INMUNOLOGA DE LA

LEPRA

Universidad Nacional de Rosario

Ctedra de Dermatologa
Carrera de postgrado
Dra. Carla Had
 Introduccin

Lepra:
Mycobacterium Leprae (Amauer Hansen 1873)
Afecta piel y SNP
Enfermedad infecciosa modelo
Humano depsito primario

Formas = Patgeno Sistema inmunitario

Clnicas del husped

Modelo de investigacin de la regulacin

inmunolgica en humanos
 Se inicia la comprensin de la
Inmunologa de la Lepra
Profesor Mitsuda Lepromina

Tres tipos de respuesta:

1. Reaccin de Mitsuda negativa: formas severas de

enfermedad (multibacilares)
2. Reaccin de edema y eritema:+ de 10 mm y
de 15 mm Pauciba-
3. Mayor de 15 mm
cilares

Esto prueba que la respuesta inmunitaria del

husped era el mecanismo de la diversidad polar de
la Lepra.
 Inmunologa de la Lepra
Respuesta inmune del organismo frente a este
tipo de patgenos en primer lugar por IMC

Espectro Clnico de Lepra

Variacin de la Inmunidad Mediada por clulas

Indeterminada Tuberculoide Dimorfa Lepromatosa

Curar lesiones carcter diseminacin
Persistir microorganismos inestable bacilos
Evolucionar granulomas de macrfagos
a otras formas cl. Epitelioides espumosos
Papel de los Antgenos proteicos en la
Inmunologa de la Lepra

Pared celular del Bacilo:

Esqueleto de peptidoglucanos unido a cidos arabinogalactano
Miclico.
La membrana externa est atravesada por un lipoarabanomannano
que se inserta en la membrana celular.
 Inmunologa de la Lepra

Glicolpido Fenlico 1:
Principal componente de la capa externa no polar del bacilo.
En pacientes Lepromatosos existe un Anti- PGL-1 Ig M marcador
de carga sistmica alta. Limitacin en paucibacilares.
Alfa distroglicano:
Receptor para M. Leprae en la clula de Schwann. La laminina 2 sera
el puente que une al alfa distroglicano con el Mycobacterium Leprae.
 Inmunologa de la Lepra

1985 Rick Young construy la primera

genoteca que incluy casi la totalidad del
ADN del M. Leprae.
Protenas del Mycobacterium Leprae:
18, 65, 70 Kda; protenas pequea y grande
de estrs o de choque trmico.
28 Kda superoxido dismutasa
22 Kda bacterioferritina
35 Kda. y 45 Kda.
 Inmunologa de la Lepra

18Kda: (Dockrell) Elevada respuesta de clulas T a este

antgeno de manera decreciente en sujetos sanos,
contactos intradomiciliarios, sujetos vacunados con
BCG, pacientes LT. Los pacientes multibacilares no
respondieron a este antgeno.

45Kda: antgeno rico en serina: multibacilares y

paucibacilares producen Ac. IgG dirigidos contra este
antgeno. Es reconocida por el 100% de los pacientes
con ENL. Molcula especfica de Mycobacterium
Leprae (no presenta homologa con ninguna otra
protena mycobacteriana).
Potente antgeno para clulas B resultando ser un til
reactivo para serodiagnstico.
 Inmunologa de la Lepra

Inmunogentica:
Genes HLA (Ag. Linfociticos de Histocompatibilidad)
del CMH de clase II:

HLA DR3 en Lepra Tuberculoide

HLA DR2 en nios con Lepra Tuberculoide
HLA MT 1 y HLA DQ 1 asociados a Lepra
Lepromatosa polar
 Inmunologa de la Lepra

Genes LIR presentes en LL: suprimiran la produccin de Il 12

y de los receptores tipo Toll (TLR) 1 y 2 indicara progreso
hacia una forma multibacilar de la infeccin.
Blearharski JR.Science 2003 301: 1527-1530.

Mutacin del gen TLR 2 Arg 677 Trp por PCR Marcara la
susceptibilidad de padecer la forma LL de la enfermedad.
Schroeder NW. J Mol. Med.2003, 81:368-372

Genes PARK 2 PACR 6 con variantes genticas en la regin

promotora: mayor riesgo de susceptibilidad a la Lepra.
E Schurr.Semin Inmunol.. 2006 Dec;18(6):404-10. Epub 2006 Sep 14
Inmunologa de las dos formas clnicas
de la Lepra

inmunidad celular alta

Respuesta
resultadosdel
humorales dbiles
Sistema inmune
formas de alta resistencia
del anfitrin

predominio de inmunidad humoral

inmunidad celular dbil
formas multibacilares

En la Lepra la inmunidad ms til es la celular porque es un parsito

intracelular obligado.

