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Hidalgo
Instituto de Ciencias Bsicas e
Ingeniera
Toxicologa Ambiental
Presenta:
Dr. Francisco Prieto Garca
Enero 2012
Toxicologa Ambiental
Programa
DESCRIPCIN GENERAL
1 INTRODUCCIN
2 TOXICOLOGA GENERAL
2.1 - Introduccin. Conceptos y mtodos
2.2 - Toxicologa aplicada, agentes toxicolgicos
2.3 - Caractersticas de la exposicin, intoxicacin
2.4 - Toxicocintica
2.5 - Mecanismos de accin, efectos txicos y
nocivos
2.6 - Toxicologa analtica
3 TOXICOLOGA ESPECIAL
3.1 - Biotoxinas, y xenobiticos
3.2 - Poluentes y contaminantes
3.3 - Polucin atmosfrica, polucin
hdrica y polucin del suelo
Hasta aqu el PRIMER PARCIAL
4 TOXICOLOGA EPIDEMIOLGICA
4.1 - Mtodos epidemiolgicos
4.2 - Anlisis y gestin de riesgos
4.3 - Modelos epidemiolgicos
5 CUANTIFICACIN DE TXICOS EN
EL ORGANISMO
5.1 - Muestreo biolgico
5.2 - Biomarcadores
6 TOXICODINMICA
6.1 - Absorcin
6.2 - Distribucin
6.3 - Excrecin
6.4 - Metabolismo
6.5 - Toxicocintica
Hasta aqu el SEGUNDO PARCIAL
7 RESPUESTA TXICA
7.1 - Caracterizacin de la respuesta
txica
7.2 - Factores que afectan la toxicidad
8 RELACION DOSIS-RESPUESTA
8.1 - Curvas Dsis-Respuesta
8.2 - ndices de toxicidad
INDUSTRIALIZACIN
PAISES EN VAS DE
DESARROLLO
CONTAMINACIN
ORIGEN DAOS
CAUSA EFECTOS
TOXICOLOGA
INTRODUCCIN
TOXICOLOGA GENERAL
El hombre primitivo
descubri la utilidad de
los venenos, y los us
para cazar animales.
De ah que el trmino
txico (que procede
del griego) signifique
arco o flecha.
MUCOSA EPITELIAL TRACTO DIGESTIVO
?
TEJIDO EPITELIAL DE LA PIEL
Aportes histricos relevantes en Toxicologa
Padres de la
Toxicologa
1
Ingestin
Retencin
2
En dependencia de los Factores se catalogan los
EVALUAR
2.2 - Toxicologa aplicada, agentes
toxicolgicos
La toxicologa moderna comenz hacia 1850 con
la explosin de la ciencia, el desarrollo de
anestsicos, desinfectantes y otras sustancias
qumicas y se ha desarrollado de manera
exponencial en los ltimos 30-50 aos.
La toxicologa aplicada: conocer el mecanismo
de accin de un txico (hombres, plantas y/o
animales), para el diseo de nuevos frmacos o
de alternativas teraputicas
2.3 Caractersticas de la exposicin,
intoxicacin
Intoxicacin Aguda: por exposicin nica o a
exposiciones repetidas frente a un txico, ocurridas
en un lapso no superior a 24 horas
VELOCIDAD
Ayuda en el diagnstico, el
tratamiento, pronstico y
prevencin de la intoxicacin
3 TOXICOLOGA ESPECIAL
3.1 Biotoxinas, y xenobiticos
80 % de los arroyos
(USGS, United States Geological Survey
Entre los aos 2000 y 2007, la poblacin
de buitres del sur de Asia descendi un 40
por ciento cada ao; en la actualidad, el
95 por ciento de los buitres leonados de la
India y el 90 por ciento de los de Pakistn
estn muertos,
PRIMER PARCIAL
4 TOXICOLOGA EPIDEMIOLGICA
La epidemiologa procura responder a la
pregunta Qu est causando en esta persona
(o en estas personas) este particular efecto
perjudicial?.
