ENFERMEDADES CRNICAS

ASOCIADAS A IgE Y
TRATAMIENTO BASADO EN
ANTI - IgE
1.- INTRODUCCIN

1.1.- INMUNOGLOBULINA E
Papel fundamental en:

Reacciones alrgicas
Reaccin tarda:
Enfermedades alrgicas inflamatorias crnicas Leucotrienos
Exposicin a alrgenos: Concentracin de IgE Quimiocinas
Citocinas
Leucotrienos
Eosinofilos
Basofilos
Th2
1.- INTRODUCCIN

1.1.- INMUNOGLOBULINA E
Enfermedades crnicas IgE: Antihistamnicos y corticoides

1.2.- OMALIZUMAB (OmAb)

Anti IgE

Rinitis alrgica, dermatitis atpica, alergias a los alimentos, mastocitosis y enfermedad gastrointestinal eosinofica

Eficacia en tratamientos no exitosos

2.- ENFERMEDADES CRNICAS RELACIONADAS CON IgE

2.1.- ASMA
2.1.1.- MANIFESTACIONES CLNICAS
2.1.2.- EPIDEMIOLOGA
2.1.3.- FISIOPATOLOGA
 ASMA-Manifestaciones clnicas,
epidemiologa
Enfermedad inflamatoria crnica
Sntomas torcicos intermitentes
Obstruccin de vas respiratorias
Hiperrespuesta bronquial
Sndrome complejo con diferentes fenotipos
Circunstancias aparecen los sntomas:
Exposicin: aire frio, polen u otro
Sntomas aparecen paroxsticamente
Parcialmente condicionado por factores genticos
300 millones en el mundo 180 000 muertes/ao
Infancia: varones(+)
Pubertad: ambos sexos
Adultos: mujeres (+)
 ASMA-Manifestaciones clnicas

Asma Extrnseco
Hipersensibilidad a una molcula extraa
(sustancias, protena) alergia

Asma Intrnseca
No atribuibles a alergias: causados por infecciones
sinusales, sinusitis crnica, plipos nasales, bronquitis
aguda, resfriados, estrs o ejercicio
 Asma-Fisiopatologa

Proceso mediado por Th2

Estudios de fenotipifiacin
Fenotipo alrgico de Th2 - inicio temprano (preadolescenia)
50% pacientes
Relacionado: rinitis alrgica y dermatitis atpica
IgE total y especfica

Fenotipo relacionado con Th2 - inicio tardo (20 + aos)

Fenotipo clnico de ejercicio
 Asma-Fisiopatologa

ASMA ALERGICA
Alrgeno activar clulas dendrticas (DC) en clulas epiteliales de las vas
respiratorias segregan citosinas (linfopoyetina estromal tmica (TSLP) IL25, IL33) y
quimiocinas (protena quimioatractante monoctica-1 y la protena inflamatoria de
macrfagos -3)
DC migran rganos inmunitario secundarios MHC II y OX O40L activan la
transcripcin de GATA3 por clulas T naive
Clulas Th2 resultante cambio de IgG a IgE de clulas B
IgE soluble contra alrgenos se unen a FcRI en la superficie de las clulas MC y BS
Complejo IgE-alergeno degranulacin de MC y BS de mediadores preformados
(histamina, triptasa, etc) y secrecipon de componente solubles de novo
(leucotrienos, prostaglandinas, otras citoquinas Th2) contribuyen a inflamacion
prolongada y reclutamiento de ms clulas inmunes
 Asma-Fisiopatologa

ASMA ALERGICA
Alrgenos voltiles u otros irritantes Activacin de CD desencadenar
respuesta Th2 acumulacin de IgE soluble y citoquinas reclutarn
progenitores de mastocitos basfilos y eosinfilos se activarn y secretarn
citoquinas proinflamatorias, histamina, triptasa, prostaglandinas y leucotrieno
aumento de la produccin de moco y broncocontriccin cambios
estructurales de las vas areas persistentes broncoconstriccin crnica (por
fibrosis en el subepitelio, hipertrofia del musculo liso)
Secrecin de IL4 por clulas Th2 expresin de ICAM-1 y VCAM-2 en
superficie de vasos sanguneos adherencia y reclutamiento de eosinfilos
IL 5, eotaxin 1 y eotaxin 2, o RANTES reclutamiento y aumento de MC y BS
Citoquinas causan inflamacin, aumento de moco (c. caliciformes),
broncoconstriccin
 Asma-Fisiopatologa
ASMA INICIO TARDIO Th2
Marcada eosinofilia
Menos atopia y exacerbaciones recurrentes
No hay relaci con desencadenantes alrgicos
Enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina
(AERD) es un subfenotipo e asma eosinoflica persistente,
podra ser un endtipo, de respuesta no mediada por igE
a la aspirina u otros inhibidores de la ciclooxigenasa-1. Se
caracteriza por aumento de la produccin de cistenil
leucotrieno

