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UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARABA

CENTRO DE CIENCIASHUMANAS E LETRAS


PROGRAMA DE PSGRADUAO EM NEUROCIENCIA COGNITIVA E
COMPORTAMENTAL

O XIDO NTRICO E A DEPRESSO


MAIOR

JOS ANDERSON GALDINO SANTOS


THIS NUNES MACHADO FERREIRA
O xido ntrico na
depresso maior
O estudos sobre o papel do oxido ntrico
so resultados de entender a
farmacoresistncia;
Estudos na dcada de 80 trouxeram
compreenses sobre a ao do NO (oxide
nitric) no organismo;
Percebeu a diversidade de sua atuao:
aprendizagem, memria, agressividade,
depresso, modulao sexual, regulao
de expresso gnica, plasticidade entre
outros.
(Dhir & Kulkarni, 2011)
O xido ntrico na
depresso maior
O xido ntrico na
depresso maior
O xido ntrico seria um
neurotransmissor?
De acordo com Bear (2001):
* Armazenado em vesculas;
* Liberado atrs de estimulao;
* Produzir mudanas na clula ps-
sinptica;
O xido ntrico na
depresso maior
O NO apresenta-se:
* De rpida de simples difuso entre as
clulas;
* No armazenada em vesculas;
* No liberada por exocitose;
O NO comporta se como um mensageiro
qumico.

(Dhir & Kulkarni,


2011)
O xido ntrico na
depresso maior
Possui uma curta meia vida (3 - 6
s)
Por esta razo mais passvel de
encontrar o NO nas condies de
NO2- e NO3- ;
Liga-se ao ncleo heme da
hemoglobina ou de outras
protenas para cumprir seu ciclo;
(Dhir & Kulkarni, 2011)
Sntese do NO

NADPH: nicotinamida-adeninadinucleotdeo-fostato-
hidrognio

(Filho, R.F. et al.,


2000)
Sntese do NO

(Dhir & Kulkarni, 2011)


Sntese de NO

(Dhir & Kulkarni,


2011)
O xido Nitrico
Isoformas

(Filho, RF et al., 2000)


Evidncias
Evidncias na literatura sobre a relao existente entre o NO e
Depresso Maior:
1. Foi encontrado nvel mais elevado de NO em pacientes
suicidas quando comparados com pessoas sem quando
psiquitrico;
2. Reduzir os nveis ou bloqueadores de sntese de NO produz
efeitos antidepressivos;
3. Os inibidores de NOS (xido ntrico sintase), aumentam o
nvel de serotonina e dopamina na regio ventral do
hipocampo;
4. Inibio de NOS aumenta a eficcia de medicamentos
serotoninrgicos;
5. Imunorreatividade para nNOS em pacientes com depresso
maior;
(Dhir & Kulkarni,
2011)
Evidncias
6. Inibidor de sntese de NO (N(G)-nitro-L-arginine (L-NNA;
0.1, 0.3 mg/kg) por 21 dias, resultou em downregulation
de receptores beta adrenrgicos;
7. Em estudos com animais o NO modula o nvel de cGMP
(guanosina monofosfato cclica), esta conhecida por
produzir o efeito depressivo;
8. Reduo no nvel de magnsio, aumenta o NO
resultando no estado depressivo;
9. A melatonina inibe o NOS no crebro de ratos;
10. O nvel de NO foi encontrado baixo na regio do locus
ceruleus em pacientes depressivos;
11. O baixo nvel de NO no plasma pode aumentar os
riscos de doenas coronrias.
(Dhir & Kulkarni,
A teoria do oxido ntrico precisa de maiores evidencias
2011)de
clinicas e propriedades da eficcia versus a taxa
Ao modulatria do xido
Ntrico
O NO trabalha em conjunto com
neurotransmissores tais como:
noradrenalina, serotonina, dopamina e
sistema glutamatrgico.
A noradrenalina e NO trabalham na
promoo de sobrevivncia de clulas
em neurnios do hipocampo;
Outro estudo demonstra que o NO
diminui a recaptao de noradrenalina;
Milnacipran: Nitrito e Nitrato
(Dhir & Kulkarni,
2011)
Ao modulatria do xido
Ntrico
O NO modula o sistema
serotoninrgico, administrao do L-
NMA (inibidor da sntese de NO),
diminuindo o turnover no crtex frontal;
A fluoxetina (SSRI) resulta na diminuio
da produo de NO estriatal induzido;
O NO na modulao do sistema
dopaminrgico, exerce uma funo
inibitria nos transportadores de
dopamina;
(Dhir & Kulkarni,
2011)
Ao modulatria do xido
Ntrico
O NO modula a excitao do glutamato
no crebro.
Os inibidores de NOS (N-mega-nitro-L-
arginina e N-mega-monometil-L-
arginina) previnem a neurotoxicidade
eliciada pelo NMDA:

(Filho, R.F. et al.,


2000)
Vias da depresso
L-arginina-oxido-ntrico e (GMPc)
guanosina monofosfatase cclica na vias
da depresso:
O GMP cclico produz o efeito depressivo;
Os inibidores da NOS podem reduzir os
niveis do GMPc;
Outro meio de reduo do GMPc por meio
da enzima fosfodiasterase (PDE)
degradando em GMP, por exemplo o
Sildenafila.
Sntese do NO

(Dhir & Kulkarni, 2011)


MODULADORES DE XIDO NTRICO E
DE MODELOS ANIMAIS DE
DEPRESSO
Arginina (L-ARGININA)
- Curva U = Efeito anti-imobilidade no Teste de

Nado Forado
DOSE EFEITO

< de 30 mg/kg No produziu nenhuma alterao no teste.

Mais elevada 100 Produziu um efeito anti-imobilidade no teste.


mg/kg
> de 1000 mg/kg Produziu um estado de depresso em animais
do teste.

(Dhir & Kulkarni, 2011)


MODULADORES DE XIDO NTRICO E
DE MODELOS ANIMAIS DE
DEPRESSO
Nitroarginina (L-NAME)
- Derivado da L-arginina;
- Inibidor da xido ntrico sintaxe;
- Microinjeo 25 nmol no ncleo dorsal da
Rafe (DRN) resultou numa diminuio do
tempo de imobilidade no Teste de Nado
Forado;
- So to eficaz como Imipramina (15 mg/kg)
na reduo do perodo de imobilidade no Teste
de Nado Forado.

(Dhir & Kulkarni, 2011)


MODULADORES DE XIDO NTRICO E
DE MODELOS ANIMAIS DE
DEPRESSO

ADMINISTRAO EFEITO

Administrao aguda de L-NAME No afetou o metabolismo de


dopamina.
Diminuiu o volume de Serotonina
na regio do crtex frontal do
crebro dos animais.
Administrao crnica de L-NAME Produziu um aumento do
metabolismo de dopamina em
estruturas do crebro dos
animais.
L-NAME com Melatonina Produziu um efeito
antidepressivo adicional, em
comparao com o efeito por si
quando testado no Teste de Nado
Forado. (Dhir & Kulkarni, 2011)
MODULADORES DE XIDO NTRICO E
DE MODELOS ANIMAIS DE
DEPRESSO
Bupropiona
- Inibidor da recaptao de noradrenalina e
dopamina;
- Aumenta a atividade locomotora em
camundongos;
- Reverteu a depresso comportamental
induzida por Reserpina = Teste de nado
forado.

(Dhir & Kulkarni, 2011)


MODULADORES DE XIDO NTRICO E
DE MODELOS ANIMAIS DE
DEPRESSO

DOSE/BUPROPIONA EFEITO

15 a 40 mg/kg Reduzir o perodo de imobilidade


nos Testes de Nado Forado e de
Suspenso da Cauda.
20 mg/kg Aumento dos nveis de
noradrenalina no crebro dos
animais.
10-40 mg/kg Aumento dos nveis de dopamina
e seu metablito, o cido
homovanlico.

(Dhir & Kulkarni, 2011)


MODULADORES DE XIDO NTRICO E
DE MODELOS ANIMAIS DE
DEPRESSO
Efeito da Bupropiona e
sua modificao por L-
arginina, sobre o
tempo mdio de
imobilidade no teste;
L-arginina foi
administrada 30 min.
antes do tratamento
com Bupropiona e
aps mais de 30 min.,
os animais foram
desafiados com o Teste
de Nado Forado.
(Dhir & Kulkarni, 2011)
MODULADORES DE XIDO NTRICO E
DE MODELOS ANIMAIS DE
DEPRESSO
O efeito de
antidepressivo de
Bupropiona foi reforado
pela administrao de 7-
Nitroindazole, sobre o
tempo mdio de
imobilidade no teste;
7-Nitroindazole foi
administrado 30 min.
antes do tratamento com
Bupropiona e aps mais
de 30 min., os animais
foram desafiados com o
Teste de Nado Forado.
(Dhir & Kulkarni, 2011)
MODULADORES DE XIDO NTRICO E
DE MODELOS ANIMAIS DE
DEPRESSO
O efeito de
antidepressivo de
Bupropiona foi reforado
pela administrao de
Azul de Metileno, sobre o
tempo mdio de
imobilidade no teste;
Azul de Metileno foi
administrado 30 min.
antes do tratamento com
Bupropiona e aps mais
de 30 min., os animais
foram desafiados com o
Teste de Nado Forado.

