Inmunologa General

Unidad 3
Clulas y Tejidos del Sistema
Inmune
Dr. Enrique Ortega Soto
Departamento de Inmunologa,
IIBiomedicas
5622-38-34
ortsoto@unam.mx
Las clulas responsables de la respuesta inmune adaptativa son los
Linfocitos antgeno especficos, las clulas accesorias
especializadas que participan en la activacin de los linfocitos, y
clulas efectoras que participan en la eliminacin del antgeno.

Los linfocitos que no han sido estimulados por antgeno (naive

lymphocytes) son morfolgicamente linfocitos pequeos (8-10
m dimetro), clulas con ncleo grande y heterocromatina
densa, el citoplasma es un delgado anillo que contiene pocas
mitocondrias, ribosomas y lisosomas. SE encuentran en estado
de reposo (G0 del ciclo celular). Cuando son estimulados por
antgeno entran en la fase G1 del ciclo celular, aumentan de
tamao (10-12 m) tienen ms citoplasma y organelos, se
conocen como linfocitos grandes o linfoblastos
Inmunidad adaptativa Linfocitos
25-30% de leucocitos en sangre
perifrica.

Encargadas de responder
especficamente
contra una gran variedad de molculas,
poseen
receptores especficos.

Clulas pequeas (6-9 um), redondas y

con pocos organelos (agranulocitos).

La mayor parte de su citoplasma lo

abarca el ncleo, principalmente antes de
su activacin.

Hay tres tipos de linfocitos:

Linfocitos T
Linfocitos B
Clulas NK.
Eritrocitos
Linfocito
Provienen de un progenitor linfoide
Plaquetas
Hay distintas clases de linfocitos que cumplen funciones diferentes y
aunque son indistinguibles morfolgicamente, expresan en su
membrana distintas protenas que permiten su clasificacin:

Los linfocitos T son responsables de la inmunidad celular. Sus

precursores se generan en la mdula sea, pero migran y maduran
en el Timo (T se refiere a Thymus-derived). Hay dos clases de
linfocitos T: T helper ( Th, linf. T cooperadores) y T citotxicos (Tc).
T cooperadores: TCR+, CD4+, CD3+, CD8-
T citotxicos: TCR+, CD4-, CD3+, CD8+

Los linfocitos B son los linfocitos capaces de producir anticuerpos.

Su maduracin ocurre en un rgano llamado Bursa de Fabricius (en
las aves) o bien en la mdula sea (Bone marrow) en mamferos.
Linf B: Ig+, TCR-

Las clulas NK (asesinas naturales, natural killer) son una tercera

subpoblacin de linfocitos, que no tienen receptores clonotpicos (a
diferencia de los de las clulas B o T) y su principal funcin es en la
inmunidad innata. NK: CD3-, Ig-, CD56+, CD16+.
 Linfocitos T
Inmunidad adaptativa
Poseen receptores especficos contra una
gran variedad de molculas.

TCR: Receptor de los linfocitos T, cada

linfocito posee un TCR con especificidad para
un antgeno particular. El TCR esta asociado en
la membrana al complejo CD3

Hay millones de linfocitos T con capacidad de

reconocimiento a distintos antgenos.

No pueden reconocer directamente al

patgeno, requieren que pptidos derivados
del antgeno sean presentados sobre la
membrana de una clula, asociados a
molculas codificadas en el Complejo Principal
de Histocompatibilidad.

Hay dos poblaciones principales de linfocitos

T:
Los linfocitos citotxicos, expresan CD8
Los linfocitos cooperadores, expresan
CD4

Los linfocitos T se originan en la mdula sea

Inmunidad adaptativa Linfocitos B
Poseen receptores especficos contra
una gran variedad de molculas. Hay
millones de linfocitos B con
especificidades diferentes.

BCR: Receptor de clulas B, cada

linfocito reconoce especficamente a un
antgeno particular a travs de su BCR.

El BCR consta de una molcula de

inmunoglobulina (anticuerpo) unido no
covalentemente a un dmero formados
por las cadenas Ig e Ig

Requieren la interaccin con linfocitos

TCD4 para activarse.

Son las clulas productoras de

anticuerpos.