Factores ambientales: tabaquismo, cambios hormonales,

infeciones, obesidad son comorbilidades que pueden alterar
los fenotipos del asma e influir en el proceso
inmunoinflamatorio subyacente
2.- ENFERMEDADES CRNICAS RELACIONADAS CON IgE

2.2.- URTICARIA CRNICA

2.2.1.- MANIFESTACIONES CLNICAS
2.2.2.- CLASIFICACIN
2.2.3.- EPIDEMIOLOGA
2.2.4.- FISIOPATOLOGA
ALRGICA
AUTOINMUNE
NO INMUNOLGICA
 URTICARIA CRONICA-Manifestaciones
clnicas
Ppulas pruriginosas, lesiones duran de 1 a 24 horas
Angioedema: hinchazn cutnea o mucosa (no es
pruriginosa, pero s dolorosa) que dura de 1 a 3 das
Puede ser:
Urticaria aguda, dura menos de 6 semanas, es alergia
Urticaria espontanea crnica (CSU), se presenta
diariamente por mas de 6 semanas, afecta 0,1% 0,8 %
de la poblacin, incluye subpoblacin de paciente
con serologa autoinmune positiva (hasta 30%) al
receptor de IgE, IgE y anticuerpos antitiroideos
(inflamacin ms intensa, resistencia a los
antihistamnicos)
Urticaria inducible (fsico, frio, urticaria colinrgica, o
dermatografa)
 URTICARIA CRONICA-Fisiopatologa

CSU sera como resultado de liberacin de mastocitos (drmicos) y

basfilos de mediadores bioactivos
Hstamina: es el ms prominente. Como hay tambin eicosanoides,
citoquinas y proteasas
Hstamina actua sobre receptores H1(85%, provocando prurito,
vasodilatacin y edema) y H2(15%) de la piel

Pacientes CSU, la estimulacin de MC y BS puede estar

desencadenada por IgE contra autoantgenos, por IgG contra FcRI o
IgE contra IgE s mismo.
MC y BS activados secretan mediadores histamina o triptasa,
mediadores de novo como prostaglandinas y leucotrienos
inflamacin, permeabilidad vascular y vasodilatacin, estimulacin
neuronal edema y prurito
Secrecin de citoquinas por MC BS migracin e otras clulas
inmunes a la piel inflamacin de la piel
 URTICARIA CRONICA-Fisiopatologa
ALERGICO
Alergeno actua estimula produccin de IgE se une
FcRI desgranulacin de MC y BS
AUTOINMUNE
Inyeccin intraermica autologa de sueros de pacientes con
CSU reacciones de ronchas
Presencia de anticuerpos IgG (IgG1, IgG3) a la subunidad
alfa de FcRI (induce desgranulacin de MC y BS
liberacin de histamina) o a la propia IgE (casi la mitad de
los pacientes con CSU)
NO INMUNOLOGICO
Mecanismos independientes de IgG y FcRI
Urticaria inducible y urticaria secundaria a farmacos,
pacientes CSU sin autoinmunidad o IgE srica
incrementada.
El desencadenante es desconocido
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.1.- OMALIZUMAB: UN FRMACO ANTI IgE

MECANISMO DE ACCIN

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que fue diseado para unirse a IgE en la Fc de
la porcin, C epsilon 3 locus, en el mismo dominio en el que la IgE esta unida a FcRI

Se sintetiz con el objetivo de secuestrar IgE libre y reducir la inflamacin alrgica

Acta sobre la IgE libre y puede abolir la unin de IgE a clulas FcRI + FcRII + (CD23), Celulas B, clulas dendrticas,
eosinfilos y monocitos

Adems puede acelerar la disociacion del complejo IgE - FcRI preformado en las superficies de mastocitos y basofilos
ademas de su capacidad para neutralizar la IgE libre, conduciendo a un deterioro de la cascada de sealizacion
inflamatoria de IgE
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.1.- OMALIZUMAB: UN FRMACO ANTI IgE

MECANISMO DE ACCIN

La densidad de la expresin de FcRI cae notablemente en pacientes que reciben tratamiento anti - IgE durante la
primera semana de aplicacin de OmAb

