ANTIHISTAMNICOS H1

Ph.D. Randolph Alonso

 Antihistamnicos
Son frmacos que se usan para
contrarrestar o bloquear los efectos
causados en el organismo por la
liberacin de histamina.
 Antihistamnicos tipo H1.

Efectos de los antihistamnicos tipo H1.

1.-Accin antihistamnica.-inhiben los efectos de la histamina.

2.-Efectos sobre el SNC.
Depresor.
Algunos son eficaces para prevenir mareos (pero no son tiles
si el mareo ya esta presente).
3. Accin anticolinrgica
Los derivados de etanolamina y etilendiamina pueden antagonizar a
la acetilcolina en los nervios perifricos, es decir producen efectos
semejantes a los de la atropina.
 Efectos de los antihistamnicos tipo H1.

4.-Accin antiadrenrgica.
Los derivados de la fenotiacina ejercen
ligero efecto de bloqueo de los receptores
alfa adrenrgicos.
 Efectos de los antihistamnicos tipo H1.

5.-Accin anestsica local.

La difenhidramina y la prometacina
principalmente, pero en realidad la
mayora de los antihistamnicos pueden
producir anestesia local debido a que
bloquean los canales del Na en la clula.
 Efectos de los antihistamnicos tipo H1.

6.-Accin antiserotoninrgica.
Algunos antihistamnicos, por ejemplo la
ciproheptidina pueden bloquear a los
receptores de la serotonina.
 Antihistamnicos
La histamina es una amina primaria
derivada del imidazol.

La mayor fuente de histamina en el

cuerpo humano son los mastocitos.

Esta se almacena en forma inactiva

dentro de los grnulos basfilos de los
mastocitos tisulares y leucocitos
circulantes.
 Tautmeros de la Histamina

El mono y el dicatin son considerados formas biolgicamente activas, la especie

no protonada, es la que atraviesa las membranas.
4-Cloroimidazol, tiazole, 1,2,4-triazol y
piridina anlogos agonista de la
histamina.

Monocatin allico es suficiente para

actividad agonista.

Grupo-Me en posicin alfa reduce el

tautomerismo, aumenta la selectividad por el
receptor H3
Conformacin Gauche, o
eclipsada, inducido por el
grupo -metil H3.

Conformacin anti o trans

H1 y H2
La Histamina se sintetiza en el aparato
de Golgi en las clulas mastocitos y
basfilos por descarboxilacin
enzimtica.

Alergeno - Antgeno IgE (interviene

en el proceso de hipersensibilidad)
FcRI receptor ( superficie de la clula
Mastocito) dimerizacin IgE-Fc
(alergeno) exocitosis de granulositos
(histamina y citoquinas).
 Tipos de receptores
histamnicos
 Receptores H1
Estn en el msculo
liso bronquial,
gastrointestinal y en el
cerebro.
 Receptores H2
Presentes en la
mucosa gstrica, tero
y cerebro.

Aumentan tambin la
permeabilidad vascular
y estimulan la secrecin
cida gstrica.
 Receptores H3
Estn en el cerebro y en el msculo liso bronquial.
Son responsables de vasodilatacin cerebral y
podran estar implicados en un sistema de
retroalimentacin o feedback negativo, por el cual la
histamina inhibe su propia sntesis y liberacin
desde las terminaciones nerviosas
 QUMICA DE LOS ANTIHISTAMNICOS
Los antihistamnicos tpicos poseen una
cadena lateral de etilamina (similar a la de
la propia histamina) unida a uno o ms
grupos cclicos.
H
N

H2N
Clasificacin ANTIHISTAMNICOS H1

1 GENERACIN
2 GENERACIN
 Seguimos la prxima Clase
Recuerden que este tema requiere 10
horas de estudio independiente
Las horas de consulta son los Jueves de
9:00 a 10:00 am.
 1 GENERACIN O SEDATIVOS

DIFENHIDRAMINA CH3

N
O CH3

DIMENHIDRINATO

CLORFENIRAMINA

HIDROXICINA

PROMETAZINA

KETOTIFENO
 Caractersticas Estructurales
Las caractersticas estructurales de los
antagonistas de receptores H1 se han
empleado histricamente para clasificarlos
en seis grupos qumicos:
etilendiaminas
etanolaminas
alquilaminas
fenotiazinas
piperazinas
piperidinas
Etilendiaminas primera
generacin H1.
Sedante a nivel del SNC
Etanolaminas o aminoalquilter difenhidramina,
vida , Efecto anticolinrgico taquicardia
Sedante a nivel del SNC sueo
 Actividad antihistamnica del esteroismero de clemastina

Actividad antihistamnica del esteroismero de clemastina

RR>SS >R,S > S,R enantimeros
 Alcanos y alquenos antihistamnicos

ampliamente utilizados
 Piperazinas

Piperazinas estn relacionadas con etilenediaminas y las etanolaminas benzilter

Vrtigo, mareos, supresin de las nauseas y vmitos.