Pacientes LL: los macrfagos presentan incapacidad para digerir el

bacilo porque no participan los LT del timo que deben asistirlos para
producir las enzimas capaces de destruir el germen.
Inmunologa de las dos formas clnicas
de Lepra

Clula presentadora de Ag.(CPA) fagocitan y

procesan el antgeno, los pptidos antignicos pasan
a la superficie de las CPA en asociacin con
molculas del CMH, estos son reconocidos por los
Linfocitos T que poseen receptor para el CMH.
Con el estmulo de la IL 1 producida por las CPA se
inicia un proceso de expansin clonal de Linfocitos T
especficos los que sintetizan IL 2 e interfern gamma
el cul es un potente activador macrofgico.
 Inmunologa de la Lepra
Linfocito T CD4 Linfocito T CD8
-Hipersensibilidad retardada -Citotxico
-Activacin macrofgica -Supresor
-Colaboran en la sntesis de Ac. -Predomina en el granuloma
de pacientes LL

Th1 Th2

IL2, IL12
IL4, IL5, IL10, IL13
IFN Gamma

Predominan en enfermedades Participan en enfermedades

causadas por virus y bacterias en las que predomina
intracelulares la actividad del Linfocito B

Pacientes LT respuesta Pacientes LL respuesta

inmune tipo Th1 Inmune tipo Th2
Respuesta a los patgenos de las clulas del sistema inmune: macrfagos,
clulas dendrticas y linfocitos T CD4+ pueden responder a la infeccin
produciendo citoquinas inflamatorias o antiinflamatorias.
 Respuesta inmune adquirida

Fase de reclutamiento:
M. Leprae es fagocitado por las clulas de
Langerhans Interfern gamma, IL 1 atraen
macrfagos y linfocitos circulantes. Se activan los
queratinocitos adquiriendo capacidad fagoctica y
presentadora de Ag.
Las clulas de Langerhans y los queratinocitos
mediante seales inducen a los linfocitos y
monocitos de la adventicia vascular a migrar a la
epidermis.
 Respuesta inmune adquirida

Fase de retencin:
Linfocitos T se unen a la clula
presentadora de Antgeno mediante la
molcula de reconocimiento antignico
junto a la molcula CD4 en los LT
cooperadores/inductores y CD8 en los LT
citotxicos/supresores
 Respuesta Inmune adquirida

Fase de Proliferacin:
Los LT CD4 generan los linfocitos Th1 y Th2 y los
LT CD8 inducen los linfocitos citotxicos y
supresores.
Los linfocitos Th1 liberan IL 2 e INF gamma con
funcin activadora de macrfagos; los linfocitos
Th2 liberan IL 4, 5, 10 que estimulan a los LB que
originan la respuesta humoral.
El macrfago activado produce xido ntrico, in
superxido y perxido de hidrgeno destruyendo
as al bacilo en pacientes LT, esto falla en
multibacilares.
Respuesta inmune innata o inespecfica

Primera lnea de defensa (primeras horas posteriores a la

infeccin) debe ser eficiente para el desarrollo de
respuesta inmune adquirida y memoria inmunolgica.
Husped patgeno lisis por complemento o
fagocitosis respuesta inflamatoria finalmente
respuesta anti-inflamatoria que restaure el equilibrio
homeosttico.

Cada uno de estos procesos puede verse afectado por los

polimorfismos de los genes implicados; polimorfismos de
un solo nucletido: forma ms frecuente e importante de
variacin del genoma humano, las diferencias genticas
entre individuos en su mayora son de este tipo.
Respuesta inmune innata o inespecfica

Sistema de reconocimiento de un patrn invariables

molecular comn en la superficie caractersticos
de los organismos (PAMP) de los
microorganismos

Receptores reconocedores de patrones

Receptores de membrana como los receptores de tipo
peaje (Con un nmero limitado se detecta la presencia de
cualquier patgeno)
PAMP : lipopolisacrido de la mycobacteria
TLR: al menos 10 diferentes, con distintas afinidades por
diferentes antgenos microbianos. Se expresan en las clulas
de la superficie epitelial y de las clulas presentadoras de
antgeno
Respuesta inmune innata o inespecfica

Receptores tipo peaje:

1. Aumentan la expresin de las molculas del CMH y
molculas co-estimuladoras.
2. Incrementan la expresin de genes dependientes del
Factor Kappa B
Los M. Leprae activan TLR 1 y TLR 2 que median la respuesta
innata frente a lipoprotenas de M. Leprae. Es mucho mayor la
expresin de TLR 1 y TLR 2 en LT que en LL
PAMP se unen a Receptores reconocedores de
patrones
Se activa el Factor nuclear Kappa B (protena intracelular
que al traslocarse al ncleo provoca la transcripcin de
citoquinas pro-inflamatorias)
 Inmunologa de la Lepra

Va de la Ubiquitina Proteosoma
Recambio intracelular de Protenas
Degradacin de protenas reguladoras de vida corta
Cascada proteoltica mediante la cul molculas de
ubiquitina se insertan a la protena sustrato

Reconocimiento del sustrato por las ubiquitina ligasas

Seal de degradacin o poliubiquitinacin la cual marca

a la protena para su degradacin proteoltica
Estudios recientes sugieren que la modulacin de la
ruta ubiquitina proteosoma participa en la respuesta
humana al M. Leprae
Rol de los receptores tipo Peaje 2 en la regulacin de la respuesta
de los macrfagos al lipopolisacrido de la pared bacteriana.
Diferencias en la respuesta inmune en
la lepra LL y TT

TT LL
Linfocitos predominantes
en el granuloma CD4 CD8

Perfil de citoquinas IFN, IL 2, IL 12, Il 18,GM-

Il 4, Il 10
CSF
Expresin de TR1 y TR2
en Macrfagos.
Monocitos y clulas ++++ +
dendrticas
Genes LIR No Si
Mutacin TLR2 Arg 677
Trp No Si

Clulas T TCR BV6+ ++++ +

Genes HLA del Complejo
Mayor de HLA MT1
HLA DR3
Histocompatibilidad HLADQ1
 La comprensin de la inmunologa de la
Lepra es un desafo permanente para los
mdicos que se debe llevar adelante y
como vimos es an un paradigma sobre el
que se han desarrollado importantsimos
adelantos a pesar de que an quedan
cosas por descifrar