

primer con

desoxirribonucletidos,

pero no une los

fragmentos: esto lo

hace la ligasa
 GENES
Unidad funcional que es regulada por
transcripcin y que codifica un
producto de RNA, Se traduce en una
protena que ejerce actividad adentro
de la clula.

El tamao de un gen es muy variable

 TRANSMISION DE LAS
ENFERMEDADES GENETICAS
MUTACIN: Se define como cualquier
cambio de la secuencia nucletida
primaria del ADN con independencia
de sus consecuencias funcionales.
Algunas pueden ser letales y otras
son menos deletreas que incluso
pueden ofrecer ventajas evolutivas.
 Mosaicismo.
Se transmite a cada hijo

Las mutaciones son estructuralmente

diversas, pueden afectar todo el genoma.

Grandes delecciones pueden borrar a la

totalidad del gen o solo a una parte
ENFERMEDADES GENETICAS

ERRORES
INNATOS DEL
METABOLISMO CROMOSOMOPAT
IAS SOMATICAS
 ERRORES INNATOS DEL
METABOLISMO
Son un grupo complejo de
enfermedades metablicas
producidas por mutaciones de genes
que codifican para protenas enzimas
y no enzimas

Macromolculas*
 Abarcan un amplio grupo de
enfermedades en los que se incluyen
mas de 550 desordenes

Afecta a 1 de cada 150 recien

nacidos vivos

Representan el 2% del ingreso a

urgencias
 Signos de alerta sobre
EIM
Consanguinidad en la anamnesis
Antecedente de muerte sbita
infantil
Encefalopata
Alteraciones de la sustancia blanca
Hipotona
 Olores peculiares
Pies sudados -> Acidemia glutrica e
isovalrica
Col hervido-> Hipermetioninemia
Orina de gato-> Deficiencia multiple
de carboxilasa
 Vmitos persistentes
Apnea o dificultar respiratoria
Facies Grotescas
Facies Peculiar
 CLASIFICACIN DE LOS ERRORES
DEL METABOLISMO
1) Acmulo del sustrato
2) Dficit del producto
3) Activacin de rutas metablicas
Agrupandolos en
I) Enfermedades por acumulacin de
molculas en rganos
II) EIM por toxicidad endgena
III) EIM por dficit energtico con
afectacin multiorgnica.
TRASTORNOS EN EL METABOLISMO
POR TOXICIDAD ENDOGENA

Aminocid
os cidos
orgnicos
 Fenilcetonuria (PKU)
1 de cada 10,000 a 15,000 RN
nacidos vivos
SNC afectado-> Retraso mental
como su manifestacin fenotpica
primordial

Causada por la deficiencia de

Fenilalanina hidroxilasa heptica que
convierte la fenilalanina en tirosina
 Forma clsica Fenilalanina en
concentraciones mayores a 120
mol/L en ayuno

Transtorno autosmico recesivo en el

12q23 con mas de 400 mutaciones
diferentes
 Manifestaciones Clnicas
Irritabilidad
Hiperactividad
Conductas agresivas
Conductas autistas
Poca capacidad de aprendizaje
Automutilacin
 El incremento de la fenilalanina
produce un olor carcterstico de la
piel
La deficiencia de tirosina produce
hipopigmentacin de piel, cabello y
ojos claros
Disminucin del volumen del
encfalo
Lesiones de la sustancia blanca
Desmielinizacin de fibras
 Diagnstico
Cuantificacin de fenilalanina en
plasma
Biopsia de higado
PAH
 Tratamiento
Dieta baja en fenilalanina 250 a 500
mg/da
Suplemento de BH4 cuando hay
deficiencia de cofactor
Homocisteinuria (OMIM)
Deficiencia de Cistatotina sintetasa
(CBS)
Forma clsica se encuentran niveles
elevados de Homocistena y
metionina
1) Deficiencia del metabolismo de B12

2) Deficiencia de
metiltetrahidrofolatoreductasa

3) Mala absorcin intestinal de B12

4)Deficiencia de metilcobalamina G

5)Deficiencia de transcobalamina II
 Determinantes

Trastorno autosmico recesivo en

21q22.3
Con mas de 100 mutaciones
diferentes
 Manifestaciones Clnicas
Ojos, SNC, sistema vascular y huesos
Adolecentes aparentan Sx Marfan
Dolicoestenomelia
Altos
Ganu Valgu
Luxacin del cristalino (ectopia lentis)
Glaucoma
Cataratas
Atrofia ptica.
 ECV
Rash malar y livedo
reticularis
Tromboembolia pulmonar
Desordenes psiquiatricos
Depresin
Trastorno obsesivo
compulsivo
Trastornos de la
personalidad
 Diagnstico
Clnica + Lab
Homocistena en orina (ciano-
nitroprusiato)
Biopsia de higado
Cultivo de fibroblastos
linfoblastos
 Tratamiento
Piridoxina (B6) a 150-500 mg/Da
pero no mayor a 200mg
cido flico y B12
 Acidemias Orgnicas
Son un grupo de desordenes que
resultan de la disfuncin de enzimas
involucradas en la degradacin de
aminocidos
Engloba diversas patologas
Acidemia isovalrica

Acidemia Metil malnica

Acidemia propinica

Acidemia glutarica Tipo 1

 Acidemias clasicas

Encefalopata txica,
vmitos, crisis convulsivas,
hipotonas, letargia y coma
Cromatografa
de gases
MS/MS

