FRMACOS

INHIBIDORES
DE LA
COLINESTERASA
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Caractersticas qumicas
Se agrupan en tres clases:

a) Derivados carbmicos: son steres del cido carbmico y alcoholes que poseen un
nitrgeno terciario o cuaternario; fisostigmina o eserina, prostigmina o neostigmina,
piridostigmina y rivastigmina.
b) Alcoholes simples con nitrgeno cuaternario: edrofonio.

c) Compuestos organofosforados: poseen un radical O = P o S = P que, a diferencia

de los anteriores compuestos, inactiva la AChE de forma irreversible por fosforilacin.

d) Otros: Estructuras qumicas muy variadas de actividad anticolinestersica, como

galantamina

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Mecanismo general de accin

Por definicin, los inhibidores de la AchE interfieren en este proceso al interactuar con la
enzima e inactivarla, pero lo consiguen por mecanismos algo diferentes.
De la intensidad con que se fijan a la enzima y de la rapidez con que revierte
espontneamente dicha fijacin dependen la intensidad y la duracin de la accin
anticolinestersica.
El edrofonio y la tacrina se fijan al lugar de fijacin de la colina en la enzima y el
donepezilo (otro inhibidor irreversible) se fija al centro activo de la enzima.
La fisostigmina, la neostigmina y otros carbamatos como la rivastigmina se fijan en el
lugar aninico y estersico de forma similar a como lo hace la acetilcolina, pero la
enzima es carbamilada en lugar de acetilada.
El enlace covalente de la enzima carbamilada es mucho ms resistente a la hidrlisis que
la acetilada, por lo que tarda ms tiempo en regenerarse: de 30 min a 6 h.

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Mecanismo general de accin
Los compuestos organofosforados se fijan al lugar estersico formando un enlace
covalente entre el fsforo y la enzima, de extraordinaria estabilidad y difcilmente
hidrolizable.
La inactivacin dura cientos de horas. En las primeras horas, la hidrlisis es inducible por
compuestos del tipo de las oximas pero, pasadas algunas horas, la unin se hace
irreversible y la recuperacin de la actividad anticolinestersica ha de esperar a que se
sinteticen nuevas molculas de enzima.

Algunos inhibidores de la AchE pueden tambin inhibir la BuchE.

Esto puede dotarles de un perfil especfico de accin, en especial a los inhibidores que
actan en el SNC.

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Acciones farmacolgicas
Derivan de la propiedad
fundamental de inhibir la
inactivacin de la
acetilcolina en los sitios A) estimulacin de los
donde sta se libere receptores muscarnicos
Efectos:
fisiolgicamente, tanto en los rganos efectores
en el SNC como en las vegetativos;
terminaciones nerviosas
perifricas, somticas o
vegetativas

B) estimulacin, seguida
de depresin o parlisis, C) estimulacin con
de todos los ganglios depresin posterior
vegetativos y de la ocasional, de receptores
musculatura esqueltica colinrgicos centrales.
por activacin nicotnica

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Acciones farmacolgicas
Su accin, por lo tanto, es de
carcter colinrgico, pero resulta
afectada por algunos factores:
B) la capacidad de activar
directamente receptores
nicotnicos, tanto en ganglios como
en rganos efectores (p. Ej., Placa
motriz del msculo esqueltico).
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A) la capacidad de los compuestos
para atravesar membranas: la
fisostigmina, la galantamina y los
organofosforados no poseen
nitrgeno cuaternario, por lo que se
absorben con facilidad, atraviesan
la BHE y ejercen efectos en el SNC,
mientras que la neostigmina y el
edrofonio no lo hacen
Lgicamente, la atropina bloquear
las acciones muscarnicas de estos
compuestos sobre las clulas
efectoras inerva-subcorticales del
SNC donde predominan los
receptores muscarnicos. De igual
modo bloquear alguna de las
acciones excitadoras en ganglios
vegetativos, puesto que ah
participan tanto receptores
muscarnicos como nicotnicos. 6
Placa motriz
A concentraciones bajas o moderadas aumentan y
prolongan las acciones de la acetilcolina liberada en las
terminaciones motoras, lo que permite uniones
sucesivas del neurotransmisor a los receptores
nicotnicos.

