Dra. Nuria M.

Marrero
Mdico Onclogo
ANLOGOS EN CNCER DE MAMA

TRATAMIENTO DEL CNCER

Tto.
CIRUGA SISTEMICO

RADIOTERAPIA
 EL ENORME IMPACTO DEL CNCER
192,370 Nuevos Casos 40,170 Muertes
4% Melanoma 2% Cerebral

4% Tiroides 26% Pulmn

27% Mama 15% Mama

15% Pulmn 6% Pncreas
3% Rin 9% Colon /Recto
10% Colon/Recto 5% Ovario
3%Ovario 3% tero
6% tero 4% LNH
4% LNH 3% Leucemia
3% Leucemia 2% Hgado

23% Resto 25% Resto

American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2009. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2009.
ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
PAPEL DE LOS TRATAMIENTOS SISTMICOS

NEOADYUVANCIA ADYUVANCIA
PALIATIVO
PREVENCION Preservacin de Radicalidad/
Curativo
rganos Curativo

PRES. SANO ENF. LOCAL/LOCO-REGIONAL ENF DISEMINADA

CIRUGIA/RXT

QXT CONCURRENTE CON RXT

ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
NEOPLASIAS MALIGNAS HORMONODEPENDIENTES

MAMA

PRSTATA

ENDOMETRIO
ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
La produccin de hormonas
sexuales est controlada por el GnRH
hipotlamo y la hipfisis

LH
FSH

Estrgenos
Progesterona
(estradiol)
ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
GnRH
La produccin de hormonas
sexuales est controlada por el
hipotlamo y la hipfisis

LH
FSH

TAMOXIFENO

Estrgenos
X (estradiol)
Progesterona
ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
GnRH
La produccin de hormonas
sexuales est controlada por el
hipotlamo y la hipfisis

LH
FSH

TAMOXIFENO

Estrgenos
X (estradiol)
Progesterona
ANLOGOS EN CNCER DE MAMA

QUE HACEN
ANLOGOS EN CNCER DE MAMA

TIPOS DE ANALOGOS DE LA LH-RH

Leuprolide ( LUPRON o LUPRON DEPOT)

Goserelina ( ZOLADEX o ZOLADEX -DEPOT))
Triptorelina (DECAPEPTIL)
Buserolina

2007 vol 22 Rev.Colm.Cirugia

 ANLOGOS EN CNCER DE MAMA

Se degradan en el intestino

Administracin: va intra muscular o subcutnea.

Efectos secundarios: sofocos (49%), disminucin de la libido y

atrofia de los rganos reproductores.

Intacta la ruta de sntesis de estrgenos que parte de los

andrgenos suprarrenales por lo que su eficacia es limitada tras
la menopausia (tasa de respuesta de 10%)

Indicados para suprimir los estrgenos en etapa

premenopasica, con tasa de respuesta similar a la
ooforectoma.

2007 vol 22 Rev.Colm.Cirugia

ANLOGOS EN CNCER DE MAMA

QUE HACEMOS
 ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
RECEPTORES DE ESTROGENO Y PROGESTERONA

FACTORES PREDICTIVOS DE LA EFICACIA DE LA

HORMONOTERAPIA EN EL CNCER DE MAMA

RE Y RP (Indicador de un RH funcionante)
RE + 70 %
RP + RE + 40 %
ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
SUPRESION OVRICA

EBCTCG (revisin 1996)

4900 pacientes
15estudios randomizados.
Anlisis ppal < 50 aos.

RE+/desconocidos:
SO vs No tto
13% recurrencia a 15 a
10% muerte x Ca 15 a
ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
Mecanismo de accin de
GOSERELINA
Reduccin
del nmero de
receptores de
LHRH

Estrgenos
Progesterona

Hipfisis
LHRH
(hipotlamo)

Gonadotropinas
(FSH + LH)

Ovario
 ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
Goserelin 3,6 mg tratamiento adyuvante
ABLACIN OVRICA mdica
Efecto sobre los niveles de LH y estradiol
35 300

30 250
25
200
20
150 (n=7)
15
100
10
(n=7)
5 50

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20
Tiempo (semanas) Tiempo (semanas)

1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6
Goserelin 3,6 mg Goserelin 3,6 mg
LH = Hormona luteinizante
West CP, et al. Clin Endocrinol 1987; 26: 21320
 ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
Goserelin 3.6 mg como tratamiento adyuvante en mujeres premenopusicas con ca. mama temprano