La toxicologa, por su parte, comienza con una
causa conocida o presunta de los efectos
adversos para la salud y procura descubrir la
relacin existente entre la cantidad del txico
que ingresa (dosis) y el grado del efecto
producido. La pregunta que gua los estudios de
toxicologa es Qu cantidad de esta sustancia
se requiere para originar efectos perjudiciales?.
4.1 Mtodos epidemiolgicos
La epidemiologa cuenta con un mtodo especfico para
lograr sus propsitos, denominado mtodo
epidemiolgico
Primera etapa la epidemiologa observa rigurosamente la realidad sin
intentar modificarla (Nivel descriptivo)
Segunda etapa, se elaboran hiptesis explicatorias sobre la base de
los paradigmas imperantes (Nivel analtico)
Tercera etapa, la epidemiologa intenta verificar la validez de su(s)
hiptesis(s) sometindola a la verificacin de acuerdo con la estrategia
escogida para el caso particular (Utilizando diferentes diseos de
investigacin)
Cuarta etapa de conclusin, de acuerdo a los resultados obtenidos,
aceptndose o rechazndose la(s) hiptesis original (aceptacin o
rechazo de la hiptesis).
Quinta etapa, la epidemiologa elabora nuevas hiptesis que seguirn
el mismo anlisis descrito, alimentando el conocimiento y abriendo un
nuevo ciclo de investigacin.
2 3
4
1. Identificacin de peligros
I = 8.42 g/da
3. Evaluacin de la exposicin
En la siguiente tabla se muestran ejemplos de valores que toman por
defecto alguna de estas variables y que son utilizados por la USEPA en
sus estudios
Risk = E SF
En donde:
* Dificultad de muestreo
Biotransformaciones: activaciones e
inactivaciones. Compuestos
biodegradables y persistentes que
propician bioacumulacin y
biomagnificacin
Una combinacin de un parsito
unicelular y un virus, resultaron
ser la causa de la misteriosa
muerte de decenas de millones
de abejas en los EEUU
Marcadores de enfermedades
Dos nuevos marcadores de riesgo de
muerte cardiovascular:
La infeccin latente por
citomegalovirus puede acelerar la
formacin de trombos y placas de
ateroma.
La contaminacin atmosfrica y las
enfermedades cardiovasculares estn
estrechamente relacionadas con el
dao a los vasos sanguneos.
En resumen, los biomarcadores son muy tiles,
pero es necesario validar la relacin entre el
nivel del biomarcador y la exposicin.
Los marcadores de respuesta biolgica y de
enfermedad no pueden identificar el txico que
produjo el dao, pero s indican al investigador
que el dao ha ocurrido y es necesario iniciar la
intervencin.
6
2do parcial parte A
6.1
6.2
Los dos factores que ms influencian la distribucin
son: el flujo sanguneo y la afinidad de los distintos
rganos o tejidos por el agente.
6.3
Componentes de la orina:
Urea: 24 g
Cloruro de sodio (sal comn): 10 g
Sulfatos: 3 g
Fosfatos: 2,3 g
Creatinina: 0,9 g
Sales de amonio: 0,7 g
cido hiprico: 0,6 g
cido rico: 0,5 g
Otros compuestos: 4 g
La bilis contribuye a la excrecin de los
metabolitos formados en el hgado. Las
substancias con peso molecular mayor a 350 se
excretan ms fcilmente por esta va.
La microflora intestinal biotransforma algunos
compuestos que van en la bilis y los metabolitos
resultantes pueden ser reabsorbidos y llevados de
nuevo al hgado. Este fenmeno se conoce como
el ciclo enteroheptico y es causa de que se
incremente la permanencia del txico en el
organismo.
Algunos iones metlicos, cidos orgnicos, bases
orgnicas y compuestos neutros se pueden
transferir a la bilis por medio de transporte activo.
Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser
excretada con las heces.
Las heces son otra ruta de excrecin.
Son la ingesta no absorbida, secreciones
biliares, secreciones intestinales y
microflora
La flora microbiana puede bioacumular
compuestos y como parte de ella es
eliminada en las heces, esto contribuye a
la excrecin de txicos.
Hay tambin una pequea contribucin de
la difusin pasiva de algunos compuestos
de la sangre al intestino.
El sistema digestivo procesa el
alimento, separando protenas,
hidratos de carbono, minerales,
grasas y otras sustancias que
necesita el cuerpo, e
introducirlo todo en la corriente
sangunea de modo que se
pueda utilizar. Comienza en la
boca, donde la mandbula y la
lengua comienzan a deshacer el
alimento con la ayuda de la
saliva secretada por las
glndulas salivares. El alimento
masticado, combinado con la
saliva, se ingiere y se transporta
por el esfago mediante
movimientos peristlticos
(contrctiles) hasta el
estmago. En el estmago, el
alimento se combina con cido
clorhdrico que ayuda a
deshacerlo ms.
Cuando se ha digerido completamente el
alimento, el resto de fluido, denominado
quimo, pasa a travs del ploro a los
intestinos grueso y delgado. En el largo y
serpenteado intestino delgado, se
absorben por la corriente sangunea los
nutrientes del quimo, dejando los
residuos que no sirven. Estos residuos
pasan a travs del colon (donde la
corriente sangunea absorbe la mayor
parte del agua) y se introducen en el
recto donde se almacenan antes de
excretarse. Estos desechos slidos,
denominados heces, se unen y en el
proceso de excrecin pasan a travs del
canal anal y el ano.
As como los compuestos pueden ser inhalados
tambin pueden ser exhalados. Para que esto
ocurra el compuesto debe de ser un gas a
temperatura corporal.
Los lquidos voltiles estn en equilibrio con su fase
vapor en los alvolos.
La transferencia de txicos de la sangre a los
pulmones tiene lugar por difusin pasiva y es
inversamente proporcional a su velocidad de
absorcin.
La baja solubilidad de stos en sangre permite una
excrecin rpida y est limitada por la perfusin
(flujo de sangre), mientras que para los compuestos
con una alta solubilidad en sangre su excrecin est
limitada por la ventilacin.
Complejidad
del sistema
respiratorio
6.4
Biotransformacin Fase I
Fase I: conjunto de reacciones de oxidacin
que preparan a los txicos para que puedan
transformarse por las reacciones de la Fase II
Para esto las clulas cuentan con dos
sistemas de enzimas, cuya funcin es
introducir un tomo de oxgeno proveniente
del O2 (oxigenasas). Estos sistemas son las
amino-oxigenasas y los Citocromos P-450.
Ambos se encuentran localizados en el
retculo endoplsmico.
Las amino-monoxigenasas oxidan aminas
y compuestos sulfurados.
Los Citocromos P-450 formados por dos
protenas diferentes, una tiene funcin de
reductasa y la otra es una hemoprotena
con actividad de oxigenasa. La oxigenasa
es una protena, que en estado reducido y
monoxicarbonada, presenta un pico de
absorcin a 450 nm. Que es lo que le da
el nombre a esta familia de enzimas).
Reacciones Comunes de Oxidacin en la Fase I.
Reacciones de Reduccin Catalizada por Citocromo P-450
El mecanismo de reaccin de oxidacin del
xenobitico catalizada por citocromo P-450, en
trminos generales es como sigue:
(A) el xenobitico entra a su sitio activo que se
encuentra en la oxigenasa,
(B) la reductasa transfiere un electrn al hierro
hemtico reducidolo del nivel (III) a (II),
(C) la reduccin abre el sitio activo del O2,
(D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al
xenobitico que est en la superficie de la
enzima transfirindole uno de los tomos de
oxgeno
Reacciones de Exposicin de Grupos Funcionales
Desde el punto de vista qumico, la
oxidacin se define como la remocin de
electrones, y la reduccin como la
ganancia de estos, tal como se ilustra con
la oxidacin de ion ferroso a ion frrico
Retculo Endoplasmtico Rugoso :
Organelo membranoso que elabora
protenas secretoras o glucoproteinas.