(Dhir & Kulkarni, 2011)


MODULADORES DE XIDO NTRICO E
DE MODELOS ANIMAIS DE
DEPRESSO
Efeito da Bupropiona e
sua modificao por
Sildenafila, sobre o
tempo mdio de
imobilidade no teste;
Sildenafila foi
administrada 30 min.
antes do tratamento
com Bupropiona e
aps mais de 30 min.,
os animais foram
desafiados com o Teste
de Nado Forado.
(Dhir & Kulkarni, 2011)
EFEITOS DO TIPO ANSIOLITICO E ANTIDEPRESSIVO
MEDIADOS POR XIDO NTRICO EM MODELOS
ANIMAIS DE ANSIEDADE E DEPRESSO

Investigar se a interferncia direta da


neurotransmisso de xido ntrico mediada no
ncleo dorsal da rafe (DRN) poderia modificar o
comportamento dos ratos no Teste de Labirinto
(um modelo de ansiedade) e o Teste de Nado
Forado (um modelo de depresso).

(Spiacci, Kanamaru, Guimaraes, &


Oliveira, 2008)
EFEITOS DO TIPO ANSIOLITICO E
ANTIDEPRESSIVO MEDIADOS POR XIDO
NTRICO EM MODELOS ANIMAIS DE
ANSIEDADE E DEPRESSO
Animais
327 ratos Wistar machos
Pesando 280-310g
Transportados para uma sala 48 h antes da cirurgia
Foram alojados em grupos de cinco por gaiola, sob
um ciclo de luz/escuro de 12h/12h
Livre acesso a comida e gua.

(Spiacci, Kanamaru, Guimaraes, &


Oliveira, 2008)
EFEITOS DO TIPO ANSIOLITICO E
ANTIDEPRESSIVO MEDIADOS POR XIDO
NTRICO EM MODELOS ANIMAIS DE
ANSIEDADE E DEPRESSO
Drogas utilizadas

DROGAS/DOSE PREPARO
L-Arginina 100 nmol; 200 nmol; 400 nmol. Dissolvidas em soluo salina
isotnica estril.
Nitroarginina (L-NAME) 25 nmol; 100 nmol; 200 Dissolvidas em soluo salina
nmol; 400 nmol.
isotnica estril.
8-Bromoguanosina 3,5-monofosfato cclico (8- Dissolvidas em soluo salina
Br-cGMP) 6.25 nmol; 12.5 nmol; 25 nmol; 50
nmol. isotnica estril.
7-nitroindazole (7-NI) 1nmol; 5 Dissolvido em soluo salina
nmol; 10 nmol. contendo 2% de dimetilsulfxido
(DMSO) (veculo).

(Spiacci, Kanamaru, Guimaraes, &


Oliveira, 2008)
EFEITOS DO TIPO ANSIOLITICO E
ANTIDEPRESSIVO MEDIADOS POR XIDO
NTRICO EM MODELOS ANIMAIS DE
ANSIEDADE E DEPRESSO
Cirurgia
Os animais foram anestesiados para implantao da cnula
no ncleo dorsal da rafe (DRN);
A ponta da cnula guia foi posicionada 1 mm acima da DRN.

Procedimento
Seis dias aps a cirurgia;
Para o procedimento de microinjeo, uma agulha dental
fina foi introduzida atravs da cnula guia, e o volume foi
injetado ao longo de 30 s.
Para os tratamentos combinados, os animais primeiro
receberam uma microinjeo de soluo salina ou com L-
NAME, seguido 10 minutos mais tarde por uma segunda
microinjeo de soro fisiolgico ou L-Arg.
Seguindo microinjees, os animais foram deixados em suas
(Spiacci,
gaiolas individuais at ser Kanamaru,
apresentado Guimaraes,
aos testes &
Labirinto
Oliveira, 2008)
EFEITOS DO TIPO ANSIOLITICO E
ANTIDEPRESSIVO MEDIADOS POR XIDO
NTRICO EM MODELOS ANIMAIS DE
ANSIEDADE E DEPRESSO
10 min. depois os
microinjees, os
ratos foram colocados
no centro do labirinto
de frente para um
brao fechado.

Imagens
Google
O nmero de entradas
e tempo gasto nos
braos abertos e
fechados do labirinto
foram registrados
para 5 min.

(Spiacci, Kanamaru, Guimaraes, &


Oliveira, 2008)
EFEITOS DO TIPO ANSIOLITICO E
ANTIDEPRESSIVO MEDIADOS POR XIDO
NTRICO EM MODELOS ANIMAIS DE
ANSIEDADE E DEPRESSOTESTE DE NADO FORADO

Google
No pr teste, foram colocados individualmente durante 15 minutos;
24 h depois, receberam as microinjees e aps 10 minutos foram
submetidos a uma sesso de teste de 5 min.
Durante esta sesso, verificou a quantidade total de tempo em que
os animais permaneceram imveis.

