ASPEK BIOFARMASETIKA SEDIAAN TOPIKAL

KULIT

Jaringan pelindung yang lentur dan elastis

Menutupi seluruh permukaan tubuh dan terdiri dari 5 % berat tubuh
Fungsi:
pengaturan suhu tubuh
Pembatas terhadap serangan fisika kimia
Pelindung dari serangan mikroorganisme dan UV
mendeteksi adanya rangsangan dari luar
mengeluarkan (eksresi) kotoran atau sisa-sisa metabolisme
LAPISAN KULIT

Susunan kulit manusia sangat

komplek, dan untuk lebih mudah
memahami efek proses absorbsi
pada kulit maka dibatasi hanya
menguraikan bagian kulit yang
berperanan dalam hal tersebut
Kulit secara umum tersusun atas 3
(tiga) lapisan:
lapisan epidermis
lapisan dermis yang tersusun atas
pembuluh darah dan pembuluh
getah bening, ujung-ujung syaraf
lapisan jaringan di bawah kulit yang
berlemak atau yang disebut
hipodermis
 1. EPIDERMIS

permukaan paling luar dari kulit

lapisan epitel dengan tebal rata-rata 200 m
Epidermis dibedakan atas 2 bagian :
Lapisan malfigi berupa sel yang hidup, dan menempel pada dermis
Lapisan tanduk yang tersusun atas sekumpulan sel-sel mati yang
mengalami keratinisasi
Secara umum epidermis terdiri atas 5 (lima) lapisan.
Stratum corneum (lapisan tanduk)
Stratum lucidum (zone barrier)
Stratum granulosum (lapisan glanular)
Stratum malpighii (lapisan sel prickle)
Stratum germinativum (Lapisan sel basal)
2. DERMIS DAN HIPODERMIS

Dermis
80% protein
Tebal 3-5 mm
Pemasok nutrisi epidermis
Terdiri atas 2 bagian (papiler jaringan kendor dan lapisan letikuler)

Hipodermis
Mengandung kelenjar sebaseus dan kelenjar keringat
Perkutan

Penyerapan perkutan merupakan gabungan fenomena suatu senyawa dari lingkungan

luar kebagian kulit sebelah dalam dan fenomena penyerapan dari struktur kulit ke
dalam peredaran darah atau getah bening.
Istilah perkutan menunjukan bahwa proses penembusan terjadi pada lapisan
epidermis dan penyerapan dapat terjadi pada lapisan epidermis yang berbeda.
 RUTE PEMBERIAN PERKUTAN

TUJUAN TERAPI Lokal : Obat lapisan luar kulit diharap

sedikit/tidak terjadi absorpsi

Sistemik transdermal delivery system :

formulasi yang dipakai secara topikal,
dimaksudkan untuk menghantar bahan
aktif ke sirkulasi sistemik.
 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PROSES LDA
OBAT SECARA PERKUTAN
1. PENYERAPAN (ABSORBSI)
Lokalisasi Sawar (Barrier)
Kulit mengandung sejumlah tumpukan lapisan spesifik yang dapat mencegah masuknya
bahan-bahan kimia yaitu lapisan tipis lipida pada permukaan, lapisan tanduk dan lapisan
epidermis malfigi
Ditemukan juga suatu celah yang berhubungan langsung dengan kulit bagian dalam
yang terdiri dari sebum dan deretan sel-sel germinatif
CONT...

Jalur Penembusan (Absorbsi)

Penembusan = penetrasi = absorbsi perkutan,
Pemindahan obat dari permukaan kulit ke stratum corneum, dibawah pengaruh
gradien konsentrasi, dan berikutnya difusi obat melalui stratum corneum yang
terletak di bawah epidermis, melewati dermis dan masuk kedalam mikrosirkulasi
Jumlah total daya difusi (Rkulit) untuk penembusan melalui kulit:
R = Rsc + Re + Rpd.
R : Daya difusi
sc : stratum corneum
e : epidermis
pd : lapisan papilla dari dermis
CONT...