Oxigenasas
t1/2e = 0,693/Ke
Considerando t1 como 0
t2 = 221 h = 9.2 das
Tambin podremos calcular el t1/2e
t1/2e = 0,693/Ke
t1/2e = 0,693/0.016 h
t1/2e = 43.3 h
PICNOSIS
PICNOSIS
CLULA
CLULA
NORMAL
NORMAL
CARILISIS
CARILISIS
El Dao txico a niveles genticos
LA GENTICA toxicolgica es la disciplina
cientfica que identifica y analiza la accin
de un grupo de agentes txicos que son
capaces de interactuar con el material
gentico de los organismos (compuestos
genotxicos).
Genotoxicidad
La genotoxicidad es la capacidad
relativa de un agente de ocasionar
dao en el material gentico,
originando efectos biolgicos
adversos
Por material gentico no slo se
entiende al ADN, sino tambin a
todos aquellos componentes
celulares que se encuentran
relacionados con la funcionalidad y
comportamiento de los cromosomas
dentro de la clula
Genotoxicidad
Los genotxicos se
clasifican en tres
categoras de acuerdo a
su origen en qumicos,
fsicos y biolgicos , y de
acuerdo a su modo de
accin o efectos en
mutgenos, carcingenos
o teratgenos, dando
lugar a tres tipos de
procesos: mutagnesis,
carcinognesis y
teratognesis
Genotoxicidad
Las pruebas para detectar
agentes que daan al ADN son
de gran importancia, pues los
compuestos genotxicos tienen
la capacidad de alterar el
material gentico.Algunas de
las pruebas utilizadas para
detectar el dao gentico son el
cariotipo, el estudio del ndice
mittico, el intercambio de
cromtides hermanas, el
ensayo cometa, el estudio de la
induccin de apoptosis, la
prueba de Ames y la prueba de
microncleos.
Genotoxicidad
Los microncleos son
fragmentos de cromosomas o
cromosomas completos que
quedan fuera del ncleo en la
mitosis; mediante su estudio
se pueden evaluar los efectos
de los genotxicos y
carcingenos ambientales y
ocupacionales.
Esta tcnica es una alternativa
muy eficaz para el monitoreo
de genotxicos de manera
fcil, sencilla, rpida y con
resultados contundentes
Genotoxicidad
Especies para trabajar con ellas en
el laboratorio, las ratas y conejos
son animales comunes de
experimentacin por sus condiciones
de manutencin y ciclos de
reproduccin cortos, bien definidos y
fciles de controlar; sin embargo, en
los estudios de genotoxicidad por
medio del conteo de microncleos
est limitado su empleo a los de
mdula sea, lo que requiere el
sacrificio del animal, pues el nmero
de microncleos espontneos en
eritrocitos es muy bajo en ambas
especies
Estudio Citogentico de Micro
Ncleos, que demuestra el dao
en la estructura nuclear de la
clula
Los rayos ultravioleta interactan con las protenas y los cidos nucleicos. En estos
ltimos producen dimerizaciones de pirimidinas
Frmula de las aflatoxinas B1 y G1 y metabolito intermedio
de la aflatoxina B1.
7.2. Factores que afectan la toxicidad
1) Incidencia del medio: Factores ambientales
2) Influencia del organismo receptor:
a) Factores genticos (especie, cepa, sexo.)
b) Factores fisiolgicos (edad, embarazo, estados nutricional,
hormonal, de salud)
3) Interacciones qumicas: efectos combinados, aditivos,
sinrgicos, potenciadores o antagnicos.
a) Aditivas: suma de dos respuestas (dos insecticidas
organofosforados producen inhibicin aditiva de la
colinesterasa)
b) Sinrgica: tetracloruro de carbono y etanol son hepatotxicos
pero producen lesin heptica mayor si se suministran juntos
c) Potenciadores: Sustancia no txica que cuando se combina
con otra, hace que sta se vuelva mucho ms txica.
