FARMACOLOGA

MOLECULAR
DEFINICION

Se refiere a los efectos de los frmacos,

sobre el corazn, el sistema vascular y
aquellas partes del sistema nervioso y el
sistema endocrino que participan en la
regin de la funcin cardiovascular.
*Los mtodos de la farmacologa
molecular incluyen tcnicas matemticas,
fsicas, qumicas precisas y de biologa
molecular para entender como las clulas
responden a las hormonas o a los agentes
farmacolgicos, y como la estructura
qumica se relaciona con la actividad
celular.*
 Los receptores que reciben las seales
de los ligandos endgenos estn
localizados:
a) intracelularmente y reciben seales
de pequeas molculas lipfilas
(esteroides, tiroxina, vitamina A y sus
derivados)
b) en la superficie celular o membrana
y reciben seales tanto de molculas
hidrfilas como lipfilas (aminas,
pptidos, aminocidos y eicosanoides)
 A su vez, los receptores de
membrana se clasifican en
varias categoras
a) Receptores asociados a
canales inicos.
b) Receptores asociados a
protenas G
c) Receptores que poseen
actividad enzimtica
intrnseca
d) Receptores que carecen
de actividad intrnseca
cataltica
 Los frmacos van a actuar sobre
muchos de estos receptores propios de
ligandos endgenos, pero sus
posibilidades de interaccin con
molculas del organismo se extienden
a otras de gran importancia entre las
que destacan:
a) Canales inicos en membranas
celulares e intracelulares.
b) Bombas de transporte activo de
iones y molculas transportadoras.
c) Enzimas intracelulares y
extracelulares
ACCIONES RELACIONADAS CON MOLCULAS DE
TRANSPORTE

Puesto que la membrana celular es esencialmente impermeable al agua y a la mayor parte de

las molculas hidrosolubles, como son los iones (H+ , Na+ , K+ , Ca2+, etc.), la glucosa, los
aminocidos y los nuclesidos, se necesitan protenas situadas en la membrana para
transportarlas. Cada tipo de clula del organismo dispone de un juego de protenas
transportadoras ajustado a sus necesidades de intercambio inico y metablico. Los tipos
ms importantes son los siguientes
 a) Protenas canales: son macromolculas proteicas que abarcan el grosor entero de la membrana, conformando en su
interior la estructura que permite que un gran nmero de iones pueda pasar a su travs. Cambios pequeos de conformacin
de la protena mantienen abierto o cerrado el canal, pero la abertura permite que el paso de iones sea masivo (hasta 108
iones/seg).

b) Protenas transportadoras. Facilitan el movimiento de pequeas molculas: iones, aminocidos y azcares, slo pueden
fijar una o unas pocas molculas al mismo tiempo.

c) Bombas asociadas a ATP: Son ATPasas que utilizan la energa liberada en la hidrlisis del ATP para trasladar iones a travs de
la membrana en contra de su gradiente electroqumico.
 CANALES INICOS

Los canales inicos permiten el flujo pasivo de los iones a favor de su gradiente de concentracin qumica, pero al estar
cargados elctricamente, tambin deben hacerlo a favor del gradiente elctrico.
Los canales, adems, se encuentran sometidos a influencias reguladoras que, al modificar su conformacin, los mantienen en
uno de estos tres estados:
a) cerrado y disponible para ser activado (en reposo).
b) abierto (activo).
c) cerrado, pero sin poder ser activado (inactivado o refractario).
 CANALES DEPENDIENTE DEL VOLTAJE
Sirven para propagar potenciales de accin en clulas elctricamente excitables, al tiempo que regulan el
potencial de membrana y los cambios transitorios en la concentracin de Ca2+ intracelular de casi todas
las clulas.
Su activacin depende muy estrechamente del potencial o, lo que es lo mismo, es muy sensible al nivel
de potencial especfico para cada canal.
 La actividad de un canal dependiente del voltaje es controlada a escala de milisegundos por dos procesos separables:
a)la activacin: que controla la dependencia del tiempo y el potencial bajo la cual est sometida la abertura del canal inico
en respuesta a los cambios del potencial de membrana.
b) la inactivacin, que controla la velocidad y la intensidad con que el canal se cierra durante una despolarizacin mantenida.
Estos dos procesos aseguran que la activacin de los canales inicos sea r- pida, pero pasajera
 CANALES IONICOS ASOCIADOS A RECEPTORES
a) canales inicos en los que el receptor y el canal forman parte de
una misma protena
b) canales inicos en los que el receptor y el canal forman parte de
protenas diferentes
Son canales cuya abertura o cierre se asocia especfica y directamente a la interaccin de un ligando con
un receptor situado en la membrana de la clula.
 SISTEMA DE
COTRANSPORTE Y
ANTITRANSPORTE
 Son sistemas que acoplan el
transporte de un ion a favor de
su gradiente electroqumico
con el movimiento de otra u
otras sustancias (iones,
glucosa, etc) que van en
contra de su propio gradiente.
 Cotransporte: Si el transporte de
ambas sustancias va en la
misma direccin.

