ADVERSE DRUG REACTION

( ADRs )
 Pendahuluan
Sebagian besar obat mempunyai beberapa efek, tetapi
biasanya hanya satu efek yang bersifat sebagai
therapeutic effect yang dipergunakan sebagai
pengobatan penyakit.
Efek lain yang timbul selain therapeutic effect dapat
bersifat merugikan dapat pula tidak side effect
Ketika pasien membeli obat untuk membantu masalah
kesulitan tidur, drowsiness merupakan efek
therapeutic dari antihistamin, tetapi jika pasien
membeli obat allergy yang mengandung antihistamin
maka drowsiness merupakan efek samping.
 Definisi
WHO mendefinisikan Adverse drug
reaction is a response to a drug that is
noxious and unintended and occurs at doses
normally used in man for the prophylaxis,
diagnosis or therapy of disease, or for
modification of physiological function
Noxious : injurious, hurtful, harmful.
Definisi ini tidak termasuk ADR yang
ditimbulkan karena kesalahan penggunaan
obat ( medication error )
Siapa Yang Wajib Melaporkan ?

dokter,
dokter spesialis
dokter gigi,
apoteker
bidan
perawat
tenaga kesehatan lain.
 Sebagian besar efek samping bersifat lemah, dan
dapat segera hilang jika obat dihentikan atau dosis
diubah.
Tetapi ada beberapa yang menyebabkan kerusakan
jaringan yang bersifat permanen, bersifat serius,
hilangnya lama dan bahkan menyebabkan kematian.
Gangguan pencernaan merupakan ADR yang paling
sering terjadi mengingat sebagian besar penggunaan
obat secara po.
Pada geriatri jaringan otak paling sering terkena
drowsiness & confusion.
 Penggolongan ADR

Berdasar Penyebabnya :
Type A : Augmented Pharmacologic effect
dose related & predictable
Type B : Bizarre ( idiosyncratic ) non dose
related & unpredictable.
Type C : Chronic effects
Type D : Delayed effects
Type E : End of treatment effect
Failure therapy
 Berdasarkan tingkat keparahan :
Menyebabkan kematian
Mengancam jiwa
Hospitalization
Kecacatan yang bersifat persistent
Membutuhkan intervensi untuk mencegah
kerusakan jaringan yang permanen.
 Berdasarkan lokasi kejadian :
Bersifat lokal jika kejadian efek samping
tersebut terbatas pada lokasi tertentu.
Sistemik meskipun obat dipakai secara
lokal, kemungkinan dapat menyebabkan efek
sistemik.
 Berdasarkan mekanismenya :
Faktor Genetik : metabolisme yang abnormal
pada fase I dan fase II disebabkan karena faktor
genetik Farmakogenomik
Comorbid disease ( penyakit penyerta ) :
biasanya berupa penurunan fungsi ginjal dan
hepar, menyebabkan perubahan metabolisme.
Interaksi dengan obat lain ( drugs interaction ) :
biasanya pada penggunaan obat bersama-sama
(polypharmacy). Interaksi dapat terjadi berupa
interaksi obat-obat ataupun obat-makanan.
 Potensial interaksi obat dapat terjadi jika pasien
menggunakna obat-obat OTC, termasuk
diantaranya adalah herbal medicine dan
supplements.
Interaksi dapat bersifat agonis dan antagonis.
Interaksi obat obat dapat mempengaruhi
enzym cytochrome P450 enzym inducer atau
enzym inhibitor.
Menyebabkan kadar obat dalam darah atau
sehingga berakibat obat kurang efektif atau
sebaliknya obat menjadi toksik
 Case causality
assessment
How close is the relationship between
drug and event?
Did the drug cause the event?
 Assessing the strength of the relationship
between the drug and the event.
Can seldom say without any doubt that a
specific drug caused a specific reaction
Use the accumulation of case reports at
national level is immensely valuable
providing the means for determining real
cause and effect.
Use epidemiological studies to confirm
causality
 The literature (9 points of consideration
Morges, Switzerland , 1981)