Los dos mecanismos de accion principales descritos de OmAb son

Su capacidad para secuestrar IgE libre y bloquear su union a receptores de IgE

Su capacidad para acelerar la disociacion de IgE unida a FcRI en mastocitos y basfilos

3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.1.- OMALIZUMAB: UN FRMACO ANTI IgE

MECANISMO DE ACCIN

La densidad de la expresin de FcRI cae notablemente en pacientes que reciben tratamiento anti - IgE durante la
primera semana de aplicacin de OmAb

Los dos mecanismos de accion principales descritos de OmAb son

Su capacidad para secuestrar IgE libre y bloquear su union a receptores de IgE

Su capacidad para acelerar la disociacion de IgE unida a FcRI en mastocitos y basfilos

3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.2.- OMALIZUMAB EN EL ASMA

Un estudio sistematico en 2006 analizo la eficacia de este frmaco en el asma alrgica, sobre la base de los datos
obtenidos de 14 estudios que incluyeron un total de 3.13 pacientes.

Los resultados mostraron

La terapia con corticoesteroides inhalados, que es pilar de la terapia con asma, se redujo en un 50% despus del
tratamiento con OmAb

Algunos pacientes pudieron descontinuar completamente la terapia con corticoesteroides inhalados

3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.2.- OMALIZUMAB EN EL ASMA

El uso de Omalizumab se ha asociado con una ausencia de exacerbaciones y una mejora en la calidad de vida, lo que
se refleja en la reduccin de ingresos hospitalarios y visitas de emergencia

No hay una duracin estndar del tratamiento con OmAb establecido hasta la fecha

Un estudio de seguimiento mostr que, despus de seis aos de tratamiento OMAB, la mayora de los pacientes tenan
asma leve y estable en los siguientes tres aos despus de la interrupcin del tratamiento
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.2.- OMALIZUMAB EN EL ASMA

La persistencia de los efectos de OMAB puede ser debido a su capacidad para reducir la remodelacin de las vas en
los pacientes con asma

Se ha encontrado que OMAB disminuy significativamente el rea de las vas respiratorias de la pared, el porcentaje de
rea de la pared, y el rea luminal de los segmentos bronquiales apical derecho, mientras que no se logro ningn
cambio con terapia convencional

Despus de un ao de tratamiento OMAB, una reduccin significativa en la infiltracin eosinoflica, as como una
reduccin en la membrana de base reticular en biopsias bronquiales de pacientes con asma alrgica persistente grave.
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.3.- OMALIZUMAB EN LA URTICARIA CRNICA

Existe varias opciones para el tratamiento de a UC

Medidas prcticas

Prevencin de factores agravantes: drogas, alcohol, estrs

En la actualidad, la directrices recomiendan un enfoque gradual:

Antihistamnicos no sedantes como primera lnea de tratamiento

Combinaciones con corticosteroides orales

El uso de OmAb en la UC se ha centrado principalmente en la UCE con forma autoinmune

Su dosis de administracin es usualmente 300 mg cada 4 semanas, aunque con dosis menores tambin alcanza el efecto
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.4.- USO NO INDICADO DE OMALIZUMAB EN OTRAS ENFERMEDADES

MASTOCITOSIS

Es un trastorno heterogneo que resulta de la proliferacin y acumulacin

anormal de MC en uno o ms rganos

Cuando esta infiltracin se extiendes a rganos como MO, hgado, bazo y

tracto gastrointestinal, a pesar de la infiltracin cutnea, se diagnostica una
mastocitosis sistmica

Tratamiento con OmAb: Mediante dosis bajas del frmaco se consigui prevenir
la aparicin de nuevas reacciones, as como los niveles de triptasa basal

Su accin puede deberse a la inhibicin de la estimulacin por el alrgeno de

los MC tisulares o a la disminucin de la expresin de receptores para la IgE en la
membrana celular.
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.4.- USO NO INDICADO DE OMALIZUMAB EN OTRAS ENFERMEDADES

SNDROME DE HIPERINMUNOGLOBULINA E (HIES)

Grupo heterogneo de trastornos inmunolgicos caracterizados por niveles muy altos de IgE srica, dermatitis e
infecciones recurrentes en la piel y en los pulmones

Formas

Autosmico dominante: Causada por mutaciones en STAT3 Ambas formas tiene distintas presentaciones, cursos y
resultados, pero a su vez, en ambos existe un en los
Autosmica recesiva: Causa desconocida niveles de IgE

Tratamiento con OmAb: Aparece una mejora clnica en paciente con niveles altos de IgE srica,
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.4.- USO NO INDICADO DE OMALIZUMAB EN OTRAS