antitransporte: si el transporte
de ambas sustancias van en
sentido contrario.
EJEMPLOS DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA POSIBLE
ACCION FARMACOLOGICA

COTRANSPORTE:
En la celulas de la nefrona: Na+-gluocsa y Na+- aminoacidos del
tubulo proximal
Epitelio grueso de la rama ascendente del asa de henle: Na+ -Cl- -2K+
Tubulo contorneado distal: Na+-Cl-

*los ultimos dos son selectivamente inhibidos por distintas familias de

frmacos que se comportan como diureticos
 En el sistema nervioso, en la membrana de las terminaciones
nerviosas de sistemas de monoaminas y aminoacidos (noradrenalina,
dopamina, serotonina, GABA y colina):
Na+ -Cl-neurotransmisor merced

*El neurotransmisor es captado por l membrana desde el espacio

sinptico y es introducido en la terminacin nerviosa en contra de su
gradiente. Energa proporcionada por la bomba sodio potasio.
 ANTITRANSPORTE:
En los granulos de varicosidades presentes en las terminaciones
monoaminergicas y en las clulas cromafines
Clula cardiaca: 3Na+ -Ca2+
El calcio es expulsado en contra de su gradiente
clula parietal de la mucosa gstrica: antitransporte de aniones Cl-
-HCO3-
SISTEMAS ENZIMATICOS DE
TRANPORTE ACTIVO
 El transporte activo requiere el suministro acoplado de energa libre.
Este transporte se realiza mediante bombas cuya energia es
proporcionada fundamentalmente por el ATP.

Las denominadas bombas de protones intervienen en numerosos

procesos de transporte activo, tanto a travs de la membrana celular
como a travs de las membranas intracelulares que conforman
vacuolas, vesculas, cisternas, reticulos, etc.
 El elemento intermediario comn de alta energa es la fuerza pro
motriz y las enzimas que intervienen son las denominadas proton-
ATPasas.

Se conocen bien tres clases denominadas P, V y F, y ha cobrado

ltimamente importancia una cuarta, la llamada protena de
multitransporte de farmacos(multidrug-transport protein).
 ATPasas de tipo P:
Operan a travs de un estado intermedio de fosforilacion en el residuo
aspartato. La mayora de ellas son bombas inicas compuestas por una
subunidad principal de unos 100kD, que se encuentra en la membrana
celular.
 ATPasas de tipo V:
Se localizan en las membranas citoplasmticas e intervienen en
procesos del tipo de la endocitosis y la exocitosis. Su funcin consiste en
generar una fuerza pro motriz a expensas del ATP y producir una
acidificacin limitada al espacio interno de diversas organelas del s.
vacuolar; vesculas sinpticas, grnulos cromafines, complejo de Golgi,
lisosomas, acrosomas y grnulos densos de plaquetas.
 ATPasas de tipo F:
Se encuentran en mitocondrias y
cloroplastos, y su funcin es
sintetizar ATP a expensas de la
fuerza pro motriz generada por
las cadenas de transporte de
electrones.
 Protena P170 y CFTR:
Glucoprotena de membrana
que se caracteriza por usas
la energa derivada de la
hidrolisis del ATP para
extraer de la clula todo un
conjunto frmacos a los que
la clula haba sido
expuesta anteriormente y
que haban penetrado en su
interior.
ACCIONES RELACIONANDAS
CON LA ACTIVACION DE
PROTEINAS G
 Mecanismos generales:
Numerosos ligandos endgenos ejercen su accin celular mediante la interaccin con
receptores de membrana que estn asociados a diversos tipos de protenas G.

