Micosis Fungoide

Gabriela Ramos Noel

Qu son los linfomas cutneos?

Los linfomas cutneos son proliferaciones

clonales de linfocitos T o B neoplsicos, raras
veces linfocitos citolticos naturales o clulas
dendrticas plasmacitoides.
Los linfomas cutneos constituyen el segundo
grupo ms frecuente de linfomas
extraganglionares. Se estima que su incidencia
anual es de 1 por 100 000.
Linfoma cutneo de linfocito

El linfoma cutneo de linfocitos T es un trmino que se

aplica al linfoma de linfocitos T que se manifiesta
inicialmente en la piel, pero puesto que el proceso
neoplsico afecta todo el sistema linforreticular, se alteran
los ganglios linfticos y los rganos internos durante la
evolucin de la enfermedad.

El CTCL es una neoplasia maligna de los linfocitos T

cooperadores (CD4+).

En la modalidad caracterstica de CTCL, llamada micosis

fungoide (MF), las clulas malignas son linfocitos CD4+
cutneos, pero la entidad clnica ahora se ha expandido a la
gama del CTCL, incluidos los CTCL que no corresponden a
micosis fungoide.

Si bien toda MF es CTCL, no todos los CTCL son MF.

Definicin y Generalidades

Es un Linfoma no-Hodgkin, relativamente rara.

Las lesiones cutneas incluyen maculas, placas que pueden ser

localizados o generalizados adems de lesiones tumorales y
eritrodermia.

Agentes infecciosos, exposiciones ocupacionales y mutaciones

genticas han sido evaluados como factores etiolgicos pero no
comprobados.
 EPIDEMIOLOGA
La MF es el subtipo ms comn de los linfomas de clulas T.

Se estima que su incidencia es 0,29% por cada 100 000 habitantes; es

ms frecuente en adultos jvenes, con predominio hombre-mujer de
2:1.

Incidencia Europa y USA 6 casos por milln/ao.

Representa 4 % de todos los casos de linfoma no Hodgkin

La regla general de esta enfermedad es que se encuentra limitada a la

piel durante muchos aos; la diseminacin extra cutnea slo puede
ocurrir en estadios avanzados, afectando principalmente los ndulos
linfticos, el hgado, el bazo y la sangre.

La afectacin de la mdula sea es muy rara.

 EPIDEMIOLOGA

Se ha calculado que su frecuencia de presentacin es de ms del 80% en

mayores de 45 aos; sin embargo, entre 4 y 5% ha sido descrito inicindose
en las dos primeras dcadas de la vida.

Es ms comn Raza negra.

No es una enfermedad Hereditaria

Patogenia
La causa de la MF no est claro.

Las hiptesis actuales incluyen anormalidades genticas y

epigenticas

Aunque la exposicin ambiental y ocupacional a los solventes y

productos qumicos ha sido implicado en la etiologa de la
enfermedad Teora no comprobada.

Etiologa infecciosa para MF ha sugerido, pero su relacin no ha

sido confirmada (HTLV-I)

Estudios recientes Posible influencia de superantgenos,

citoquinas, anomalas cromosmicas y oncogenes en el origen de
la proliferacin monoclonal de linfocitos T.

En la actualidad no se ha identificado an un agente etiolgico

concreto
HISTOPATOLOGA
Los hallazgos histopatolgicos en las lesiones cutneas de la micosis fungoide
tambin varan de acuerdo con el estadio evolutivo de la enfermedad.

En fases iniciales de mancha o placa las lesiones muestran un infiltrado

linfocitario parcheado en la dermis superficial, que se distribuye
preferentemente de manera perivascular, aunque focalmente puede ser
liquenoide.

La mayora de estos linfocitos son de pequeo tamao y no muestran atipia

nuclear.

Lo que si suele observarse, al menos focalmente, es la tendencia de estos

linfocitos a emigrar hacia la epidermis suprayacente y aparecen linfocitos
salpicados entre los queratinocitos basales.
HISTOPATOLOGA
Infiltrado linfocitario
En fases iniciales: parcheado en dermis
superficial se distribuye
perivascular, aunque
puede ser liquenoide.

La mayora linfocitos son

de pequeo tamao y no
muestran atipia nuclear.

Tendencia de estos
linfocitos a emigrar hacia
la epidermis suprayacente
y aparecen linfocitos
salpicados entre los
queratinocitos basales.
HISTOPATOLOGA
Exocitosis linfocitaria sin
En fases iniciales: espongiosis aparecen
rodeados de un halo claro.