ENFERMEDADES

GASTROENTERITIS EOSINOFLICA

Se caracteriza por la infiltracin eosinoflica irregular o difusa en

cualquier parte del tracto gastrointestinal

El tratamiento anti IgE OmAb se asocia con una cada del 35

45% en el recuento de eosinfilos en sangre perifrica, as como la
disminucin de los eosinfilos duodenales y antrales

Esto bloquea efectivamente CD23 mediada por el alrgeno

unido a las clulas B
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.4.- USO NO INDICADO DE OMALIZUMAB EN OTRAS ENFERMEDADES

RINITIS ALRGICA

Estrecha relacin entre el asma y la rinitis alrgica OmAb eficaz en el tratamiento de la rinitis alrgica concomitante en
pacientes con asma

Si extrapolamos los estudios en asma, es esperable que OmAb mejore la rinitis alrgica, dado que en ambos procesos
existe hipersensibilidad mediada por IgE

Se ha confirmado que OmAb previene y mejora los sntomas de la rinitis alrgica grave, estacional y perenne, mejora la
calidad de vida y disminuye la necesidad de medicacin de rescate, todo ello con efectos adversos leves y bien tolerados
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.4.- USO NO INDICADO DE OMALIZUMAB EN OTRAS ENFERMEDADES

PLIPOSIS NASAL

Los resultados del uso de OmAb son menos evidentes, ya que esta afeccin aparece en pacientes no alrgicos

Desde el punto de vista fisiopatolgico, se ha demostrado que el S. aureus coloniza la mucosa nasal en ms del 60% de
los pacientes con rinosinusitis polipoidea, y su enterotoxina puede actuar como un superantgeno capaz de inducir
activacin local de IgE policlonal

El OmAb mejora la gravedad de los plipos nasales y los sntomas, as como la calidad de vida de los pacientes.
Adems, previene la recurrencia de los plipos una vez operados.
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.4.- USO NO INDICADO DE OMALIZUMAB EN OTRAS ENFERMEDADES

ASPERGILOSIS PULMONAR ALRGICA (ABPA)

Reaccin alrgica a Aspergillus caracterizada por altos niveles de

IgE, que suele ocurrir en combinacin con FQ

Varios casos han dado como dato que el tto con OmAb ha dado
eficacia en ABPA pero sin FQ
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.4.- USO NO INDICADO DE OMALIZUMAB EN OTRAS ENFERMEDADES

DERMATITIS ATPICA

Es uno de los trastornos inflamatorios crnicos ms frecuentes de la piel asociada a una elevacin de los niveles sricos de
IgE

Las lesiones cutneas agudas de la DA se caracterizan por ppulas intensamente prurticas, ppulas eritematosas
asociadas con edema intercelular epidrmico, as como clulas Langerhans aumentadas(clulas epidrmicas dendrticas
inflamatorias), macrfagos, eosinofilos y clulas Th2+ CD4+

Tras su tto con el OmAb: Mejora sintomtica, pero otros estudios reportan respuesta negativa en pacientes con AD severo
tratados en un curso de 4 meses con OmAb

Se necesitan mas ensayos control que incluyan un grupo control de placebo para validar la eficacia de OmAb en AD
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.4.- USO NO INDICADO DE OMALIZUMAB EN OTRAS ENFERMEDADES

PENFIGOIDE AMPOLLOSO

Es una enfermedad autoinmune adquirida que presenta ampollas subepidrmicas, eosinofilia y una picazn severa

Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos contra el Ag del penfigoide bulloso dentro de los queratinocitos
basales y de colgeno tipo XVII en la zona de la membrana basal situada entre la epidermis y la dermis

Ensayos con OmAb mostraron eficacia en varios casos

3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.4.- USO NO INDICADO DE OMALIZUMAB EN OTRAS ENFERMEDADES

ALERGIA Y ANAFILAXIA ALIMENTARIA

OmAb ha demostrado ser muy beneficioso en el tratamiento de la alergia alimentaria mediada por IgE. En pacientes
con anafilaxia por alergia al cacahuete, aumenta la cantidad de alimento necesaria para desencadenar la reaccin,
disminuyendo el riesgo de anafilaxia por la ingesta de los mismos. En pacientes atpicos con alergia a alimentos, el OmAb
disminuye los sntomas de forma significativa a partir de la sexta dosis de tratamiento

El OmAb ha sido muy til en la introduccin de la inmunoterapia oral (ITO) en pacientes alrgicos a los alimentos, ya que
muchos ensayos clnicos dan resultado positivos al tto