Maduran en la mdula sea. Son

responsables de la inmunidad
adaptativa humoral
 Etapas en la vida de los linfocitos
Como todas las clulas sanguneas, los linfocitos se originan de clulas tallo
(stem cells) pluripotenciales en la mdula sea. Las clulas tallo
pluripotenciales tiene la capacidad de auto-renovarse, generando tanto
nuevas clulas pluripotenciales, como clulas comprometidas a alguno de los
dos linajes principales: mieloide y linfoide
Los progenitores linfoides se comprometen al linaje B o al T. Los que se
comprometen al linaje T migran al Timo, donde se lleva a cabo su maduracin. La
maduracin de los linfocitos B ocurre en la mdula sea en mamferos. Estos
procesos de maduracin son complejos y durante ellos ocurren los procesos de
recombinacin que dan origen a los receptores antignicos (Ig o TCR). La
maduracin est ligada/condicionada a la generacin de un receptor de antgeno
funcional, y a procesos de eliminacin de las clonas cuyos receptores reconozcan
antgenos propios.
Del proceso de maduracin/seleccin, salen a la circulacin linfocitos maduros
(naive). La funcin de los linfocitos naive es reconocer antgenos y diferenciarse en
clula efectoras. Estos linfocitos circulan por la sangre, sistema linftico, tejidos, sin
activarse mientras no encuentren un antgeno que su receptor pueda reconocer. Si no
encuentran antgeno, los linfocitos naive eventualmente mueren por apoptosis. La
poblacin de linfocitos maduros se mantiene en equilibrio por la generacin de
nuevas clulas (nuevas clonas) a partir de los precursores en mdula sea.
En cambio, si el linfocito naive reconoce especficamente un antgeno y recibe otras
seales (segunda seal) en los rganos linfoides perifricos, entonces proliferan y se
diferencan en CELULAS EFECTORAS, cuya funcin es eliminar al antgeno. Las clulas
T cooperadoras efectoras secretan citocinas y expresan en su membrana molculas que
intervienen en la activacin de otras clulas. Los linfocitos T citotxicos efectores
desarrollan grnulos cuyos componentes lisan clulas infectadas por virus y clulas
reconocidas como no-propias (p.ej. clulas cancerosas). Los linfocitos B se diferencian a
clulas plasmticas que sintetizan y secretan anticuerpos. La gran mayora de las clulas
linfocticas efectoras son de vida corta y no auto-renovables.
Cuando un linfocito naive es estimulado por antgeno, tambin se diferenca hacia clulas
de memoria, que pueden sobrevivir en un estado no activo por muchos aos despes de
la estimulacin por antgeno.
 Linfocitos naive Activados o efectores Memoria

Linfocitos T:
Funciones efectoras ninguna Secrecin citocinas, Ninguna
citotoxicidad
Divisin celular: No S Si/No
Receptor de IL-2 baja alta baja
Molculas adhesin baja Alta Alta
Morfologa Pequea, escaso Grande, ms citoplasma Pequea
citoplasma

Linfocitos B
Ig de membrana IgM, IgD IgG, IgA, IgE IgG, IgA, IgE
Afinidad de la Ig Relativamente baja Aumenta Alta
Funcin efectora Ninguna Secrecin de Ig Ninguna
Morfologa Pequea, escaso Grande, ms citoplasma Pequea
citoplasma
A.- Linfocito en frotis sanguneo
B.- Micrografia electrnica de un linfocito pequeo
C.- Micrografia electrnica de un linfoblasto
Linfocito unido a la pared
endotelial y clula plasmtica
Clulas Accesorias.-
Adems de los linfocitos, en la generacin de una respuesta inmune adaptativa,
participan distintas clulas que no expresan receptores clonotpicos para
antgeno, pero que juegan un papel importante en la activacin linfocitaria. Las
mas importantes son las clulas dendriticas

Fagocitos mononucleares: Clulas del linaje monocito-macrfago. Se

generan en la mdula sea, circulan en la sangre como monocitos, y
maduran y se activan en distintos tejidos (distintos tipos de macrfagos
tisulares, con morfologa distinta y que se designan con distintos nombres

