REACCION ADVERSA

A MEDICAMENTOS
LITTNER FRANCO PALACIOS
DOCENTE FMH
CURSO FARMACOLGIA I
 RAM :Definicin
Es todo efecto nocivo que ocasiona el
medicamento, que no es deseado y que se
presenta a dosis teraputica, profilcticas
o de diagnstico
 RAM :Definicin
Al tratar sobre reacciones adversas
medicamentosas (RAM) tenemos que
tener en cuenta tres factores importantes:
Los relacionados con el medicamento
Las caractersticas de la persona que
recibe el medicamento
El perodo de exposicin.
 Factores relacionados con el
Medicamento
Estructura Fisicoqumica que permite
comportarse como un Hapteno.
Dosis
Caractersticas de presentacin y
administracin
Interacciones (Farmacuticas,
farmacocinticas, Farmacodinmicas)
 Caractersticas de la persona
Edad (RN, Prematuro, Anciano)
Edad y sexo
Variables fisiolgicas
Factores Patolgicas (insuficiencia Renal,
Insuf Heptica, Hipoproteinemia)
Caractersticas genticas
 Perodo de Exposicin
Las reacciones adversas medicamentosas
las podemos clasificar de acuerdo a su
severidad y dependencia a la dosis.
 SEVERIDAD:
Leve.- Cuando no requiere antdoto, ni
tratamiento, ni prolongacin del tiempo de
expos. a Hospitalizacin
Ejm. Cimetidina, produce cefalea, tinitus
Moderada.- Requiere de cambios en el
tratamiento Farmacolgico, no requiere
suspensin del medicamento.
Ejm. Cimetidina, produce galactorrea,
ginecomastia, obnubilacin.
 SEVERIDAD:
Grave.- Amenaza para la vida,
suspensin del medicamento, tratamiento
especfico para reacciones adversas
Letal.- Contribuye directa o
indirectamente a la muerte del paciente.
 DOSIS
DEPENDIENTE: Txicas (generalmente
una exageracin del efecto
farmacolgico).
INDEPENDIENTE: Inmunolgicas
,Idiosincrsicas
 DOSIS
DOSIS DEPENDIENTE DOSIS INDEPENDIENTE
+ Frecuentes (95%) Menos 5%
Gravedad dep dosis No depende de la
dosis
Prevenible No prevenible o
difcil
No det. gentico Gentico
TTO: Modificacin dosis TTO descontinuar
el Med.
Evitar su uso
Mortalidad baja Mortalidad alta
 DEPENDIENTE DE LA
RESPUESTA INMUNE
En este tipo de reacciones intervienen la
duracin y el nmero de dosis recibidas, la via
de administracin (as tenemos que la va
subcutnea o intramuscular son por lo general
ms antignicas), los antecedentes de atopa
personales o familiares nos pueden ayudar a
sospechar el que se pueda producir un tipo de
reaccin alrgica. Tienen como caractersticas
que cada vez que se administre el medicamento
desencadenar el mismo tipo de reaccin y que
los sntomas son inespecficos a frmaco y
diferentes de sus efectos farmacolgicos.
Se pueden presentar cualquiera de los cuatro tipos
de respuesta inmune descritas por Gell y Coombs:

Tipo I; Hipersensibilidad inmediata

anafilctica
Tipo II; Citotxica
Tipo III; Complejos Inmunes
Tipo IV; Hipersensibilidad Tarda o celular.
 TIPO I .-
El medicamento acta como un alrgeno,
es decir un antgeno cuya propiedad es
producir fundamentalmente IgE, los
medicamentos que produce este tipo de
reaccin entre otros son: Penicilina,
Aspirina, Insulina, Gentamicina.
 TIPO I .-
En el caso de la Penicilina, uno de sus
metabolitos intermediarios el Penicylloil
tiene capacidad dado su tamao y peso
molecular de actuar como un hapteno
(antgeno incompleto con la capacidad de
reaccionar con clulas T previamente
sensibilizadas o anticuerpos previamente
formados; pero sin la capacidad de actuar
como inmungenos, al menos que se use
a un carrier
 TIPO I .-
La Inmunoglobulinas E formadas tienen como clulas
homocitotrpicas basfilos y mastocitos, sobre cuya
superficie se depositan, el Antigeno acta FcR y
desencadenando una respuesta intracelular con
liberacin final de mediadores de la inflamacin entre
ellas, Histamina, serotonina, FAP, Quininas,
Bradiquininas Prostaglandinas. Cuyos efectos finales van
a producir la vasodilatacin perifrica y contraccin
msculo liso. Produciendo cuadros clnicos que van
desde: Urticaria, Rinitis, broncoespasmo, hasta el shock
anafilctico con compromiso de vida.
 TIPO II .- CITOTOXICA
El medicamento acta con determinadas clulas en dos
direcciones, puede ingresar y modificar su cubierta
celular con expresin de partculas antignicas, o se
adhieren a la superficie a travs de receptores, siendo
ellos mismo partculas antignicas, con cualquiera de las
dos opciones el sistema inmune responde con la
produccin del IgG y IgM que tendrn efecto citoltico.
Dicho efecto citoltico puede producirse en dos caminos
a travs de activacin del complemento con lisis y
fagocitosis o por accin directa de la IGs con activacin
de porinas y lisis celular.
 TIPO II .- CITOTOXICA
Ejm. De dichas reacciones son:
Metildopa, clorpromacina, Penicilina que actan
produciendo lisis de Glbulos rojos.
ANEMIA HEMOLITICA
Aminopirina, Cefalotina, Sulfonamidas, que actan
sobre leucocitos produciendo
AGRANULOCITOSIS
Aspirina, Quinidina, Difenilhidramina,
Difenilhadantona, que actan sobre plaquetas
PURPURA TROMBOCITOPENICA
 TIPO III .- COMPLEJOS
COMUNES
En este tipo de reaccin el medicamento
(Antgeno) reacciona con anticuerpos
formando complejos inmunes, que se
depositan en diferentes tejidos dando
diferentes manifestaciones.
 TIPO III .- COMPLEJOS
COMUNES
Glomerulonefritis, Nefritis Intersticial,
vasculitis, Artritis, linfadenopatas hasta el
sndrome semejante al Lupus Eritematoso
producido por drogas
Ejm. Penicilina, Sulfonamindas,
Eritromicina, Nitrofurantina
 TIPO III .- COMPLEJOS
COMUNES
La Hidralacina y la Procainamina van a
modificar partculas nucleares
confirindole caractersticas antignicas
produciendo anticuerpos antinucleares y el
Sndrome LES-ID. Tambin las personas
que son acetiladores lentos con el uso de
Isoniacida y Difenilhidantoina tienen
riesgos similares, por aumento de
metabolitos txicos.
TIPO IV .- HIPERSENSIBILIDAD