Localizacin geogrfica: la tasa de
mortalidad por cncer mamario, corregido
el factor edad, es varias veces mayor en los
Estados Unidos que en Japn y el
carcinoma en el estmago es siete veces
ms frecuente en Japn que en Estados
Unidos. Se piensa que las diferencias en la
dieta explican lo anterior
Mltiples enfermedades
Deficiencias nutricionales
Alta proporcin de grasas
Mayor vida media de drogas en el plasma
Reduccin en la eliminacin renal
Reduccin en la capacidad de ligar compuestos a las protenas plasmticas
Disminucin de la absorcin gastrointestinal
8
8.1.-Curvas Dosis-Respuesta
La relacin dosis-efecto
es la relacin entre dosis y
el efecto a nivel individual.
Emx Un incremento de la dosis
puede incrementar la
intensidad de un efecto o
su gravedad.
Puede obtenerse una
curva de dosis-efecto a
nivel de todo el
organismo, de la clula o
Emin de la molcula diana.
Hay algunos efectos
txicos, como la muerte o
el cncer, que no tienen
grados, sino que son
efectos de todo o nada.
A la regin de la curva donde los efectos no son
medibles, se le conoce como regin NOAEL
(por sus siglas en ingles No Observed Adverse
Effects Level).
En la figura anterior hasta el punto donde
aparece la Dosis Umbral (DU)
La regin lineal de la curva abarca
aproximadamente del 16 al 84% de la
respuesta mxima. El valor de Emax es una
medida de la eficacia del txico o la droga
Hay compuestos peligrosos que presentan dos
curvas dosis-efecto, una curva que representa
efectos txicos y otra los efectos letales
Potencia vs. Eficacia
Potencia se refiere al rango de dosis
dentro del cual una sustancia produce
respuestas crecientes. La curva del txico
(o droga) ms potente aparece ms
cercana al origen.
La potencia de un droga est influenciada por factores tales como la
absorcin, el metabolismo, etc. La eficacia est relacionada a una accin
ms fundamental de la droga, es una medida de la capacidad intrnseca de
la droga para producir un efecto. Este valor se estima midiendo la altura
mxima de la curva dosis-respuesta (cuando la curva se vuelve asinttica a
las absisas) y se le denomina Emax.
Parmetros frmaco-toxicolgicos
IT =
DL 50/DE 50
ndice teraputico (IT) y Margen de seguridad
(MS)
MS =DL 1/DE 99
Efecto txico crtico (ETc)
Parmetro que se calcula despus de
recopilar la informacin experimental de
buena calidad que se haya hecho con la
substancia para una va de exposicin
determinada.
Se conoce como estudio crtico al
experimento o conjunto de experimentos
que contienen los mejores datos de dosis-
efecto de una sustancia para una va de
exposicin determinada
El nivel experimental ms bajo, en el estudio crtico, en el que se
observa que se produce el efecto adverso, tambin llamado LOAEL
(Lowest Observed Adverse Effect Level), despus de las
conversiones dosimtricas para ajustar por las diferencias en
especie, se conoce como efecto txico crtico .
1.-Cancergeno Comprobado/Probable (A y B)
2.-No se ha probado que sea cancergeno (C) y
3.- No es probable que sea cancergeno (D y E)
Clasificacin Estandar de la IARC (Peso de la evidencia)
Grupo 1: Cancergeno en humanos
Existe suficiente evidencia para concluir que puede causar cncer en humanos
DEH , DSA, A y H tienen el mismo significado que en la ecuacin anterior pero estn
expresadas en mg/Kg.da.