Tendencia linfocitos
neoplsicos a alinearse a
lo largo de la unin
dermo-epidrmica
HISTOPATOLOGA
Segunda fase/ Placa

Mayor grado de epidermotropismo.

Se observa un infiltrado linfocitario

ms denso, dispuesto en banda a lo
largo de la dermis papilar

Linfocitos intraepidrmicos
ncleo grande e hipercromtico,
ncleos atpicos, grandes,
convolucionados y cerebriformes

Tendencia de estos linfocitos

intraepidrmicos a agruparse
constituyendo los denominados
microabscesos de Pautrier.
HISTOPATOLOGA

En fase tumoral:
Menor grado de
epidermotropismo

Infiltrado es an ms denso
Nodular o difuso

-En la mayora de los

casosclulas ncleo muy
grande, anaplsico y atpico, que
recuerdan a inmunoblastos.

Afecta a todo el espesor de la

dermis y con frecuencia se
extiende a la hipodermis.
 Se ha denominado a
Manifestaciones estas fases iniciales
inicialesinespecficas como estadios
premicticos
difcil establecer el Manifestaciones Mtodos diagnsticos
diagnstico con
seguridad. Clnicas poco sensibles para su
confirmacin

Manchas Placas Tumores

 Lesiones cutneas en fases
iniciales manchas o parches:
o mculas eritematosas
superficie lisa o
finamente
descamativas

o lmites irregulares no
muy bien definidos
confluyen afectando
grandes reas
corporales
Dejan en su interior islotes
de piel sana que se
distribuyen en cualquier
rea corporal

Pruriginosas, pero tambin

pueden ser asintomticas.

Las lesiones pueden regresar, por efecto del

tratamiento o incluso espontneamente, sin dejar
ninguna lesin residual o slo una discreta
hiperpigmentacin
 PLACAS:
- Transforman en placas ms infiltradas

- lmites son ms netos con respecto a la piel sana no afectada.

- Ocasionan prurito intenso

- Pueden confluir unas con otras, afectando una gran superficie corporal.

- A veces muestran aclaramiento central, lo que determina una morfologa anular de las lesiones

- No muestran tendencia a la regresin espontnea, aunque todava puede considerarse como una
fase indolente y de buen pronstico

- Habitualmente se necesitan varios aos para que estas lesiones progresen a la tercera fase o fase
tumoral de la enfermedad
 Fase Tumoral
Fase ms agresiva y avanzada de la enfermedad, mal pronstico

Lesiones tuberosas que en general se desarrollan sobre placas preexistentes de

muchos aos de evolucin

Se trata de tumoraciones de color pardo- rojizo o rojo-violceo, con una morfologa de

hongo (fungoide)

Con frecuencia muestran una superficie ulcerada

Estas lesiones tumorales tienen predileccin por localizarse en la cara, donde
ocasionan una facies leonina, y los grandes pliegues cutneos, pero pueden
desarrollarse en cualquier rea de la superficie corporal.

Habitualmente son asintomticas y el prurito intenso de las placas preexistentes

tiende a desaparecer a medida que se transforman en lesiones tumorales
Micosis
Micosis fungoide:
fungoide: facies
facies leonina.
leonina. En
En este
este varn
varn de
de 50
50 aos
aos de
de edad,
edad, la
la
enfermedad
enfermedad haba
haba empezado
empezado con
con placas
placas eccematoides
eccematoides generalizadas
generalizadas yy
pruriginosas
pruriginosas en
en el
el tronco
tronco que
que se
se haban
haban tratado
tratado como
como eccema
eccema en
en el
el transcurso
transcurso de
de
cuatro
cuatro aos.
aos. La
La infiltracin
infiltracin nodular
nodular masiva
masiva de
de la
la cara
cara ocurri
ocurri apenas
apenas de
de manera
manera
reciente
reciente yy dio
dio origen
origen a
a la
la facies
facies leonina.
leonina.
Eritrodermia Por confluencia y extensin de
lesiones preexistente
-Como primera manifestacin de la
enfermedad Hombre rojo de
Hallopeau.
M F Foliculotropa Se suele acompaar de una importante
mucinosis folicular.
Este depsito en el epitelio del folculo
piloso determina la aparicin de alopecia
y ppulas foliculares

Se localiza preferentemente en la cara y el

cuero cabelludo
Reticulosis pagetoide Lesin nica localizada preferentemente
en las extremidades, en forma de una
placa eritematosa o eritematoescamosa

Recuerda a una placa de psoriasis y en la

que el estudio histopatolgico demuestra
un marcado epidermotropismo de los
linfocitos tumorales
Otras Formas Clnicas:
Variante poiquilodrmica reas afectadas muestran una piel
atrfica con abundantes
telangiectasias y pigmentacin
irregular
Alterna reas hipercrmicas con
otras hipocrmicas.