TARDIA O CELULAR
El medicamento actuara sobre molculas
que contengan grupos sulfidrilo y amino
creando sensibilidad linfocitaria con
liberacin de linfoquinas.
Ejm. Antihistamnico local (tpico)
derivados de AC. Paraaminobenzoico,
derivados mercuriales.
Cuadro clnico Eczema Dermatitis de
contacto.
 IDIOSINCRATICAS
Definicin: Reactividad anormal,
genticamente determinada a una
sustancia dada:
Extrema sensibilidad a dosis bajas
Insensibilidad extrema a dosis altas
Respuesta diferente
 Medicamentos
Alteracin de metabolitos por defectos
enzimticos genticos
Accin por fijacin irreversible del
frmaco o sus metabolitos a
macromolculas tisulares.
Anomalas del receptor farmacolgico
(genticamente determinadas)
 Alteraciones Enzimticas:
Pseudocolineteraza srica Anormal
produce en las personas con dicho defecto
que ingieren succinilcolina APNEA
Dficit de Glucosa 6 Fosfato
deshidrogenada (10% de personas de
raza negra), as si ellos usan primaquina
de produce Hemlisis.
 Alteraciones Enzimticas:
Las personas con dficit de enzimas precursoras
de Porfirina, tendrn crisis de Porfirina aguda
cuando ingieran cualquiera de los frmacos que
aumentan el metabolismo de la Porfirina como:
La alteracin de la N-Acetil-Trasferasa divide a
la poblacin dentro de grupos de acetiladores
lentos acetiladores rpidos (Herencia
Autosmica dominante). Los acetiladores lentos
que utilizan INH, Hidralacina y Sulfonamidas,
podrn padecer de polineuropatas, sndrome de
LES-ID Discracias sangunea, respectivamente.
 Los acetiladores rpidos que utilizan INH
tiene riesgos de sufrir de Hepatitis Txica
por aumento de la acetil isoniacida de
metabolitos oxidantes importantes.
Las alteraciones en enzimas del sistema
microsomal oxidasa produce aumento de
Acetil hidracina que se une
covalentemente al hepatocito produciendo
Necrosis Heptica.
 Finalmente existe resistencia determinada
genticamente de receptores que impiden
la funcin de determinados frmacos, ejm.
Warfarina.
FARMACOVIGILANCIA
LITTNER FRANCO PALACIOS
 METODOS DE
FARMACOVIGILANCIA.
Farmacovigilancia es la recoleccin,
registro y evaluacin sistemticos de la
informacin concerniente a las reacciones
adversas de los medicamentos.
 Objetivos de la recoleccin de
informacin
Deteccin precoz de reacciones adversas
graves
Estudio de la posible asociacin causal
entre el medicamento y la reaccin
adversa
Estudio de la frecuencia relativa de las
reacciones adversas identificacin de los
factores predisponentes.
 ESTIMACION DE LA FRECUENCIA DE
REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS
(RAM)
FRECUENCIA RAM:
N de ptes que presentan la reaccin
N de ptes expuestos al medicamento
 METODOS DE RECOLECCION
DE INFORMACION SOBRE RAM
1. COMUNICACIN ESPONTANEA A LOS
CENTROS NACIONES DE
FRAMCOVIGILANCIA.
Estimula a los mdicos y personal de salud a
informar sobre los eventos clnicos
sospechosos de ser RAM
Los resultados son variados
Los centros ms activos se hallan en Suecia y
el Reino Unido e informan peridicamente sus
hallazgos
 COMUNICACIN ESPONTANEA A LOS CENTROS
NACIONES DE FRAMCOVIGILANCIA.