ZEBRA 28021 Ensayos ABCSG AC054

Ciruga
clnicos en Ciruga
adyuvancia
Goserelin 2 aos CMF 6 ciclos Goserelin 3 aos + CMF 6 ciclos
tamoxifeno 5 aos

ZIPP (Anlisis combinado)2 GROCTA 025

Ciruga Ciruga

Tratamiento estndar Supresin ovrica CMF

(Zoladex 2 aos; irradiacin; 6 ciclos
ciruga) + tamoxifeno 5 aos
Zoladex Zoladex + Tamoxifeno Ningn
2 aos tamoxifeno 2 aos tratamiento
(ambos 2 aos)

ECOG/SWOG INT-01013 IBCSG VIII6

Ciruga Ciruga

CAF 6 ciclos CAF 6 ciclos CAF 6 ciclos CMF 6 cycles CMF Ningn Zoladex
6 ciclos tratamiento 2 aos
(brazo cerrado
Zoladex Zoladex + Zoladex 18 meses en 1992)
5 aos tamoxifeno 5 aos
CMF = ciclofosfamida + metotrexato+ 5-fluorouracilo; CAF = ciclofosfamida + adriamicina + 5-fluorouracilo; Tratamiento estndar = radioterapia, quimioterapia citotxica
1. Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 462835. 2. Baum M, Houghton J, Odling-Smee W, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S323, Abstr P64
3. Davidson NE, ONeill A, Vukov A, et al. Breast 1999; 8: 2323, Abstr 069. 4. Jakesz R, Hausmaninger H, Kubista E, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 46217
5. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 271827. 6. Castiglione-Gertsch M, ONeill A, Gelber RD, et al. Proc ASCO 2002; 21: 38a, Abstr 149
 Goserelin 3,6 mg en pacientes
premenopusicas ZIPP anlisis combinado
Zoladex 3,6 mg / 28 das
durante 2 aos
Tamoxifeno 2040 mg/ da
Tratamiento Aleatorizacin durante 2 aos
Ciruga
. estndar 1:1:1:1
Zoladex 3,6 mg / 28 das +
tamoxifeno 2040 mg/ da durante 2 aos
No ms tratamiento

Ensayos aleatorizados, de cuatro grupos cooperativos, con un protocolo

comn; 2.710 pacientes elegibles
Enfermedad con ganglios + o ganglios (estadio I II); no hubo exclusin
basada en el estado del RE
Tratamiento estndar = radioterapia quimioterapia

Baum M, et al. Proc ASCO 2001; 20: 27a, Abstr 103

Baum M, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32S33, Abstr P64
 ZIPP: Resultados (1)
Goserelina vs no goserelina

Hubo mejora significativa en la SLE

(HR = 0,80 [IC del 95% 0,700,92]; p < 0,001)

Hubo una mejora significativa en la

supervivencia global (HR = 0,82 [IC del 95%
0,670,99]; p = 0,04)

Hubo una reduccin de la incidencia

significativa del cncer de mama contralateral
(HR = 0,60 [IC del 95% 0,351,00]; p = 0,05)

Baum M, et al. Proc ASCO 2001; 20: 27a, Abstr 103 Baum M, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S323, Abstr P64
Houghton J, et al. Proc ASCO 2000; 19: 93a, Abstr 359 Baum M. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 30, Abstr 24
ANLOGOS EN CNCER DE MAMA

QXT
VS
SUPRESIN
OVRICA
 ZEBRA: Diseo del ensayo
Ciruga radioterapia

Pacientes pre-/perimenopusicas con cncer de mama

temprano con N+, 50 aos de edad

Aleatorizadas 1:1 (abierto, multicntrico)

Zoladex 3.6 mg
Seguimiento CMF 6 ciclos
cada 28 das
de 28 das
durante 2 aos

Recidiva tumoral

Muerte Muerte
ANLOGOS EN CNCER DE MAMA

GOSERELIN VS CMF

Comparar la supervivencia libre de enfermedad (SLE)

Comparar la supervivencia global

Comparar los efectos secundarios

1.640 pacientes entraron en el ensayo

(Zoladex 3,6 mg, n = 817; CMF, n = 823)
 ZEBRA: Resultados de eficacia SLE
Se examinaron por separados RE + y -

RE+ I x I n=1.189

RE I x
n=304

Global I x I n=1.614

0,80 1,00 1,25

Prueba de interaccin,
Regin de equivalencia p = 0,0016

Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 462835

ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
ZEBRA

En las pacientes con tumores RE+ (74%), Zoladex

3,6 mg sigui siendo equivalente a CMF en SLE (281
vs 269 acontecimientos; HR = 1,05; IC del 95% 0,88
1,24; p = 0,597)