Como consecuencia de esta interaccin y en funcin del tipo de protena G al cual esta
acoplado y del sistema efector al cual, a su vez, esta acoplada la protena G, se
producir una determinada respuesta efectora que siempre representa una
modificacin en una o varias protenas determinadas, sean de carcter enzimtico, de
carcter estructural, de funcin transportadora, etc.
 Sistemas efectores:
La activacin del receptor y la de su
correspondiente sistema efector alteraran la
concentracin intracelular de compuestos
fisiolgicamente muy activos que se llaman
segundos mensajeros.
 Estos segundos mensajeros activaran de modo caracterstico protein-cinasas que
catalizan la fosforilacion de sustratos proteicos muy variados en estructura, funcin y
ubicacin.
La reaccin consiste bsicamente en la transferencia de grupos fosfato desde el ATP
hasta uno o mas grupos hidroxilo presentes en aminocidos (serina, treonina y
tirosina) de cadena proteica.
 La adicin de estos grupos fosfato cargados
elctricamente altera la conformacin de la protena
afectada y, consiguientemente, su actividad biolgica:
Aumento o disminucin de la actividad cataltica si
se trata de una enzima
Cambio conformacional o posicional
Capacidad para asociarse a otras protenas
 Es decir cambios que conllevan respuestas
fisiolgicas, que forman parte de la actividad de
la clula y que se manifestaran de forma
inmediata (activacin o cierre de canales y
cambios metablicos mltiples) o de forma
tarda si los procesos de fosforilacion afectan la
actividad del ncleo y han de expresarse en
forma de sntesis de nuevas molculas (factores
de transcripcin, receptores, enzimas, etc.).
 ACCIONES RELACIONADAS
CON RECEPTORES DE MEMBRANAS
CON ACTIVIDAD ENZIMTICA
PROPIA

31
 Existen receptores de membrana cuya
naturaleza es enzimtica por s misma. Esto
significa que en la porcin extracelular del
receptor existe un dominio al cual se fija el
ligando, y que la presencia del agonista en
este dominio provoca la modificacin
adecuada para que la porcin intracelular de
esa molcula, la que posee la actividad
enzimtica, acte sobre sus sustratos
especficos.

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33
SISTEMA GUANILILCICLASA

El GMP cclico (GMPc) es un segundo

mensajero que abunda en
numerosas clulas de organismos
inferiores y Superiores.

El GMPc se comporta como seal

intracelular, capaz de actuar sobre
proten-cinasas, fosfodiesterasas de
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nucletidos cclicos, canales inicos y
otras protenas.
 Se distinguen dos tipos de
guanililciclasas:
uno situado en la membrana
plasmtica y otro en la fraccin
citoslica de las clulas
En las membranas plasmticas se
han aislado varias formas de
guanililciclasas que constituyen
actualmente una familia. Se
caracterizan por conformar una
protena monomrica que posee
una nica porcin transmembrana.
En su porcin externa N-terminal se
encuentra el dominio que acta
como receptor, capaz de identificar
y fijar a diversos pptidos, como los 35

factores natri urticos de aurcula y

cerebro
 El GMPc ejerce diversas
funciones. Una de las mejor
conocidas es su influencia sobre
los bastones de la retina, donde
acta directamente sobre canales
catinicos sin que haya de por
medio ninguna cinasa,
mantenindolos abiertos en un
estado de parcial
despolarizacin.

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RECEPTORES CON ACTIVIDAD INTRNSECA
TIROSN-CINASA

El inters por los receptores con actividad tirosn-cinasa ha aumentado progresivamente al comprobar
su participacin en las acciones de ligandos cuyo papel ha experimentado una importancia creciente,
como son la insulina, los factores de crecimiento y los factores neurotrficos
La activacin de estos receptores provoca funciones muy diversas y trascendentales: regulacin de la
proliferacin y diferenciacin de las clulas, promocin de la supervivencia celular, ajustes en el
metabolismo celular, etc.

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ACTIVACIN DE RAS Y CASCADA DE CINASAS

Todos los Trk poseen un dominio extracelular que contiene el sitio al que se fija el ligando, un solo
segmento hidrfobo transmembrana en disposicin a-hlice y un dominio citoslico en que se incluye la
regin que posee actividad cinsica
Debido a la fijacin del ligando, la mayora de los Trk se dimerizan y la proten-cinasa de cada
monmero fosforila un conjunto concreto de residuos de tirosina en el dominio citoslico de su pareja
dimrica, proceso al que se denomina
autofosforilacin.