Esta accin farmacolgica permite restablecer una

adecuada transmisin sinptica en aquellos casos en
los que una sustancia antagonista interfiere en la unin
de la acetilcolina a su receptor o porque existen
anticuerpos que bloquean los receptores nicotnicos
(miastenia gravis).

No obstante, en ausencia de alteraciones de la

transmisin sinptica en la placa motora, la inhibicin
de la AchE alarga la vida media del potencial de placa
motora y conduce a una desincronizacin entre los
potenciales de placa y la gnesis del potencial de
accin, que se traduce en la aparicin de
fasciculaciones musculares.

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Placa motriz
A dosis mayores, el tiempo de permanencia de la
acetilcolina en la sinapsis es mayor y produce,
inicialmente, una despolarizacin sostenida de la
fibra muscular que conlleva a una parlisis
permanente de tipo despolarizante.

Si esta situacin se mantiene, puede llegar a

activar antidrmicamente la motoneurona y
ampliar la accin a toda la unidad motora,
aumentando as la extensin y la intensidad de las
fasciculaciones.

Algunos inhibidores de la AchE con amonio

cuaternario, como la neostigmina, son capaces de
inducir contraccin directa del msculo
esqueltico que aparece incluso en msculos
denervados.

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Ojo
Aplicados tpicamente
sobre la conjuntiva
provocan hiperemia
Si la presin intraocular
conjuntival, miosis y
est elevada, suele
contraccin del msculo
disminuir como resultado
ciliar, de lo que resulta un
de la facilitacin del flujo
bloqueo de la
de salida del humor
acomodacin con la
acuoso.
consiguiente dificultad
para enfocar en visin
cercana.

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Aparato digestivo y genitourinario
Estimulan el tono y el peristaltismo a todos los niveles:

Tercio rcio inferior del esfago, estmago, intestino delgado y grueso.

Esta capacidad de estimular el tono y peristaltismo intestinales hace

que estos frmacos sean utilizados en caso de leo paraltico, aunque
su sobredosificacin pueda llegar a producir cuadros diarreicos y
dolores de tipo clico.

Por otra parte, incrementan la secrecin gstrica, efecto que

disminuye tras vagotoma bilateral.

En las vas urinarias aumentan el peristaltismo de los urteres y

estimulan la contraccin del detrusor, facilitando la miccin en casos
de atona vesical.

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Sistema cardiovascular
A dosis bajas,
el efecto
predominante
tiene lugar
sobre el
Bradicardia
moderada, reduccin
de la contractilidad
auricular y muy
pequea de la
Corazn ventricular.
: A dosis altas, la
accin cardaca es
ms intensa, con
fuerte reduccin del
gasto cardaco e
hipotensin arterial.
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Sistema nervioso central

Slo actan los que penetran la BHE (fisostigmina, tacrina, donepezilo,

rivastigmina, galantamina y organofosforados).

Dosis pequeas provocan desincronizacin del electroencefalograma,

activacin generalizada y aumento de la situacin de vigilia.
Sin embargo, el donepezilo muestra mejor tolerabilidad, y la
rivastigmina y la galantamina presentaron con mayor frecuencia efectos
secundarios tipo nuseas, vmitos y diarrea.
Dosis elevadas provocan estimulacin central generalizada, txica, que
termina en parlisis de los centros bulbares.

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rganos diversos

Aumentan el tono de los bronquiolos y estimulan la secrecin

traqueobronquial.

Asimismo, estimulan la secrecin de las glndulas sudorparas, lagrimales,

salivales y acinopancreticas.

En los ganglios vegetativos, a dosis pequeas facilitan la transmisin tanto

simptica como parasimptica, mientras que a dosis altas la bloquean como
consecuencia de la despolarizacin permanente de carcter nicotnico.

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Caractersticas farmacocinticas
El edrofonio y los carbamatos cuaternarios neostigmina y piridostigmina son poco liposolubles.