En las pacientes con tumores RE (19%), Zoladex 3,6

mg fue inferior a CMF en SLE (89 vs 66
acontecimientos; HR = 1,83; IC del 95%, 1,332,52; p
= 0,0001)

Namer M, et al. Ann Oncol 2002: 13 (Suppl 5): 38, Abstr 135P and poster
ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
ZEBRA

En las pacientes con tumores RE+ (74%),

Zoladex 3,6 mg no mostr inferioridad frente a
CMF en supervivencia global (148 vs 154
muertes; HR = 0,94; IC del 95% 0,751,18; p =
0,622)

En las pacientes con tumores RE, Zoladex 3,6

mg fue inferior a CMF en supervivencia global
(66 vs 47 muertes; HR = 1,64; IC del 95%, 1,13
2,39; p = 0,009)

Namer M, et al. Ann Oncol 2002: 13 (Suppl 5): 38, Abstr 135P and poster
 ZEBRA: Incidencia de efectos conocidos
(todos los grados de la OMS)

Efecto conocido 24 semanas 2 aos 3 aos

(%) (fin del CMF) (fin de Zoladex 3,6 mg) (sin tratamiento)
Zoladex Zoladex Zoladex
CMF CMF CMF
3,6 mg 3,6 mg 3,6 mg

Nuseas/vmitos 5,4 57,9 3,8 2,3 3,7 2,4

Alopecia 3,6 44,9 3,4 2,8 2,4 1,6

Infeccin 4,9 13,4 1,5 3,0 3,5 3,0

Sequedad vaginal 25,6 15,2 25,9 13,5 9,5 14,1

Sofocos 74,6 44,6 60,4 42,4 18,6 39,6

Ms del 97% de las pacientes recibieron antiemticos en todos los ciclos de CMF

Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 462835

ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
ZEBRA: Conclusiones

Zoladex 3,6 mg muestra una eficacia no

inferior a CMF en pacientes con RE+

La determinacin del estado de los RE es

fundamental para la decisin de tratamiento
ANLOGOS EN CNCER DE MAMA

SUPRESIN OVRICA
+
TAMOXIFENO
VS

QXT
 Ensayo ABCSG AC05

Goserelin 3,6 mg / 28 das

durante 3 aos +
tamoxifeno 20 mg /da
Mujeres premenopusicas durante 5 aos
con cncer de mama RE+ aleatorizacin 1:1
y/o RPg+
CMF x 6 ciclos

1.099 pacientes (1.034 evaluables)

Ganglios positivos o ganglios negativos
Incluido el 28% de todas las pacientes elegibles en Austria

Jakesz R, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 46217

 ANLOGOS EN CNCER DE MAMA
ABCSG AC05: Resumen de los resultados y conclusin

Goserelin 3,6 mg ms tamoxifeno fueron

significativamente ms eficaces que CMF con respecto
a supervivencia sin recidiva y supervivencia sin
recidiva local

La supervivencia global mostr una tendencia a favor

del tratamiento hormonal no significativa

Estos datos indican que la combinacin de Gosereline

3,6 mg ms tamoxifeno es una alternativa a CMF en el
tratamiento adyuvante de pacientes premenopusicas
con cncer de mama estadio I y II hormonosensible

Jakesz R, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 46217

ANLOGOS EN CNCER DE MAMA

MUCHOS ENSAYOS

MUCHAS CONCLUSIONES
 Resumen de los resultados de los ensayos de
adyuvancia con Goserelina: SLE en pacientes con
receptores hormonales positivos
Estudio Tratamiento Caract. de la enfermedad Resultado en SLE

ZEBRA ZOL vs CMF Ganglios+ ZOL equivalente a CMF

(n=1.640) 74% con RE+ en pacientes con RE+

ABCSG ZOL + TAM Ganglios +/ ZOL + TAM sign.