En los ltimos aos, se est utilizando ITO para inducir tolerancia en pacientes alrgicos. Es una alternativa a evitar el
alimento, la cual puede ser difcil, no exenta de reacciones por ingesta accidental del alimento oculto, y en algunos casos
con compromiso nutricional debido a alergia alimentaria mltiple. Durante la ITO no es raro que surjan complicaciones,
fundamentalmente reacciones sistmicas, bien en las fases de aumento de dosis o cuando el paciente est en dosis de
mantenimiento. OmAb mejora la seguridad de la ITO y permite alcanzar la dosis mxima de forma ms rpida, con una
disminucin muy significativa del nmero de acontecimientos adversos y de su gravedad
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.4.- USO NO INDICADO DE OMALIZUMAB EN OTRAS ENFERMEDADES

QUERATOCONJUNTIVIIS ATPICA

Es un trastorno ocular grave de la crnea con reacciones de hipersensibilidad inmediata y retardada, que puede producir
la prdida de la agudeza visual y ceguera

El tto con OmAb present resultados positivos, mostrando mejora en los sntomas oculares
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.5.- OTRAS TERAPIAS BASADAS EN ANTI - IgE

ANTICUERPO MONOCLONAL CmX

Basada en la produccin de quilizumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se une al segmento M1-
prime presentes slo en mIgE (IgE unido a la membrana)

En diversos estudios:

El Quilizumab redujo la IgE srica total en aproximadamente un 25%

En adultos con asma alrgica no controlada, un tratamiento de 36 semanas con quilizumab no tuvo un efecto
clnicamente significativo sobre la tasa de exacerbaciones, la funcin pulmonar, o la calidad de vida. Igualmente su
uso en pacientes con CSU
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.5.- OTRAS TERAPIAS BASADAS EN ANTI - IgE

LIGELIZUMAB (QGE031)

Es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se une con mayor afinidad a la C epsilon 3 dominio de IgE

Diseado para lograr una mayor supresin de IgE que OnAb (superar algunas de las limitaciones con la dosificacin
de OmAb y lograr mejores resultados clnicos)

En experimentos clnicos controlados indicaron que QGE031 era superior a OmAb en la supresin de la expresin
superficial de IgE y basfilos libres de FcRI e IgE. Estos efectos permiten la supresin casi completa de la
respuesta cutnea al alrgeno
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.5.- OTRAS TERAPIAS BASADAS EN ANTI - IgE

ANTICUERPOS BIESPECFICOS Y PROTENAS DE REPETICIN DE ANQUIRINA DISEADAS (DARPins)

Estudios demostraron que el uso de anticuerpos biespecficos que reticulan FcRI y el receptor de IgG de baja
afinidad (FcRIIb) en los mastocitos y basfilos inhibe la desgranulacin inducida por alrgenos

DARPins son protenas de ingeniera gentica que normalmente exponen una unin de protena diana de alta
afinidad y muy especifica

Los anticuerpos biespecficos y DARPins representan candidatos a frmacos prometedores para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con IgE, pero su potencial para su uso en seres humanos esta por ser confirmado
3.- TRATAMIENTOS BASADOS EN ANTI - IgE

3.5.- OTRAS TERAPIAS BASADAS EN ANTI - IgE

IgE-R419N-Fc3-4

Los estudios estructurales de OmAb han facilitado el diseo de un mutante de IgE-Fc3-4 (IgE-R419N- Fc3-4) que es
resistente a la neutralizacin OmAbpero es capaz de unirse FcRI y FcRII

Este mutante en combinacin con OmAb, puede intercambiar eficazmente IgE unida a celular para IgE-R419N-Fc3-4
y este doble tratamiento bloquea la activacin de basfilos con ms fuerza que cualquiera de los 2 inhibidores solos

Este proceso implica el agotamiento simultnea de antgeno especfico IgE mientras que la participacin FcRI y
FcRII con una variante de IgE

Puede usarse para poner a prueba el papel de vas de regulacin dependientes de IgE durante el tratamiento anti -
IgE y puede proporcionar una manera prometedora para mejorar actuales terapias.
 RECUERDA:

*OmAb ha mostrado resultados

potenciales en tratamientos de otras
comorbilidades alrgicas

*Su uso no indicado en enfermedades

donde la IgE tiene un papel limitado, por
lo tanto el conocimiento de su
mecanismo puede ayudar a dilucidar los
factores que interactan en
enfermedades por IgE y los no mediados
por IgE.