Por eso, su biodisponibilidad por va oral es baja e irregular (10-30% para la piridostigmina) y no atraviesan la BHE.

Existe, adems, una mala correlacin entre las dosis y las concentraciones plasmticas alcanzadas, de forma que,
para una misma dosis, la concentracin plasmtica vara entre cuatro y siete veces.

La fisostigmina, en cambio, por ser un carbamato terciario, posee una elevada liposolubilidad que hace que, incluso
tras la instilacin conjuntival, puedan aparecer sntomas de toxicidad en el SNC si no se previene la absorcin por
la mucosa nasal presionando el conducto nasolagrimal.
Destaca la variacin en el comienzo de accin y en la duracin del efecto:

El edrofonio acta con gran rapidez, pero durante muy poco tiempo, mientras que la piridostigmina acta durante
ms tiempo (3-6 h); sta es una de las razones por las que suele ser de eleccin en tratamientos crnicos como en
la miastenia gravis.

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Caractersticas farmacocinticas
Los carbamatos, usados como insecticidas, se absorben mal a travs de la piel,
son relativamente estables en solucin acuosa y se metabolizan por esterasas
inespecficas y por la colinesterasa.
La semivida biolgica depende principalmente de la estabilidad del complejo
inhibidor-enzima.
Los organofosforados se absorben muy bien por todas las vas, incluida la piel.

Son relativamente menos estables que los carbamatos cuando se disuelven en

agua y tienen una semivida en el ambiente menor que la de otros insecticidas
halogenados como el DDT.
El ecotiopato es una excepcin: es polar y muy estable en solucin acuosa, por
lo que su accin oftlmica por va conjuntival dura muchas horas.
La penetrabilidad de estos compuestos los hace muy peligrosos y txicos; llegan
al SNC, donde ejercen acciones muy txicas.

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Reacciones adversas
Reacciones adversas
Aparecen con dosis teraputicas y
consisten en una extensin de los efectos
colinrgicos en los diversos rganos.
Aparecen con mayor frecuencia en el
tratamiento de la miastenia gravis cuando
se aumentan las dosis con rapidez o se
quiere conseguir una plena recuperacin
de la fuerza muscular.
Esto origina una crisis colinrgica con
fasciculaciones musculares, que pueden
llegar a producir parlisis muscular y la
muerte por parada respiratoria.
Tambin producen palidez, sudoracin,
miosis, salivacin, constriccin bronquial,
vmitos, diarrea y debilidad muscular,
hasta el punto de que puede parecer una
crisis miastnica.
Entonces es preciso suspender la
dosificacin y administrar atropina.
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Intoxicacin grave
Con anticolinestersicos (habitualmente
organofosforados) afecta gravemente a la
transmisin en la placa motora y provoca
signos de activacin de receptores
muscarnicos y nicotnicos en los diversos
rganos, en los ganglios y en el SNC.
En la intoxicacin aguda, los sntomas
dependen de la va de entrada.
A) exposicin a vapores, aerosoles o
inhalacin de estos agentes.
Los primeros efectos secundarios que
aparecen son los oculares y respiratorios.
Entre los primeros estn la intensa miosis,
dolor ocular, congestin conjuntival,
reduccin de la visin, espasmo ciliar y
dolor de las cejas.
Aparecen rinorrea, hiperemia de vas
respiratorias altas, opresin del trax,
sibilancias y roncus por
broncoconstriccin y secreciones
bronquiales.
B) ingestin oral. Los sntomas son
gastrointestinales con nuseas, vmitos, 16
anorexia, clicos y diarrea.
 Tratamiento de la intoxicacin y
a) Medidas de apoyo. Estas medidas consisten en terminar con la absorcin del txico
reactivacin de la enzima
(lavado de piel y mucosas, lavado gstrico), mantener libres las vas respiratorias
mediante aspiracin bronquial, proporcionar respiracin asistida y oxgeno, y tratar las
convulsiones o del choque, si las hubiere.
b) Antagonizar las acciones muscarnicas. Los efectos derivados de la hiperactivacin
de receptores muscarnicos son bien controlados con atropina, tanto los de localizacin
perifrica como central.
Las dosis han de ser elevadas, pudiendo controlar su actividad mediante el grado de
dilatacin pupilar. La dosis inicial es de 2-4 mg por va intravenosa o intramuscular,
seguida de 2 mg cada 5-10 min hasta que desaparezcan los sntomas muscarnicos o
aparezcan signos de intoxicacin atropnica.