AC05 vs CMF RE/RPg+ mejor que CMF (SSR)
(n=1.099)

GROCTA TAM + Sup.Ov. Ganglios +/ Sin diferencia signif

(n=244) vs CMF RE+

INT-0101 CAF vs Ganglios +v CAFZT vs CAFZ

(n=1,504) CAF + ZOL vs RE/RPg+ sign. a favor de CAFZT
CAF + ZOL +TAM CAF vs CAFZ fuerte
tend. a favor de CAFZ
 Resumen de los resultados de ensayos de adyuvancia con
Zoladex 3,6 mg: SLE en pacientes con enfermedad con
receptores hormonales positivos

Estudio Tratamiento Caract. de la enf. Resultado en SLE

IBCSG VIII ZO vs CMF Ganglios Sin diferencia significativas

(n=1.063) vs CMF ZOL 70% RE+ en pacientes RE+. CMF
ZOL puede reducir el
riesgo de acontecimientos
especialmente en las
pacientes ms jvenes

Mam-1 Quimioterapia Ganglios + Quimioterapia ZOL

GOCSI ZOL + TAM + TAM significativamente
(n=466) vs quimioterapia mejor que quimioterapia
sola sola
ZIPP ZOL aadido Ganglios +/ ZOL + trat. estndar
(n=2.710) al tratamiento 70% RE+ significativamente mejor
estndar* vs que el tratamiento estndar
tratamiento solo
estndar solo

* tratamiento estndar = radioterapia quimioterapia tamoxifeno

 Estudios de Impacto y sus Implicaciones en las
Alteraciones Genticas de Cncer de Mama
42 Training Cases Profiled on Affymetrix Arrays
35

30
ER-positive
25

20

15
ER-negative
BRCA1
10

5
BRCA2
0 FNA 155 FNA 157 FNA 158 FNA 139 FNA 128 FNA 106 FNA 135 FNA 117 FNA 123 FNA 165 FNA 171 FNA 177 FNA 181 FNA 182 FNA 188 FNA 189 FNA 108 FNA 153 FNA 154 FNA 156 FNA 102 FNA 111 FNA 126 FNA 133 FNA 113 FNA 136 FNA 130 FNA 180 FNA 159 FNA 116 FNA 186 FNA 161

Measure ER, HER2 and

other individual markers
Pusztai L, et al. Clin Cancer Res 2003
Predict response to
pCR 136
pCR 153
pCR 180
pCR 111
RD 126
pCR 199
pCR 205
pCR 206
pCR 211
pCR 212
pCR 179
pCR 165
pCR 177
pCR 116
pCR 159
pCR 176
pCR 161
RD 157
RD 171
RD 155
RD 108
pCR 123
RD 188
RD 189
RD 220
RD 133
RD 154
RD 121
RD 186
RD 130
RD 139
RD 182
RD 117
RD 135
RD 128
RD 106
RD 158
RD 196
RD 201
RD 181
RD 214
RD 113
RD 156

paclitaxel/FAC
preoperative chemotherapy
Pusztai L, et al. ASCO 2003

Deteccin de Marcadores Existentes

Tamizaje para BRCA
Predicen respuesta a Tx
De nuevas clases moleculares
Predicen pronstico

Predicting survival of patients

with BC Grouping BC into luminal and
Vant Veer L, et al. Nature 2002 basal epithelial cell types
Sorlie/Perou, et al. PNAS 2001
 Terapias dirigidas contra el Cncer
1
2 5
4 Membrana Plasmtica

1. Factores de crecimiento
6 7 3 Microtubulos 2. Receptores de factores
7 de crecimiento
Seales 12
Factor Traduccin del ARN 3. Protenas adaptadoras
de 7 4. Acoplamiento unin
crecimiento 8
protenas/ protenas
5. Factores de recambio
Membrana Nuclear de Nucletidos de
guanina
6. Fosfatasas y
9 fosfolipasas
11
7. Seales de Kinasas
10 8. Ribosomas
Trascripcin Gentica 9. Factores de
Replicacin y Reparacin del ADN Trascripcin
10. Histonas
11. ADN
12. Microtubulos
Crecimiento celular Motilidad Supervivencia Proliferacin Angiogenesis
 Terapias dirigidas contra el Cncer
1
2 5
4 Membrana Plasmtica

1. Factores de crecimiento
6 7 3 Microtubulos 2. Receptores de factores
7 de crecimiento
Seales 12
Factor Traduccin del ARN 3. Protenas adaptadoras
de 7 4. Acoplamiento unin
crecimiento 8
protenas/ protenas
5. Factores de recambio
Membrana Nuclear de Nucletidos de
guanina
6. Fosfatasas y
9 fosfolipasas
11
7. Seales de Kinasas
10 8. Ribosomas
Trascripcin Gentica 9. Factores de
Replicacin y Reparacin del ADN Trascripcin
10. Histonas
11. ADN
12. Microtubulos
Crecimiento celular Motilidad Supervivencia Proliferacin Angiogenesis