Pruebas de funcion
hepatica alteradas,
cuantificacin de la
actividad enzimatica
en linfocitos
 Acidemia isovalrica
Trastorno secundario a la deficiencia
de la enzima mitocondrial isovaleril
CoA deshidrogenasa
Neonatos con crisis metabolica que
puede llegar al coma
Forma crnica intermitente con
acidosis metablica y retraso del
desarrollo psicomotor
1 de cada 80mil RN nacidos vivos
 Autosmica resesiva en 15q14-q15

Dos entidades clnicas

Aguda neonatal: Vomito, rechazo a la via
oral, cetosis, letargo y crisis convulsivas
Forma infantil Crnica intermitente:
crisis metabolicas desencadenadas por
la dieta, cetoacidosis, olor a pies
sudados y letargia
 DIagnstico
Cromatografa de gases por
espectrometra de orina.
Isovaleril Glicina elevado en plasma
de 2000 a 15000 mol/dia
Cultivo de fibroblastos
 Tratamiento
Reduccin del cido isovalrico e
incrementar su eliminacin.
Administracin de glicina
600mg/Kg/Da en crisis y a 150
cuando el paciente est estable.
 Acidemia metilmalnica
Junto con la propinica son los
desordenes mas comunes del
metabolismo de los cidos grasos
Dficit de la enzima L-metilmalonil
CoA mutasa que tiene como cofactor
la adenosil cobalamina.
Localizada en el gen 6p21
 Manifestaciones Clnicas
Forma Infantil: La mas frecuente, Px
normales al nacimiento pero
desarrollan rapidamente letargo y
vmito.
Hipotona
Acidosis metabolica
Encefalopata
Anion gap elevado
Cetosis
 Forma Benigna o del adulto:
Excrecin elevada de metilmalonato.

Respuesta parcial a vitamina B12:

Vmito e hiporexia, peso y talla
bajos, hipotona y retraso del
desarrollo.
Cuadros catastrficos durante episodios
infecciosos.
 Diagnstico
cido metilmalnico en orina
Cuantificacin de glicina por
cromatografa liquida de alta
resolucin
Cuantificacin de la actividad
enzimtica
Tamiz
 Tratamiento
Hidroxicobalamina IM o VO
 Acidemia Propinica
Acumulacin de cido propinico por
deficiencia de propionil CoA
carboxilasa. Enzima independiente
de biotina involucrada en el
catabolismo de aminocidos

Afecta a 1 de cada 100mil RN

nacidos vivos
 GEN PCCA en 13q32 para la sub
unidad alfa,
Para la sub unidad beta en 3q21-q22

Cerca de 24 mutaciones de PCCA

 Manifestaciones clnicas
Hiporexia, Vmito, aletargamiento,
hipotonia. Hiporeactividad y
taquipnea
Crisis convulsivas, retraso del
crecimiento, cardiomiopata

Diagnstico:
cido Propionico en Orina
Determinar actividad enzimtica
 Tratamiento
Iniciar con Carnitina y N-carbomil-
glutamato.
Recomendaciones de biotina
2g/Kg/Dia
Transplante de hgado si las crisis con
continuas
EIM por dficit
energtico con
afectacin
multiorgnica
Trastornos de la oxidacin de cidos
grasos
Son un grupo de enfermedades
hereditarias que afectan la
produccin de energa en las
mitocondrias

Su metabolismo comienza con la

liberacin de trigliceridos desde el
tejido adiposo
 Dficit de Acetil-CoA deshidrogenasa.
Afecta 1 de cada 9,000 en 60,000
nacimientos.
 Manfestaciones clnicas
Hipoglucemia
IHA
Cardiomiopatia
Dao hepatico agudo
Hepatomegalia
Disminucin de los factores de
coagulacin
 Letargia
Nauceas
Vomito

Diagnstico
Dficit intermedio de creatinina
Cuantificacin de cidos grasos en orina
Cuantifiacin de actividad enzimatica de
leucocitos
 Tratamiento
Aporte adecuado de glucosa
Vigilar la glucemia
En nios ayuno no mayor a 4 h y 8 h
en adulto
Suplementos con cidos grasos
esenciales
Trastornos del
metabolismo de
carbohidratos
 Galctosemia
Este defecto metablico tiene una frecuencia
aproximada de 1/30 000 RN vivos, es de
herencia autonmica recesiva y es causado por
causado por la deficiencia de la enzima
galactosa-1-fosfato uridil transferasa.

Agente
El estado homocigoto de una mutacin del
gen GALT localizado en el cromosoma 9p13,
que altera las caractersticas protenicas de la
enzima, hacindola inservible o de muy baja
actividad.
Husped

La deficiencia enzimtica se hereda en forma

autosmica recesiva, esto es, los progenitores de

un afectado sern clnicamente sanos, pero

heterocigotos para el defecto, slo los homocigotos

manifestarn
Ambiente la enfermedad

El bloqueo enzimtico corta la cadena metablica

impidiendo la transformacin de la galactosa a glucosa,

as la galactosa se acumula en sangre y tejidos en

niveles de toxicidad que lesionan en forma variable

As, la ingesta de leche y sus derivados son la principal

fuente de galactosa, entonces si la leche y sus derivados

son suprimidos de la dieta en un paciente homocigoto se

evitarn los efectos nocivos de la toxicidad por

galactosemia.
PREVENCIN PRIMARIA Promocin de la Salud

La meta principal debe ser el conocimiento popular

acerca de los programas de tamiz metablico en

recin nacidos como la mejor oportunidad de

diagnstico temprano.
Los primeros signos y sntomas

corresponden a fallas graves en las

funciones heptica y renal que pueden llevar

a un RN a la muerte. Fracaso en la medra es

el primer hallazgo clnico, el vmito y la

diarrea aparecen en los primeros das de

haber iniciado la lactancia.

EIM POR ATESORAMIENTO