1. Drug given prior to event?

2. Reaction at site of application?
3. Drug/ADR interval compatible with the event?
4. ADR immediately follows drug administration and is of
acute onset?
5. Rechallenge positive?
6. Dechallenge positive?
7. Were concomitant drugs stopped at the same time?
8. Same adverse reaction to this drug before?
9. Adverse reaction known with the suspected drug?
The US Reasonable Possibility Systems
Using a criteria
- Temporal relationship
- Similar problem with the same drug
- Similar problem with a related drug
- Confounding by drug
- Confounding by disease
- Clinical plausibility
- Dechallenge/rechallenge
- Quality of reports need follow up
- Discuss with clinical experts
 Naranjo Algorthm
Question Yes No Dont Score
know
Are there previous conclusive reports on this reaction? +1 0 0
Did the adverse event occur after the suspected drug was +2 -1 0
administered?
Did the adverse reaction improve when the drug was +1 0 0
discontinued or a specific antagonist was administered?
Did the adverse reaction reappear when the drug was +2 -1 0
readministered?
Are there alternative causes (other than the drug) that -1 +1 0
could have on their own caused the reaction?
Did the reaction reappear when a placebo was given? -1 +1 0
Was the blood detected in the blood (or other fluids) in +1 0 0
concentrations known to be toxic?
Was the reaction more severe when the dose was +1 0 0
increased or less severe when the dose was
decreased?
Did the patient have a similar reaction to the same or +1 0 0
similar drugs in any previous exposure?
Was the adverse event confirmed by any objective +1 0 0
evidence?
 The Naranjo Probability Scale

The score :-

> 8 = Highly probable

5-8 = probable
1-4 = possible
0 = doubtful
WHO Causality Categories

C1 Certain
C2 Probable
C3 Possible
C4 Unlikely
C5 Unclassifiable
 Certain
Manifestasi efek samping atau hasil uji lab yang abnormal,
dilihat dari waktu kejadian dapat diterima yaitu bahwa terjadi
setelah penggunaan obat (Event or laboratory test abnormality
with plausible time relationship to drug intake)
Tidak dapat dijelaskan bahwa efek samping tersebut merupakan
perkembangan penyakit atau dapat disebabkan oleh penggunaan
obat lain
Respon terhadap penghentian penggunaan obat dapat terlihat
(secara farmakologi dan patologi)
Efek samping tersebut secara definitive dapat dijelaskan dari
aspek farmakologi atau fenomenologi
Rechallenge yang positif
 Probable
Manifestasi efek samping atau hasil uji lab yang abnormal,
dilihat dari waktu kejadian masih dapat diterima yaitu bahwa
terjadi setelah penggunaan obat
Tidak tampak sebagai perkembangan penyakit atau dapat
disebabkan oleh obat lain
Respon terhadap penghentian penggunaan obat secara klinik
dapat diterima
Rechallenge tidak perlu
 Possible
Manifestasi efek samping atau hasil uji lab yang abnormal,
dilihat dari waktu kejadian masih dapat diterima yaitu bahwa
terjadi setelah penggunaan obat
Dapat dijelaskan oleh kemungkinan perkembangan penyakit
atau disebabkan oleh obat lain
Informasi terkait penghentian obat tidak lengkap atau tidak
jelas
 Unlikely
Manifestasi efek samping atau hasil uji lab yang abnormal,
dilihat dari hubungan waktu kejadian dan penggunaan obat
adalah tidak mungkin
Perkembangan penyakit dan akibat penggunaan obat lain dapat
memberikan penjelasan yang dapat diterima
 Unclassifiable
Terjadi efek samping atau hasil uji lab yang abnormal
Data yang lebih lanjut diperlukan untuk dapat melakukan
evaluasi yang baik
Atau data tambahan dalam proses
 Definitions

Dechallenge withdrawing the drug(s)

and recording the outcome improved or
not improved
Rechallenge giving one drug again
under the same conditions as before and
recording the outcome recurrence or no
recurrence.
 Management ADRs
ADRs yang bersifat cepat dan dengan keparahan
tinggi harus segera diberi tindakan, misalnya :
anaphylactic shock
Segera hentikan semua obat yang utama digunakan
Lakukan clinical benefit-risk judgment
Jika reaksi sebagai akibat dari dosis lakukan
penyesuaian dosis.
Jika dengan menghentikan obat-obatan ADRs tetap
ada, maka perlu diberikan terapi untuk mengatasi
ADRs.
Misal : Mual/muntah yang hebat karena penggunaan
obat anti kanker berikan obat anti mual.
Pantau kondisi pasien sampai keadaan pulih kembali.
 Pelaporan ADRs
Pelaporan ADRs sangat penting terutama untuk
memperkirakan kemungkinan yang terjadi pada
pasien yang lain.
WHO mempunyai worldwide database di analysis
secara global oleh : WHO collaborating Centre for
International Drug Monitoring ( The Uppsala
Monitoring Center )
European Pharmacovigilance Research Group
mengkoordinasikan drug safety exercise untuk
negara-negara eropa.
Indonesia mempunyai MESO pelaporan
kejadian ESO ke BPOM yang dilakukan secara
sukarela.
 Pasien Yang Potensial ADRs