Clulas dendrticas: Las clulas dendrticas reciben este nombre por su

morfologa, presentan proyecciones muy largas semejantes a las dendritas
neuronales. Son de origen mieloide o linfoide. Las clulas dendrticas inmaduras
residen en el epitelio de la piel, y de los tractos respiratorio y gastrointestinal. Las
clulas prototipo son las clulas de Langerhans de la epidermis. Su funcin es,
capturar antgeno y transportarlos a los ganglios linfticos. Durante su migracin,
las clulas dendrticas se activan aumentando la expresin en membrana de
molculas del MHC y de molculas coestimuladoras, lo que les permiten activar
eficientemente a linfocitos T. El proceso de maduracin ocurre en respuesta a
productos microbianos o a citocinas liberadas por macrfagos o linfocitos. Las
clulas dendrticas maduras residen en las regiones ricas en Linfocitos T de los
ganglios linfticos. Ah se les llama clulas dendrticas interdigitantes.
 Las clulas dendrticas, de las que hay varios
subtipos, tienen la propiedad de ser las nicas
clulas presentadoras de antgeno capaces de
estimular a linfocitos T naive a activarse y
proliferar. Esto se debe a que la dendrtica
secreta citocinas y expresa molculas de
coestimulacin que proveen la segunda seal.
La funcin de las dendrticas entonces es
capturar antgeno a travs de PRRs en la
periferia, activarse y migrar a rganos linfoides
secundarios, en donde presentarn antgeno
para inducir la activacin de linfocitos T naive
los cuales proliferan y se diferencian a
linfocitos T efectores (ya sea cooperadores o
citotxicos).
Celulas del linaje monocitos-macrofago, incluyendo a las
clulas dendrticas.

inflamacin

Predispuestos
a ser CD

Sin inflamacin
 Medula
osea

Ciclo de vida de clulas dendrticas en una infeccin

Human dendritic cells: potent antigen-presenting cells at the crossroads of
innate and adaptive immunity.
Rossi M, Young JW.
La clula dendrtica modula la activacin del linfocito T y por lo tanto
determina las caractersticas de la respuesta inmune adaptativa

regresar
Para optimizar las interacciones celulares necesarias para
las fases de reconocimiento y activacin de los linfocitos,
stos y las clulas accesorias se localizan y concentran
en sitios anatmicos definidos, adonde tambin se
transportan y concentran los antgenos. Sin embargo, es
importante subrayar que los linfocitos no residen en estos
sitios, no forman parte de los rganos linfoides
propiamente, sino que estn ah de paso, para madurar,
para activarse, y recircular por la sangre y el sistema
linftico.
Los rganos linfoides (que mantienen un nmero
importante de linfocitos) se clasifican como rganos
linfoides primarios (donde los linfocitos se generan y
maduran) y como rganos linfoides secundarios (donde
los linfocitos son activados por antgeno y ocurre la
proliferacin y diferenciacin).
Los linfocitos naive encuentran al antgeno y se
activan en los rganos linfoides secundarios, con la
participacin de la clula dendrtica madura que les
presenta el antgeno y coestimulacin. Ah se da la
expansin de la clona y la diferenciacin en
linfocitos efectores, los cuales dejan el tejido
linfoide secundario y a travs de la sangre llegan al
capilar cercano al sitio de inflamacin, migran al
tejido y all pueden llevar a cabo su accin
citotxica o de secrecin de citocinas para activar a
las clulas efectoras.
Una clula dendritica detecta y
fagocita al patgeno en el sitio de
infeccin
Viaja al rgano linfoide
secundario y madura
Presenta antgeno para la
activacin de clonas de linfocitos
T naive que reconocen al
antgeno. Los linfocitos T
activados generan linfocitos T
efectores.

Los linfocitos T efectores brindan

ayuda a los linfocitos B
especficos para el antgeno, los
cuales se activan, generan
clulas plasmticas que
producen anticuerpos especficos

Los anticuerpos, y los linfocitos T

efectores, viajan por la sangre al
sitio de infeccin para atacar al
patgeno
 Sistema linftico

