Modelos no lineales

Modelos No Compartimentales
FK de los Metabolitos
FK de Dosis Mltiples

QF Andrs Rodrguez Martnez

Farmacocintica Clnica, ao 2017
 Modelos No Lineales
Al aumentar la dosis de un frmaco, esperamos un aumento en su
Concentracin Plasmtica
Este aumento se producir hasta logra el Estado Estacionario
Para ciertos frmacos, su concentracin plasmtica cambia mas o
menos, sin seguir una tasa o variacin de cambio proporcional
Esto se conoce como Comportamiento No Lineal y puede traer
algunos inconvenientes cuando se desea ajustar la dosis
En la mayora de los casos la no linealidad, se debe a procesos
saturables (eliminacin saturable con Cintica de Michaelis-Menten)
 Michaelis-Menten o FK Saturable
Michaelis (Leonor) y Menten (Mauden), propusieron un
modelo simple para explicar la mayora de las reacciones
catalizadas por enzimas
En este modelo se combina reversiblemente con sus
sustratos, formando complejo Enzima-Sustrato (ES)
Luego se produce la ruptura de ES, formando el producto
(P) y la enzima se regenera
 Michaelis-Menten o FK Saturable
Cuando se logra la Velocidad mxima (Vmax) de una
reaccin enzimtica, la concentracin del sustrato (S),
aumenta hasta alcanzar una velocidad constante de
formacin de producto (P)
Esa es la Vmax de la enzima. En este caso los sitios
activos de la enzima estn saturados por el Sustrato
 Michaelis-Menten o FK Saturable

Vmax: Velocidad mxima del proceso enzimtico

Km: Constante de Michaelis-Menten, es igual a la
concentracin en la cual la Vmax es la mitad
S: Sustrato
Michaelis-Menten o FK Saturable
 Michaelis-Menten o FK Saturable
Clereance:
Este no es constante, varia con la concentracin
Como la concentracin aumenta, podemos esperar que
el Cl disminuya
Clculos basados en un Cl constantes no son vlidas
 Michaelis-Menten o FK Saturable
Low Cp -> approximation to first order
At low concentrations, where Km >> Cp, Km + Cp is approximately equal to Km

Vm/Km, corresponde a una pseudo constantes de

metabolizacin de primer orden km
No Obstante, la situacin usual para muchos
frmacos, es que Km es mayor que la Cp
 Michaelis-Menten o FK Saturable
High Cp -> approximation to zero order
For some drugs, higher concentrations are achieved, that is Cp >> Km, then Km + Cp is approximately equal to Cp.

En este caso tenemos una eliminacin de orden cero para estos

frmacos
La eliminacin es independiente de la concentracin
Cuando la Cp es alta, tenemos orden cero o concentracin
independiente
Michaelis-Menten o FK Saturable
Michaelis-Menten o FK Saturable
k`, corresponden a una pseudo o constante
aparente de primer orden
 Dosis Mltiple en Bolus I.V.
Un frmaco para el tratamiento agudo de alguna dolencia, puede
ser administrado en dosis nica
Para el tratamiento de una patologa crnica o prolongada, el
frmaco debe ser administrados en dosis mltiples
(antihipertensivos, anticonvulsivantes, antibiticos, otros)
 Dosis Mltiple en Bolus I.V.
Despus de una dosis simple, asumimos no hay frmaco en el
organismo ante de otra dosis
Para una dosis mltiple, al aplicar una segunda dosis, existe una
acumulacin
Llegando a un estado estacionario. En donde la Cp, flucta entre
un mnimo y un mximo
 Dosis Mltiple en Bolus I.V.
Para poder interpretar matemticamente el siguiente
comportamiento
Debemos considerar que;
Dosis Mltiple en Bolus I.V.
Dosis Mltiple en Bolus I.V.
Dosis Mltiple en Bolus I.V.
 Dosis Mltiple en Bolus I.V.
Combinando las ecuaciones, podemos calcular la Cp
en sangre en cualquier momento (administracin
uniforme en Bolus IV)

Donde t= tiempo desde la ltima dosis

 Dosis Mltiple en Bolus I.V.
Cpmax y Cpmin
Partiendo de la ecuacin de clculo de la Cp, en cualquier
momento
 Dosis Mltiple en Bolus I.V.
Factor de Acumulacin:
Describe la cantidad de droga que se acumula durante el rgimen de dosaje
Entrega una medida de cuan mayor son las Cp, durante el intervalo de
dosaje, comparada con la dosis inicial

Es interesante de notar que si la dosis es dada cada t1/2, R= la mitad y el

factor de acumulacin es 2
 Dosis Mltiple en Bolus I.V.
Dosis Inicial y Dosis de Mantencin:
Dosis inicial, puede ser obtenida rpidamente de

Dosis Mantencin, re formulando la ecuacin

 Dosis Mltiple en Bolus I.V.
Rgimen de Dosaje Adecuado:
Supongamos que para un antibitico queremos un MTC 35 mg/lt y
MIC 10 mg/lt, V= 25 L y kel= 0.15 hr-1
 Dosis Mltiple en Bolus I.V.
Rgimen de Dosaje Adecuado:
Como es muy difcil de considerar un intervalo de 8.35 h, lo
dejamos en 8 hr

612 mg

Consideramos una dosis de 600 mg, cada 8 horas

 Dosis Mltiple en Bolus I.V.

Es practico una dosis de 800 mg, como dosis de Inicio

 Dosis Mltiple en Bolus I.V.
Rgimen de Dosaje Adecuado:
Comprobamos si las estimaciones estuvieron correctas