Durante el primer da de tratamiento puede ser necesario llegar hasta una dosis
acumulada de 200 mg.

La atropina, sin embargo, es intil para revertir la parlisis de la musculatura

esqueltica y los efectos derivados de la hiperactividad nicotnica, tanto perifrica
como central.

c) Reactivacin de la AchE. Esto se consigue con las oximas, cuyos representantes son
la pralidoxima, la obidoxima y la diacetil monoxima.

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 Poseen un grupo oxima (= NOH) que tiene gran afinidad por el tomo de fsforo,
consiguiendo la hidrlisis de la enzima fosforilada y la recuperacin de la enzima. Pero si el
organofosforado ha actuado demasiado tiempo, la fosforilacin es irreversible y resiste la
accin de la oxima; esto explica que slo sea eficaz el empleo de las oximas en las primeras
12 h tras la intoxicacin.

Las oximas no antagonizan la intoxicacin por inhibidores carbamilestersicos, ms

rpidamente hidrolizables.

La pralidoxima no atraviesa la BHE, por lo que su accin regenerante se limita a los

receptores nicotnicos de la placa motora y no a la accin txica en el SNC.

Esto obliga a utilizar elevadas dosis de atropina que bloqueen los receptores muscarnicos
centrales y perifricos.

La pralidoxima se emplea en infusin intravenosa, 1-2 g en 15-30 min.

La obidoxima es ms potente y consigue un mayor grado de reactivacin de la ache; se

emplea a la dosis de 3-6 mg/kg, en inyeccin intravenosa durante 5-10 min.

La diacetilmonoxima penetra la BHE y reactiva la enzima en el SNC; la dosis es de 1 g por va

intravenosa (200 mg/min).
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Aplicaciones clnicas

A) en la parlisis motora postanestsica debida a la accin

mantenida de paralizantes musculares de tipo no despolarizante
Se emplean anticolinestersicos: neostigmina (1-3 mg por va intravenosa) o
edrofonio (0,5 mg/kg, por va intravenosa, repitindolo segn se considere
necesario).
B) Suele
en laasociarse
miasteniaun agente
gravis,antimuscarnico
que es unapara antagonizar los
enfermedad efectos colinrgicos
autoinmunitaria
vegetativos.
que afecta a los receptores nicotnicos de la placa motora y se suele
acompaar de tumores tmicos.

Cursa con debilidad e importante fatiga del msculo estriado.

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Aplicaciones clnicas

c) En el leo paraltico, distensin abdominal postoperatoria, atona y retencin gstrica, siempre que no
exista obstruccin mecnica, se emplea el ster de colina betanecol

d) Glaucoma. Esta enfermedad se caracteriza por un incremento de la presin intraocular que termina por
lesionar el nervio ptico y provocar ceguera.

e) Intoxicacin por antimuscarnicos.

Frmacos de muy variados grupos teraputicos se caracterizan por compartir la accin antimuscarnica: atropina y derivados,
antihistamnicos, antidepresivos tricclicos y ciertos antipsicticos, a dosis altas, pueden producir intoxicacin atropnica con
signos perifricos y centrales.
El frmaco ms adecuado para controlar la intoxicacin es la fisostigmina (0,5-2 mg repetidos a intervalos de 5-10 min segn se
f) requiera), ya que
Enfermedad llega tambin Es
de Alzheimer. al SNC.
una enfermedad degenerativa que se caracteriza por la progresiva prdida
de la funcin cognitiva y alteracin del comportamiento, afecta a un elevado nmero de personas y tiene
una incidencia que se incrementa con la edad

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