El sistema linftico es un conjunto de vasos por donde circula la linfa, que van
confluyendo en vasos ms grandes y finalmente drenan en el ducto torxico, el cual
vaca su contenido en la vena subclavia izquierda, mezclndose la linfa con la
sangre. En su trayecto, los vasos linfticos baan los ndulos linfticos entrando
por un vaso aferente y saliendo por un vaso eferente.
Ndulos linfticos en la zona de la cabeza y cuello
CIRCULACION
LINFOCITARIA
Los linfocitos naive circulan
por la sangre y salen de
circulacin en los rganos
linfoides secundarios, en
donde pueden permanecer
periodos largos antes de
volver a circular. Los
linfocitos efectores, que se
originan en los organos
linfoides secundarios, salen
de estos a la circulacin y
salen de la circulacin hacia
los tejidos donde hay
infeccin/inflamacin.
Este trafico se regula por la
expresin diferencial de
receptores de citocinas y
molculas de adhesin.
Trafico de
Linfocitos T
naive y
activados
Proceso de migracin de leucocitos a sitios de inflamacin
 MDULA SEA
La mdula sea est formada por una
estructura reticular esponjosa situada
entre trabculas seas, cuyos espacios
estn ocupados por adipocitos,
fibroblastos, granulocitos, megacariocitos
y precursores de las clulas sanguneas
(precursores hematopoyticos).
La mdula sea es el sitio de maduracin
de los linfocitos B. Los linfocitos B
maduros vrgenes salen de la mdula
sea hacia el torrente sanguneo.
Los precursores de linfocitos T salen de
la mdula sea y migran hacia el timo
para su maduracin.
Otros tipos de clulas sanguneas
incluyendo eritrocitos y plaquetas,
maduran en la mdula sea y salen a
circulacin. Algunas como clulas
cebadas y macrfagos terminan su
maduracin en los tejidos.
 TIMO: Sitio de maduracin de los
Corteza: linfocitos T
Subcapsular: por debajo de la
capsula, posee timocitos CD4-,
CD8- (DN), secrecin de
hormonas, citocinas que
promueven la maduracin
Profunda:los
Profunda timocitos se
convierten en CD4+CD8+
(DP); ocurre diferenciacin y
seleccin (positiva y negativa)
de las clonas de linfocitos T
maduros y autorrectivos.
Clulas epiteliales corticales.
Yuxtamedular: Linfocitos T
CD4+ y CD8+ inmaduros (SP)
(seleccin negativa),
macrfagos y DC. Esta es la
capa que se une a la mdula.

Mdula:
Linfocitos T maduros vrgenes,
abandonan el timo hacia el
torrente sanguneo.
RGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS
Los patgenos que infectan los tejidos son transportados hacia el
ganglio ms cercano a travs de la linfa (ganglio perifrico, drenaje)

Los patgenos que infectan las mucosas se acumulan en el tejido

linfoide asociado a mucosa (MALT) como las placas de Peyer y las
amgdalas

Los patgenos que entran a la sangre son atrapados en bazo.

Aunque estos tejidos son diferentes en apariencia, el bazo, los

ganglios linfticos y los tejidos linfoides asociados a mucosas
operan bajo el mismo principio: ah llega el antgeno y es reconocido
por los linfocitos, los cuales se activan inicindose la respuesta
inmune adaptativa.

En todos ellos, encontramos segregadas las zonas ricas en

linfocitos T y las zonas ricas en linfocitos B, aunque no hay una
barrera fsica que las separe. En la zona de B se encuentran los
folculos linfoides
ESTRUCTURA DEL NODULO LINFATICO
 NDULO LINFTICO B

Agregados linfoides compuestos por:

cpsula fibrosa T
varios linfticos aferentes,
seno supcapsular.
linftico eferente
Se subdivide en:
Corteza:
Corteza externa: Zona B, Linf B y FDC organizadas en folculos
primarios. Algunos folculos contienen centros germinales
(Linf B proliferando).
Paracorteza: Zona T, Lc T (CD4+ y CD8+) y APC, presentacin
antignica de parte de las APC en el contexto de molculas MHC
a los linfocitos T. Vnulas de endotelio alto.
Mdula: compuesta de grandes senos linfticos rodeados por
cordones medulares, en los cuales hay Linf T de memoria,
clulas plasmticas y macrfagos
Fases de la activacin de Linf T
en un ganglio linftico
Los Linf B naive llegan al
ndulo linfatico por la
circulacin sanguinea, y se
establecen en la zona B

Los Linf B que encuentran

al Ag se desplazan a la
frontera con la zona T y
reciben la 2. Seal para
activarse. Migran al folculo
linfoide y forman un centro
germinal

Las clulas plasmticas

migran a la zona medular,
secretan grandes
cantidades de Ig. Vida
media de algunos dias.