(Spiacci, Kanamaru, Guimaraes, &


EFEITOS DO TIPO ANSIOLITICO E
ANTIDEPRESSIVO MEDIADOS POR XIDO
NTRICO EM MODELOS ANIMAIS DE
ANSIEDADE E DEPRESSO
L-arginina no Labirinto em
Cruz Elevado

- Nas doses de 100 e 200


nmol, L-Arg aumentou o
tempo gasto nos braos
abertos em comparao
com o grupo da soluo
salina.

(Spiacci, Kanamaru, Guimaraes, &


EFEITOS DO TIPO ANSIOLITICO E
ANTIDEPRESSIVO MEDIADOS POR XIDO
NTRICO EM MODELOS ANIMAIS DE
ANSIEDADE E DEPRESSO
8-Br-cGMP no Labirinto
em Cruz Elevado

- Na doses de 25 e 50
nmol, mostrou um
aumento nas entradas
nos braos fechados;
- No se observou efeito
significativo sobre as
entradas ou o tempo
gasto nos braos
abertos.

(Spiacci, Kanamaru, Guimaraes, &


EFEITOS DO TIPO ANSIOLITICO E
ANTIDEPRESSIVO MEDIADOS POR XIDO
NTRICO EM MODELOS ANIMAIS DE
ANSIEDADE E DEPRESSO
L-NAME no Labirinto em Cruz
Elevado

Uma dose 25 nmol


aumentou o tempo gasto
nos braos abertos em
comparao com a
soluo salina;
Uma dose 200 nmol
diminuiu as entradas e o
tempo gasto nos braos
abertos em relao ao
(Spiacci, Kanamaru, Guimaraes, &
EFEITOS DO TIPO ANSIOLITICO E
ANTIDEPRESSIVO MEDIADOS POR XIDO
NTRICO EM MODELOS ANIMAIS DE
ANSIEDADE E DEPRESSO
7-NI no Labirinto em
Cruz Elevado
Na doses de 1 e 5
nmol, aumentou as
entradas e o tempo
gasto nos braos
abertos em relao ao
veculo;
Na dose de 10 nmol,
causou uma diminuio
significativa em todos
os parmetros
avaliados.

(Spiacci, Kanamaru, Guimaraes, &


EFEITOS DO TIPO ANSIOLITICO E
ANTIDEPRESSIVO MEDIADOS POR XIDO
NTRICO EM MODELOS ANIMAIS DE
ANSIEDADE E DEPRESSO
Combinados no Labirinto
em Cruz Elevado

O efeito maior quando


combinado as drogas nos
braos abertos em
comparao com o grupo
de controle.

(Spiacci, Kanamaru, Guimaraes, &


EFEITOS DO TIPO ANSIOLITICO E ANTIDEPRESSIVO MEDIADOS POR
XIDO NTRICO EM MODELOS ANIMAIS DE ANSIEDADE E DEPRESSO

Teste de Nado Forado

* Aumento no tempo ** Diminuio


no tempo
(Spiacci, Kanamaru, Guimaraes, &
EFEITOS DO TIPO ANSIOLITICO E ANTIDEPRESSIVO MEDIADOS POR XIDO NTRICO EM
MODELOS ANIMAIS DE ANSIEDADE E DEPRESSO

Teste de Nado Forado


No tratamento combinado, o pr-tratamento
com L-NAME, atenua o efeito de L-Arg (100
nmol) sobre o tempo de imobilidade e latncia.
XIDO NTRICO X
DEPRESSO MAIOR
O xido ntrico tem um papel importante a
desempenhar na patognese da depresso
maior.
Vrios inibidores de NOS foram encontrados
para ser potentes agentes antidepressivos.

(Dhir & Kulkarni, 2011)


Consideraes Finais
REFERENCIAS
Dhir, A., & Kulkarni, S. K. (2011). Nitric oxide and
major depression.Nitric Oxide,24(3), 125-131.
Filho, RF et al. (2000). xido ntrico: o simples
mensageiro percorrendo a complexidade.
Metabolismo, sntese e funes. Res. Ass. Med
Brasil. 48(3), 265-271.
Spiacci, A., Kanamaru, F., Guimaraes, F. S., &
Oliveira, R. M. W. (2008). Nitric oxide-mediated
anxiolytic-like and antidepressant-like effects in
animal models of anxiety and
depression.Pharmacology Biochemistry and
Behavior,88(3), 247-255.