Penahanan Dalam Struktur Permukaan Kulit dan Penyerapan Perkutan

Telah lama diketahui, adanya penumpukan senyawa yang digunakan
setempat pada bahagian tertentu kulit, terutama pada lapisan tanduk (stratum
corneum).
Dalam struktur kulit terdapat daerah depo
Dari tempat tersebut zat aktif akan dilepaskan secara perlahan. Akan tetapi bila
selama percobaan, sediaan yang dipakai dibiarkan di tempat pengolesan
tanpa pembersihan dari sisa sediaan, maka akan terjadi hambatan
penyerapan, hal ini disebabkan oleh terjadinya penyerapan yang perlahan-
perlahan
Efek Depo pada stratum korneum:
Vickers (Fluosinolon asetonida, efek penyempitan pembuluh darah s/d 3 minggu
tanpa pengulangan pengolesan)
Munro (adanya obat kortikosteroid menghambat mitosis sel epidermis sehingga waktu
penahanan senyawa ini menjadi lebih lama)
2. FAKTOR FISIOLOGIK YANG
MEMPENGARUHI PENYERAPAN PERKUTAN

Keadaan dan Umur Kulit

Kulit utuh merupakan suatu sawar (barrier) difusi yang efektif dan
efektivitasnya berkurang bila terjadi perubahan dan kerusakan pada
sel-sel lapisan tanduk
Dermatosis dengan eksim, psoriasis, dermatosis seborheik, maka
permiabilitas kulit akan meningkat (Blank, 1964; Scott A,1959 ).
Kadar hidrokortison yang melintasi kulit akan berkurang bila lapisan
tanduk berjamur dan akan meningkat, pada kulit dengan eritematosis.
Hal yang sama juga telah dibuktikan bila kulit terbakar atau luka (Scott
A, 1959)
 Aliran Darah
Perubahan debit darah ke dalam kulit secara nyata akan mengubah
kecepatan penembusan molekul
Pada sebagian besar obat obatan, lapisan tanduk merupakan faktor penentu
pada proses penyerapan dan debit darah selalu cukup untuk menyebabkan
senyawa menyetarakan diri dalam perjalanannya
Pnyempitan pembuluih darah sebagai akibat pemakaian setempat dari
kortikosteroid akan mengurangi kapasitas alir dari darah, menyebabkan
pembentukan suatu timbunan (efek depo) pada lapisan kulit (Malkinson, 1963)
 Tempat Pengolesan
Jumlah yang diserap untuk suatu molekul yang sama, akan berbeda dan
tergantung pada susunan anatomi dari tempat pengolesan
Perbedaan ketebalan terutama disebabkan oleh ketebalan lapisan tanduk
(stratum corneum) yang berbeda pada setiap bagian tubuh
Sesuai dengan hukum Ficks, maka ketebalan membran yang bermacam-
macam, akan menyebabkan peningkatan waktu laten yang diperlukan untuk
mencapai keseimbangan konsentrasi pada lapisan tanduk dan di sisi lain akan
menyebabkan pengurangan aliran darah.
dQ Km. D . S (C1 - c2)
=
dt e (persamaan 3)

Km = koefisien partisi senyawa terhadap kulit dan pembawa

 Kelembaban dan Temperatur
Pada keadaan normal, kandungan air dalam lapisan tanduk rendah, yaitu 5-
15%, namun dapat ditingkatkan sampai 50% dengan cara pengolesan pada
permukaan kulit suatu bahan pembawa yang dapat menyumbat: vaselin,
minyak atau suatu pembalut impermeabel
Peranan kelembaban terhadap penyerapan perkutan telah dibuktikan oleh
Scheuplein R, J, 1971; stratum corneum yang lembab mempunyai afinitas
yang sama terhadap senyawa-senyawa yang larut dalam air atau dalam
lipida
 OPTIMASI KETERSEDIAAN HAYATI DARI
SEDIAAN PERKUTAN
1. FAKTOR FISIKO-KIMIA
Tetapan difusi
Tetapan difusi suatu membran erat hubungannya dengan tahanan yang menunjukkan keadaan
perpindahan. Bila dihubungkan dengan gerakan Brown, maka tetapan difusi merupakan fungsi dari
bobot molekul senyawa dan interaksi kimia dengan konstituen membran; selain itu juga tergantung
pada kekentalan media serta suhu. Menggunakan hukum Stoke-Einstein dapat ditentukan nilai
tetapan difusi.

k.T (persamaan 9)
D =
6.r
k' = tetapan Boltzman
T = suhu mutlak
r = jari jari molekul yang berdifusi
= kekentalan lingkungan
Tabel 1 : Gambaran Skematik berbagai tahapan difusi zat aktif kedalam lapisan kulit
Pelarutan zat aktif

Difusi zat aktif dari pembawa ke permukaan

kulit

Lintasan transepidermis lintasan

transfoolikuler
Koefisien partisi pembawa-lapidan
Koefisien partisi pembawa-sabun
tanduk