Algunas cel. Plasmticas

migran a la mdula sea
en donde viven meses o
aos
 TEJIDO LINFOIDE SECUNDARIO

BAZO
Antgenos de sangre, filtra la sangre
Sitio de eliminacin de eritrocitos
Posee una cpsula de tejido fibroconectivo
Inervado por arterias (a travs del hilum)
Pulpa Roja: constituida por cavidades
venosas con con sangre, eritrocitos, tejido
linfoide, macrfagos, fibras reticulares ,
venas.
Pulpa blanca: su organizacin es muy
similar a la de un ganglio linftico por lo
tanto presenta:
Zona de clulas B, Folculo primario
(algunas con con centro germinal)
Zona peri arteriolar (rea de T) que esta
compuesta por Lc T CD4+ CD8+, DC
interdigitantes y macrfagos.
BAZO

Pulpa blanca: Organizacin similar

a los ganglios linfticos

Zona T y B segregadas

Linfocitos entran por las arteriolas

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS
(MALT)
Se caracteriza por su proximidad
a los antgenos, comprende el
tracto gastrointestinal, los tractos
respiratorios alto y bajo y el tracto
urogenital
Tejido linfoide asociado al intestino-
GALT (Placas de Peyer, folculos linfoides aislados,
mesentricos , criptoplacas, apndice, amigdalas.
Tejido asociado a laringe-LALT
Tejido asociado a nariz-NALT
Tejido linfoide asociado a bronquiolos-
BALT
Urogenital-GI

No capsulados (cubiertos por

epitelio). Funcin barreras
permeables.
Protegen un rea de 400m2 (200
 Tejido linfoide asociado a intestino
Folculos aislados (ILF)
o La mucosa intestinal se
forma por vellosidades,
cubiertas de clulas
epiteliales
oSe encuentran linfocitos
dispersos entre las
vellosidades, y dentro de
tejidos lifoides organizados
como PPs y folculos linfoides
aislados.
oLos ganglios que drenan el
intestino son los
mesentricos que estn
conectados a las PPs por va
linftica.
oEstos sitios organizados
son el lugar donde se lleva a
cabo la presentacin a T y B.
Placa de Peyer
o Fibras reticulares, linfocitos
T ( y Lc T CD4+, CD8+ ,
clulas plasmticas,
cebadas, eosinfilos, clulas
plasmticas, macrfagos y
 PLACAS DE PEYER

Epitelio asociado al folculo (FAE):

Clulas M con actividad altamente
pinoctica y fagoctica, los
antgenos son transportados a
travs de estas clulas, poseen un
espacio extracelular llamado
bolsillo dentro del cual hay
linfocitos, macrfagos y clulas
dendrticas importantes para la
captura antignica.
IFR
rea Domo subepitelial (SED):
FA captura antignica, presencia de
E Fo APCs (Macrfagos y Dcs).

rea Folicular (Fo): Linfocitos B y

ciertas poblaciones de DCs.
SED
rea interfolicular (IFR): DCs, Lc
T CD4+ y CD8+, adems de
 All nucleated cells express MHC class I molecules, which present peptides
derived from endogenous proteins that are degraded in the cytosol by the
proteasome. The degradation products of such proteins are transported into the
endoplasmic reticulum (ER) to be loaded onto newly formed MHC class I
molecules, which are finally exported to the cell surface through the Golgi
apparatus. The MHC class I antigen presentation pathway enables the immune
system to detect transformed or infected cells displaying peptides from modified-
self or foreign proteins, respectively, on their surface MHC class I molecules.
Naive antigen-specific CD8+ T cells, however, cannot directly eliminate
transformed or infected cells. To become effector cytotoxic T lymphocytes (CTLs),
naive CD8+ T cells need first to be activated by 'professional' antigen-presenting
cells (APCs). When the APCs are not directly infected, they need to acquire
exogenous antigens from the infectious agent and present them on MHC class I
molecules, by a mechanism known as cross-presentation.
Although various types of APC can cross-present model antigens in vitro, most
studies indicate that dendritic cells (DCs) are the main cross-presenting APCs in
vivo1. It is still unclear, however, which DC subtypes can or cannot cross-present
antigens, in particular under specific inflammatory situations. It is also unclear so
far whether the observed differences in the capacity to cross-present antigens
between different DC subtypes are related to their intrinsic adaptation to this
function, to their inflammatory environment or to the nature and form of the
antigen.