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RECEPTORES CON OTRAS ACTIVIDADES INTRNSECAS
ENZIMTICA

Existen receptores de membrana que poseen actividad proten-fosfatasa en su dominio citoslico. Estos
receptores retiran los grupos fosfato de los residuos fosfotirosina presentes en diversos sustratos
proteicos, con lo que modifican su actividad. Otros receptores de membrana presentan actividad
sern/treonn-cinsica; al ser activados, fosforilan residuos de serina o treonina en su propio dominio
citoslico.

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ACCIONES RELACIONADAS CON RECEPTORES ASOCIADOS A
TIROSN-CINASA

Estos receptores se diferencian de los Trk, antes descritos, en que ellos no poseen la actividad tirosn-
cinasa en su molcula, sino que se encuentran directamente asociados a otras molculas citoslicas
independientes, que son las tirosn-cinasas

Poseen estructura dimrica y, al ser activados, se monomerizan formando homodmeros o

heterodmeros. Esto desencadena la fijacin a, y posterior activacin de una protena citoslica con
actividad tirosn-cinasa. La cinasa activada fosforila residuos de tirosina en el propio receptor (porcin
intracitoplsmica) que adquiere entonces capacidad para fosforilar a su vez diversos sustratos

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41
RECEPTORES DE MEMBRANA
Y ACCIN EN EL NCLEO

Como se explica ms adelante, existen receptores intracelulares que, tras ser activados por sus ligandos,
se introducen en el ncleo y modifican o regulan la expresin gnica, pero tambin los ligandos que
activan receptores de membrana son capaces de provocar modificaciones o respuestas a largo plazo
que implican la regulacin de la expresin gnica.

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SE DESARROLLA EN DOS FACES

Con frecuencia, esta accin se desarrolla en dos fases. La primera consiste en la induccin de genes de
accin inmediata o temprana (IEG: immediate early-genes), cuyo ARNm comienza a aumentar en 15
min tras la activacin del receptor y se mantiene elevado no ms de 30-60 min. Esta induccin se realiza
invariablementea travs de proten-cinasas que penetran en el ncleo, donde directa o indirectamente
fosforilan residuos de treonina, serina o tirosina en protenas de la regin promotora de los genes que
van a codificar las protenas denominadas factores de transcripcin

www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/acspc-033538-pdf.pdf 43
 En una segunda fase, los factores de transcripcin penetran de nuevo en el
ncleo para activar los genes de accin tarda, de inicio ms lento y duracin
mayor, capaces de codificar protenas diversas: receptores, enzimas
relacionadas con la sntesis de mediadores o con vas de sealizacin de
ligandos

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 ACCIONES RELACIONADAS
CON RECEPTORES INTRACELULARES

Los ligandos naturales que se comportan de este

modo son las hormonas de naturaleza esteroidea
(estrgenos, gestgenos, andrgenos, gluco y mineral
corticoides), los retinoides (cido retinoico y otros
derivados de la vitamina A), las hormonas tiroideas y
la vitamina D con sus metabolitos activos. Todos estos
compuestos se fijan y regulan la actividad de
miembros especficos de
una sper familia de factores de transcripcin, que
presentan marcada homologa estructural.
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 1.- Los receptores que reciben las seales de los ligandos endgenos estn localizados:
A) intracelularmente
B) en la superficie celular o membrana
C) AMBAS
D) NINGUNA DE LAS DOS
2.- permiten el flujo pasivo de los iones a favor de su gradiente de concentracin qumica, pero al estar cargados
elctricamente, tambin deben hacerlo a favor del gradiente elctrico.

A) CANALES IONICO
B) CANALES IONICOS ASOCIADAS A PROTEINAS
C) CANALES REGIDOS POR VOLTAJE
3.- me canismo que consite:Si el transporte de ambas sustancias va en la misma direccin.
a) Cotransporte
b) Antitransporte
c) Ambas
d) Ninguna de las dos
 4.-Facilitan el movimiento de pequeas molculas: iones, aminocidos y azcares, slo pueden fijar una
o unas pocas molculas al mismo tiempo.
A) Protenas canales
B) Protenas transportadoras
C) bombas asociadas a ATP
5.-controla la dependencia del tiempo y el potencial bajo la cual est sometida la abertura del canal
inico en respuesta a los cambios del potencial de membrana.
A) la activacin
B) la inactivacin
C) ambas
D) ninguna
6.- Es la que interviene en la endocitosis y la exocitosis
A) ATPasa de tipo F
B) ATPasa de tipo P
C)ATPasa de tipo V
D)Ningunas de las anteriores