Difusi melintasi metrik protido-lipida Difusi melintasi lipida dalam

lapisan tanduk (stratum corneum) kelenjar sebasea

Koefisien partisi terhadap epidermis

malfigi

Difusi kedalam lapisan epidermis hidup

Difusi kedalam struktur dermis

Difusi melintasi dinding pembuluh darah dan

penyebaran sistematis
 Konsentrasi zat aktif
Hukum Ficks secara umum dapat diterapkan untuk menjelaskan proses penyerapan
secara perkutan dari gas, ion atau molekul non elektrolit
Jumlah zat aktif yang diserap setiap satuan luas permukaan dan satuan waktu
adalah sebanding dengan konsentrasi senyawa dalam media pembawa
Bila zat aktif dengan konsentrasi tinggi dioleskan pada permukaan kulit, maka hukum
Fick tidak dapat lagi diterapkan, karena terjadinya perubahan struktur membran
sebagai akibat konsentrasi molekul yang tinggi, mungkin terjadi perubahan koefisien
partisi antara pembawa dan sawar kulit
 Kofisien partisi
Koefisien partisi pada umumnya ditentukan dari percobaan dengan
menggunakan campuran dua fase, yaitu air dan pelarut organik yang tidak
bercampur dengan air, contohnya minyak tanaman, kloroform, eter . Kofisien
partisi antara stratum corneum, ditentukan dengan keseimbangan pembagian
molekul, keadaan ini hanya tercapai setelah kontak yang lama antara stratum
corneum dengan pembawa
Keseimbangan pembagian senyawa di antara kedua fase yang ada, yaitu
koefisien partisi dinyatakan dengan persamaan 10:

Cs (persamaan 10)
Cp =
Ce
Cs dan Ce adalah konsentrasi molekul dalam pelarut organik dan dalam air.
 2. PEMILIHAN PEMBAWA (VEHICLE)
Kelarutan dan keadaan termodinamika
Pada sebagian besar zat aktif, intensitas penyimpannya dibatasi oleh permeabilitas kulit; jadi
diharapkan senyawa yang dioleskan pada kulit mempunyai aktivitas termodinamika yang besar agar
jumlah yang diserap dapat maksimal.
Surfaktan dan emulsi
Kerja surfaktan terhadap peningkatan penembusan sering menyebabkan iritasi yang diikuti dengan
kerusakan sawar kulit. Selain itu, dinyatakan juga bahwa permeabilitas epidermis akan meningkat bila
kontak dengan surfaktan anionik dan kationik berlangsung lebih lama
Bahan peningkat penembusan zat aktif
Istilah peningkat (enhancher) penembusan (penetrasi), dipakai untuk bahan yang mempunyai efek
langsung terhadap permeabilitas dari sawar (barrier) kulit. Sejumlah bahan dapat meningkatkan
penyerapan senyawa yang terlarut di dalamnya, terutama pelarut aprotik misalnya dimetil-sulfoksida
(DMSO), dimetilasetamida (DMA) dan dimetilformamida (DMF).
Ionoforesis
Saat ini penyerapan perkutan senyawa kimia terdisosiasi dapat ditingkatkan secara ionoforesis, artinya
dengan pengaliran listrik terus menerus melintasi kulit yang diolesi. Seperti diketahui kulit mengandung
air dalam jumlah sedikit, sehingga kulit dapat dianggap sebagai kapasitor. Aliran yang dipakai cukup
lemah, antara 0,5 - 1 mA/cm2 agar tidak terjadi kerusakan kulit.
 KRITERIA OBAT SEDIAAN PERKUTAN

1. Sifat Fisiko-kimia Yang Cocok

BM (< 500 Da)
Koefisien partisi
Titik Lebur (< 200oC)
2. Tidak Iritasi Pada Kulit (Irritant Dermatitis, Alergik Dermatitis)
3. Clinical Need
Pemakaian lama
Menyenangkan pasien
Efek yang tidak diinginkan pada non target tissue
KEUNTUNGAN PEMBERIAN OBAT SECARA
PERKUTAN
Menghindari metabolisme lintas pertama obat
Mengurangi terjadinya fluktuasi kadar obat dalam plasma, sehingga
mengurangi efek samping yang mungkin terjadi;
Cocok untuk obat-obat dengan waktu paruh yang pendek dan indek
terapetik yang kecil
Mencegah rusaknya obat-obat yang tidak tahan terhadap pH saluran
pencernaan, dan juga mencegah terjadinya iritasi saluran cerna oleh obat
yang bersifat iritatif
Mudah untuk menghentikan pemberian obat jika terjadi kesalahan dalam
pemberian obat sehingga dapat mencegah terjadinya toksisitas
Mengurangi frekuensi pemberian dosis obat, meningkatkan ketaatan
pasien.
KERUGIAN PEMBERIAN OBAT SECARA
PERKUTAN
Efek terapi yang timbul lebih lambat dibandingkan pemberian
secara oral
Tidak sesuai untuk obat-obat yg iritatif terhadap kulit
Hanya obat dengan kriteria tertentu (yang dapat menembus kulit),
sehingga tidak semua obat cocok untuk diberikan secara
transdermal
Memerlukan desain formulasi khusus sehingga obat dapat efektif
jika diberikan secara transdermal
 EVALUASI
KETERSEDIAAN
Studi
Study difusi HAYATI OBAT
Penyerapan
YANG
in vitro DIBERIKAN (absorbsi)
MELALUI KULIT
 STUDI DIFUSI IN VITRO