Especial predileccin por

desarrollarse en las mamas en las
mujeres y en la regin gltea.
Sndrome de la piel laxa granulomatosa Aparicin de una piel laxa y colgante en
los grandes pliegues cutneos y que se
debe a que, adems de los linfocitos
neoplsicos

Se caracteriza porque dermis est

infiltrada por abundantes granulomas
con numerosas clulas gigantes
multinucleadas que fagocitan y destruyen
fibras elsticas
Etapas tardas y avanzadas de la enfermedad el proceso puede tener tambin
afectacin extracutnea.

Las adenopatas generalizadas o localizadas slo en algunas cadenas

ganglionares son frecuentes en estas etapas avanzadas de la enfermedad y
especialmente frecuentes en las formas eritrodrmicas.

En fases avanzadas tambin puede aparecer afectacin heptica y esplnica

con muy mal pronstico y habitualmente con una corta supervivencia del
paciente a pesar de una quimioterapia agresiva.
En setiembre del 2008, un equipo peruano multidisciplinario de onclogos
mdicos, radioterapeutas, dermatlogos y patlogos se reunieron para
establecer los criterios patolgicos, clnicos y teraputicos de MF/SS.
EXAMENES DE LABORATORIO

Dermopatologa. Infiltrados en banda y en parches en la dermis

superior formados por linfocitos atpicos (clulas de micosis) que se
extienden a la epidermis y los anexos de la piel.
El dato caracterstico es el epidermotropismo de este infiltrado de
linfocitos T, que forma microabscesos en la epidermis (microabscesos de
Pautrier).
En la etapa de placa y tumoral, el infiltrado se extiende hacia dentro en la
dermis y a tejidos ms profundos. Las clulas de la micosis son linfocitos T
con ncleos hipercromticos y de forma irregular (cerebriforme).
Las mitosis varan desde infrecuentes hasta comunes. Las clulas de la
micosis fungoide son linfocitos T CD4+/CTLA+ monoclonales activados.
Sin embargo, las lesiones de la MF a menudo tienen un componente de
linfocitos T CD8 y se considera que estas clulas reflejan una respuesta
antitumoral.
Hematologa. Eosinofilia, 6 a 12%, la cual puede aumentar a 50%. Capa
leucoctica: linfocitos T circulantes anormales (del tipo de clula de la micosis) e
incremento de los leucocitos (20 000/l). El examen de la mdula sea es intil en
las etapas iniciales.

Qumica sangunea. Las isoenzimas de deshidrogenasa lctica 1, 2 y 3

aumentan en la etapa eritrodrmica.

Radiografas torcicas. Bsqueda de linfadenopata hiliar.

Imgenes. En la enfermedad en etapas 1 y 3, los estudios de imagen (CT,

gammagrafas con galio y heptica y esplnica y linfangiografa) no aportan ms
informacin que las biopsias de ganglios linfticos.

Tomografa computarizada (CT). Se usa en la enfermedad ms avanzada,

para buscar ganglios retroperitoneales en pacientes con afectacin considerable de
la piel y linfadenopata.
 EVOLUCIN Y PRONSTICO

Imprevisible; la micosis fungoide (pre-MF) puede estar presente por aos. La

evolucin vara con el tipo de persona que se estudia. En estudios de los
National Institutes of Health (NIH), hubo una mediana de tiempo de
supervivencia a cinco aos, a partir del momento del diagnstico histolgico,
en tanto en Europa se observa una evolucin menos maligna (tiempo de
supervivencia de hasta 10 a 15 aos). Sin embargo, esto quiz se deba a la
seleccin de los pacientes. El pronstico es mucho ms desfavorable cuando se
presentan:

1) tumores (media de supervivencia, 2.5 aos)

2) linfadenopata (media de supervivencia de tres aos)
3) alteracin >10% de la superficie cutnea a causa de micosis fungoide en la
etapa pre tumoral.
4) eritrodermia generalizada. Los sujetos menores de 50 aos de vida tienen el
doble de la tasa de supervivencia que los pacientes mayores de 60 aos de
edad.
Tratamiento Tpico
Mecloretamina

Clorhidrato de mecloretamina tpica (HN2), es un

agente alquilante
Utilizado como terapia inicial para el tratamiento de
parches y placas tasa de respuesta completa del
65% en pacientes con enfermedad
Carmustina

Carmustina tpica agente alquilante, se asocia con

tasas de respuesta completa 86% T1 y 47% T2.
Aplicacin en <10% cuerpo
Coticoesteroides:

Esteroides tpicos a menudo utilizado como

terapia de primera lnea para la enfermedad T1 y T2.
Puede inducir la regresin de la lesin con tasas de
respuesta completa de 63% T1y 25% para T2
Su aplicacin se limita a lesiones activas.
Rexinoides tpicos

El bexaroteno es un rexinoide.
Un compuesto derivado de la vitamina A que se une
a los receptores de retinoides X, resultando en la
transcripcin de genes que controla la diferenciacin
celular y la proliferacin.
El bexaroteno demostr una tasa de respuesta del
44% -54% en los pacientes con MF refractario.
Terapia de luz

La luz ultravioleta, incluyendo UVB (longitud de onda

320-290 nm), UVB de banda estrecha (longitud de onda
311 nm), y psoraleno ms UVA (PUVA, longitud de
onda 400-320 nm) se utiliza en la terapia de MF.
Mecanismo Accin Reticulacin del ADN y muerte
celular apopttica.
Debido a su limitada penetracin en piel , UVB est
reservado para el tratamiento de parches finos y ha
resultado en una tasa de respuesta completa de ms o
menos 80% y una duracin mediana de respuesta de 2
aos.
PUVA, penetra ms profundamente, producen tasas
de respuestas completas de 80% -100% para T1 N0 y
el 60% -100% para T2, N0.
La terapia de combinacin con interfern- es
seguro y asociado con un aumento de las tasas de
respuesta completa T2
Radioterapia

Se puede administrar localmente a una lesin nica o

grupo de lesiones o toda la piel a travs de total skin
electron beam therapy TSEBT.
Las tasas de respuesta completa 91%
Existe una relacin dosis-respuesta, con mejor xito con
dosis entre 20 y 30 Gy.
TSEBT es un tratamiento de radiacin compleja que trata
con eficacia etapas T1-4 MF.
Para los pacientes con parches y placas limitadas, TSEBT
produce aproximadamente un 90% las tasas de respuesta
completa.
Terapia Sistmica
Interfern

El interfern--2a. (IFN-; Alferon, Roferon-A) es

un tratamiento eficaz para la enfermedad en parche
y placa, debido a su efecto antitumoral directa e
inmunomoduladora
IFN- puede ser utilizado solo, pero ofrece
respuestas ms duraderas en combinacin con
retinoides, PUVA, o fotofresis extracorprea.
Retinoides

Retinoides orales como la isotretinona y acitretina

influencia diferenciacin celular y se pueden
combinar con seguridad con otras terapias como la
PUVA, IFN-, y TSEBT.
Las tasas de respuesta completas son menos de 20%.
Rexinoides

Bexaroteno oral est aprobado para todas las etapas

MF refractario y se puede combinar con seguridad
con otras terapias.
Tasas de respuesta 45% y un 55%
La combinacin bexaroteno con PUVA , fotoforesis,
o IFN- pueden aumentar las tasas de respuesta de
69%.
Denileukin Diftitox

Es una protena de fusin recombinante intravenoso

que combina la toxina de la difteria con la porcin
de unin al receptor de la interleucina-2 (IL-2)
Est aprobado para pacientes con MF con
enfermedad refractaria cuyas clulas expresan CD25.
Unin al receptor de IL-2, resulta en endocitosis de
la toxina, e inhibicin de la sntesis de protenas, y la
muerte celular.
Tasas de respuesta entre 10% a 38%
Inhibidores Desacetilacin Histonas

Vorinostat (Zolinza) aumenta la acetilacin de

histonas, lo que lleva a una menor disponibilidad de
ADN nuclear para unirse a factores de transcripcin.
Reduccin de la transcripcin disminuye los niveles
de protena intracelular, resulta en la detencin del
ciclo celular y apoptosis.
El vorinostat est aprobado para MF progresiva,
persistente o recurrente despus del tratamiento con
al menos dos terapias sistmicas anteriores.
Tasa de respuesta Global aprox. 36%
Fotoquimioterapia Extracorprea

Es una terapia inmune utilizado en el tratamiento de

MF eritrodrmica y / o sndrome de Szary por el
cual los leucocitos se eliminan mediante leucofresis,
combinado con QMT, expuesto a los rayos
ultravioleta A y reinfusin en el paciente.
Las tasas globales de respuesta aproximadamente
50%, con tasas de respuesta completa que se
aproximan a 15%.
Quimioterapia

Generalmente se utiliza para manejo paliativo de

enfermedad refractaria o en recada o en etapa
avanzada.
generalmente de corta duracin.