DESVENTAJAS:
No estn diseados para proveer
informacin sobre el N de prescripciones
Despende de la motivacin del mdico
para comunicar casos.
 2.-ESTUDIO DE COHORTE

Recoleccin sistemtica de informacin

prospectiva sobre tratamientos farmacolgicos y
las RAM
Permite conocer el N de pacientes que
presentaron RAM as como el N de sujetos que
reciben el medicamento.
Se analiza la informacin para determinar: que
medicamentos causan RAM, frecuencia de las
RAM y factores predisponentes
 2.-ESTUDIO DE COHORTE

Recientemente han ganado popularidad

los estudios cohorte despus que se
introduce en el mercado.
DESVENTAJAS Se recolecta
generalmente en pacientes hospitalizados
lo que hace difcil extrapolar los
resultados.
 3.-ESTUDIO CASO - CONTROL

Estudios retrospectivos que sugieren

hiptesis sobre una posible relacin causa
efecto entre un medicamento y la RAM
Se compara dos grupos de pacientes que
recibieron un medicamento, un grupo que
presento RAM con un grupo que no
present y se determina la asociacin con
el medicamento.
 3.-ESTUDIO CASO - CONTROL

Este mtodo es muy eficiente cuando la

RAM es muy tpica (ejm. focomelia y
talidomida), pero es difcil cuando la RAM
es semejante a una enfermedad (ejm.
lcera pptica, ictericia, depresin, etc).
DESVENTAJA. Mtodo retrospectivo que
hace difcil la corroboracin de la historia
de exposicin al medicamento.
 Frecuencia de las RAM
La incidencia encontrada en los distintos
estudios varia entre el 1 30%
Esta variabilidad es el reflejo de:
1. Usos de diferentes metodologas y
poblaciones estudiadas.
2. Estilos diferentes de descripcin y
3. Inclusin o exclusin de las reacciones
leves.
 Frecuencia de las RAM
Incidencia en estudios prospectivos en
pacientes hospitalizados (excluyendo las
reacciones leves): 10 20%
La hospitalizacin por RAM es
relativamente comn.
Las muertes inducidas por medicamentos
son raras: 0.5 9% de los pacientes
hospitalizados.
 EDAD
Los ancianos (mayores de 60 aos) son
mas susceptibles debido probablemente a
alteracin de la eliminacin y/o
incremento de la sensibilidad de los
receptores a las acciones de los
medicamentos.
Los ancianos padecen enfermedades
concurrentes y reciben mas medicamentos
que los pacientes jvenes.
 EDAD
El recin nacido (en particular el
prematuro) es muy susceptible a las RAM
probablemente como consecuencia de un
desarrollo incompleto de los enzimas
responsables de la biotransformacin.
 SEXO
Varios estudios han demostrado que la
mujer tiene mayor probabilidad para
desarrollar RAM.
 OTROS FACTORES
Terapia con mltiples medicamentos
(interacciones medicamentosas)
Pacientes con enfermedades alrgicas
(predisposicin hereditaria)
RAM previa tiene probabilidad mayor de
presentar nueva reaccin.
Enfermedad que padece un paciente (Ej.
Enfermedad Renal) Predispone a RAM por
medicamentos que se excretan por esta va.
 EVALUACION DE LA CASUALIDAD EN
CASOS INDIVIDUALES DE RAM
Puede ser muy difcil determinar la
casualidad por:
1. Las manifestaciones son inespecficas
2. El medicamento sospechoso se
administra junto con otros.
3. Los efectos clnicos adversos son difciles
de distinguir de la enfermedad
subyacente.
Por convencin, la probabilidad que un evento adverso este
asociado con la administracin de un medicamento
particular se clasifica as:

PROBADA:
PROBABLE:
POSIBLE:
DUDOSA:
 PROBADA:
Relacin temporal razonable
Patrn de respuesta que se conoce, se asocia,
con el medicamento sospechoso.
Mejora al suspender y reaparicin al
readministrar.
No se puede explicar por las caractersticas de
la enfermedad.
 PROBABLE:
Relacin temporal razonable.
Patrn de respuesta conocido
Mejora al suspender pero no despus de
readministracin.
No se puede explicar por las
caractersticas de la enfermedad.
 POSIBLE:
Relacin temporal razonable.
Puede o no seguir un patrn de respuesta
conocido.
Se puede explicar por las caractersticas
del estado clnico del paciente.
 DUDOSA:
El evento esta ms probablemente
relacionado a otros factores que al
medicamento implicado.
 ESCALA DE PROBABILIDAD DE UNA
REACCION ADVERSA A
MEDICAMENTOS.
Consta de un cuestionario simple que
analiza los diferentes factores y se
asigna un puntaje a cada uno.
La probabilidad de casualidad esta
determinada por el puntaje total:
1. Menor de 4: Evento no relacionado
al medicamento
2. Mayor de 13: Evento definitivamente
relacionado el Medicamento
 BARDI
Instrumento basado en el teorema de
Bayes, para el diagnostico de las RAM.
Considera la evaluacin de la casualidad
de una RAM como un caso especial de una
evaluacin de probabilidad condicional.
DETERMINANTES DEL DESCUBRIMIETNO DE
EVENTOS ADVERSOS

Se evala mediante estudios en animales

y en seres humanos (segn regulaciones).
Los estudios en animales no siempre
predicen la toxicidad en los seres
humanos.
El descubrimiento de la eficacia y
seguridad de un medicamento despus de
una variedad de factores, siendo los mas
importantes:
1. la frecuencia Relativa de los eventos adversos
relacionados con el medicamento y los eventos
adversos no relacionados.
2. mecanismos de toxicidad (mas fcil detectar
RAM dosis dependientes)
3. tamao de la muestra requerida para detectar
la RAM (cuando la muestra es pequea solo se
detectan las RAM ms frecuentes y tpicas).
4. metodologa empleada en la evaluacin de la
RAM (entrevistas estructuradas y no
estructuradas, exmenes fisiolgicos y fsicos)
ES NECESARIO MEJORAR LOS SISTEMAS
DE FARMACOVIGILANCIA, A PESAR DE
LAS DIFICULTADES INHERENTES, PARA
EVITAR LAS FUNESTAS CONSECUENCIAS
DE LAS REACCIONES ADVERSAS
MEDICAMENTOSAS.