Penilaian biofarmasetik obat-obatan yang diberikan melalui kulit

meliputi uji kekentalan bentuk sediaan, ketercampuran dan
pengawetan.
Uji in vitro ini dilakukan dengan maksud agar dapat ditentukan
bahan pembawa yang paling sesuai digunakan untuk dapat
melepaskan zat aktif di tempat pengolesan.
Ada beberapa metoda, yang dapat dilakukan di antaranya
adalah difusi sederhana dalam air dan dialysis melalui membran
kolodion
 STUDI PENYERAPAN (ABSORBSI)

Penyerapan perkutan dapat diteliti berdasarkan dua aspek utama

yaitu penyerapan sistemik dan lokalisasi senyawa dalam strukiur
kulit.
Dengan cara in vitro dan in vivo dapat dipastikan lintasan
penembusan dan tetapan permeabilitas, serta membandingkan
efektivitas dari berbagai bahan pembawa.
Absorbsi perkutan telah lama diteliti baik secara in vivo dengan
mempergunakan senyawa radioaktip atau dengan tehnik in vitro
mempergunakan sayatan kulit manusia.
 Teknik in vitro :
Cara Sederhana :
penggunaan sel difusi (kulit binatang/manusia)
Senyawa lewat epidermis ke cairan diukur
Laju penetrasi (radioaktif) dan luas permukaan (auoradiografi)
Cara Modern:
Tanpa membran
Reseptor/sink menggunakan kloroform dan isopropil miristat
Pelarut bahan obat dipilih alkohol air
Faktor yang berpengaruh (kelarutan dalam pembawa dan Kp pembawa dan reseptor)
Teknik In vivo
Teknik histologis menggunakan perunut
Analisis jaringan dan cairan tubuh
Pembawa respon biologis(sekresi keringat, vasodilatasi, vasokontriksi, pigmentasi)
Analisis urin (banyak kelemahan)
Teknik in vivo sangat terbatas
Teknik In vivo

Teknik histologis menggunakan perunut

Analisis jaringan dan cairan tubuh
Pembawa respon biologis(sekresi keringat,
vasodilatasi, vasokontriksi, pigmentasi)
Analisis urin (banyak kelemahan)
Teknik in vivo sangat terbatas
 Uji Penetrasi Secara In Vitro Menggunakan
Sel Difusi Franz
Studi penetrasi kulit secara in vitro berhubungan dengan mengukur kecepatan dan
jumlah komponen yang menembus kulit dan jumlah komponen yang tertahan pada
kulit
Salah satu cara untuk mengukur jumlah obat yang terpenetrasi melalui kulit yaitu
menggunakan sel difusi Franz
Sel difusi Franz terbagi atas dua komponen yaitu kompartemen donor dan
kompartemen reseptor
Membran yang digunakan dapat berupa kulit manusia atau kulit hewan. Membran
diletakkan di antara kedua kompartemen, dilengkapi dengan o-ring untuk menjaga
letak membran
Kompartemen reseptor diisi dengan larutan penerima. Suhu pada sel dijaga dengan
sirkulasi air menggunakan water jacket disekeliling kompartemen reseptor
Sediaan yang akan diuji diaplikasikan pada membran kulit. Pada interval waktu
tertentu diambil beberapa ml cairan dari kompartemen reseptor dan jumlah obat
yang terpenetrasi melalui kulit dapat dianalisis dengan metode analisis yang sesuai
Setiap diambil sampel cairan dari kompartemen reseptor harus selalu digantikan
dengan cairan yang sama sejumlah volume yang terambil
Studi penyerapan perkutan in vivo meliputi
Studi kuantitatif : Pengukuran penyerapan dan tetapan permeabilitas
 Studi kualitatif : Evaluasi pengaruh bahan pembawa terhadap
penyerapan, studi kondisi pemakaian ( friksi, ionoforesis, penutupan dan
pengikisan)
Studi penempatan bahan obat dan struktur kulit
Terima kasih.