Pediatric
Elderly
Hepatic failure
Renal Failure
Polypharmacy
 Golongan Obat Yang Potensial
menimbulkan ADRs
Aminoglikosida
Amfotericin
Sitostatika
Kortikosteroid
Digoxin
Heparin
Warfarin
Lidocain
Phenytoin
Theophilin
Thrombolitic agent
 EVALUASI ADRs
Setiap kejadian ADRs harus didokumentasikan
Hasil dokumentasi dilakukan review
Farmasis dapat mencegah ADRs dengan cara
skrining pasien meliputi : aleri obat, interaksi
obat, dosis yang benar, duplikasi pengobatan,
dan kontraindikasi
Institusi dapat menggunakan data review ADRs
untuk menetapkan program DUE.
Sebagai bahan untuk pasien konseling
INTERAKSI OBAT

OBAT VS OBAT

OBAT VS MAKANAN

OBAT VS UJI LAB

OBAT VS PENYAKIT
 MEKANISME

INTERAKSI FARMASETIK /
INKOMPATIBILITAS

INTERAKSI FARMAKOKINETIK

INTERAKSI FARMAKODINAMIK
 INTERAKSI FARMASETIK

SEBELUM MASUK KE DALAM TUBUH

MEMPENGARUHI AKTIVITAS KIMIA
DALAM PRAKTIK KLINIK :
campuran puyer
obat suntik
larutan infus
INTERAKSI FARMAKOKINETIK

ABSORPSI

DISTRIBUSI

METABOLISME

EKSKRESI
 ABSORPSI

Interaksi langsung
Mengubah pH di saluran cerna

Mengubah waktu pengosongan

lambung dan transit di usus
First-pass effect
mengubah bioavailabilitas
 DISTRIBUSI

Interaksi ikatan obat-protein

Bermasalah jika:
- terikat kuat (> 90 %), VD <<<
- indeks terapi sempit
- toksisitas terjadi sebelum eliminasi
- eliminasi sudah jenuh
- Hipoalbuminemia
 METABOLISME

Meningkatkan kecepatan
metabolisme
enzyme inducers, e.g : Alcohol,
Barbiturate, Phenobarbital, tobacco
smoke, Rifampin
Menurunkan kecepatan metabolisme
enzyme inhibitors, e.g : Amiodarone,
Chloramphenicol, Cimetidine,
Erythromycin
 EKSKRESI

Sirkulasi Enterohepatik

Reabsorpsi di tubular ginjal

Mengubah pH urin
 INTERAKSI FARMAKODINAMIK

Bekerja di reseptor yang sama

Bekerja di reseptor yang berbeda

 ISTILAH

ADITIF
SINERGIS

ANTAGONIS
 KEMAKNAAN KLINIK

Jika :
toksisitas

efikasi
 MISPERSEPSI
tentang INTERAKSI OBAT
Interaksi tidak dapat dicegah
Sedikit yang bermakna secara klinik
Terjadi pada setiap pasien
Terjadi dalam waktu yang singkat
Jika terjadi, maka ganti dengan obat lain
Tidak perlu tahu mekanisme
Selalu perlu penyesuaian dosis
 KEPUSTAKAAN tentang
INTERAKSI OBAT
Tidak cukup waktu untuk mendeteksi interaksi
obat yang tertunda
Ekstrapolasi yang salah terhadap obat dalam
satu golongan
Ekstrapolasi yang salah terhadap obat dosis
tunggal dan dosis ganda
Ekstrapolasi yang salah antara orang sehat dan
pasien
Mengabaikan efek dosis
 SUMBER INFORMASI
Buku teks
Farmakologi
Stockley, Hansten, Drug Interaction Facts
Electronik (CD)
Drug Interaction Facts
Medical Letter
Penelusuran kepustakaan
Medline