Ciclizina y meclizina Efecto Teratognico ratones, en humano ()

Hidroxizina ansiedad y estrs emocional, Metabolito cido Cetirizina II Generacin,

Sedante a nivel del SNC
 Antihistamnicos tricclicos
Fenotiazina cadena lateral 2 tomo C mximo, 3 o
mas tomos de C efecto antipsictico
Antihistamnicos tricclicos
 Nuevos Antagonistas

Varios de los nuevos antagonistas de los

receptores H1 son piperidinas o al menos
poseen anillos piperidnicos
 Antihistamnicos
Los antihistamnicos de primera
generacin contienen anillos aromticos y
sustituyentes alquil que los hacen lipoflicos,
lo que explica su capacidad para cruzar la
barrera hematoenceflica (BHE)
CH3

N
O CH3

Difenilhidramina
 Antihistamnicos
Esto ha intentado evitarse suprimiendo o
aadiendo radicales en la estructura
molecular. As, terfenadina precisa su
estructura t-butil-fenilbutanol para no cruzar
la BHE. H3C
CH3

H3C

HO N OH

Terfenadina
 Antihistamnicos
El grupo etilamina, comn a los
antihistamnicos, tambin es compartido
por muchos anticolinrgicos y bloqueantes
adrenrgicos, por lo que estos
compuestos tienen efectos
antidopaminrgicos, antiserotoninrgicos y
antimuscarnicos, que en muchos
pacientes resultan indeseables, aunque
tambin se han utilizado con fines
teraputicos
 Antihistamnicos
La accin antiemtica de muchos
antihistamnicos (difenhidramina,
dimenhidrinato, fenotiacinas) se deben en
gran parte a sus propiedades sedantes y
anticolinrgicas centrales

CH3 H
H3C N
N
N CH3 Cl

O CH3 N O N N
O CH3
CH3

difenhidramina dimenhidrinato
 Antihistamnicos
Con algunos antihistamnicos, tales como
ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y
cetirizina, se produce, adems, un incremento
del apetito, que se ha atribuido a una accin
anti-serotoninrgica. O
OH

N O
CH3 F

N
N

N NH

N N
Cl

cetirizina

ciproheptadina astemizol O

CH3
 Antihistamnicos
Este efecto indeseable, que est bien
establecido para ciproheptadina, sobre
todo, se ha utilizado a menudo en
"reconstituyentes" CH3

ciproheptadina
2 GENERACIN O NO SEDATIVOS
LORATADINA

CETIRIZINA

EBASTINA

EPINASTINA

TERFENADINA

ASTEMIZOL
Segunda generacin
 Loratadina
La loratadina y su metabolito
descarboetoxiloratadina inhiben la
liberacin de triptasa y 2-macroglobulina,
interleucina 6 (IL-6) e IL-8, leucotrienos y
prostaglandina D2 (PGD2) y la expresin
O O CH3

de ICAM-1 y de antgenos HLA-II en la N

superficie de clulas epiteliales.

N

Cl

Loratadina
Loratadina
O O CH3

Cl

LORATADINE
 Sntesis Loratadina

Cl
Cl
O

H a b,c d,e

N +
N OH

Reactivos: (a) diethyl 3-chlorobenzylphosphonate, NaOMe, DMF, 35, then 0.5 h at rt;
(b) 5% Pd-C, EtOAc; (c) HOAc, H2O2, 20 h, 60; (d) DMS, 80, 3 h; (e) H2O, NaCN, 20 h, rt;
 Sntesis Loratadina
Cl Cl

f g,h i,j
O
O

N OH

N N

Cl
8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo
[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-one

Reactivos: (f) NaOH, EtOH, reflux; (g) SOCI2, PhH, reflux, 1.5 h; (h) CS2, AICl3, 19 h, rt;
(i) Et20, Mg, N-methyl-4-chloropiperidine, reflux 6 h; (j) c.H2SO4, 2 h, rt;
 Sntesis Loratadina
Cl

k
N Cl
N

H3C N

8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)
O
-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta O
[1,2-b]pyridine

H3C

Reactivos: (k) ethyl chloroformato PhH, reflux, 2 h

 Metabolismo de Loratadina
Metabolismo va procesos oxidativos y no hidrlisis directa.
No [ ] SNC metabolito
No afecta canal K clulas cardacas
 Antihistamnicos
Loratadina tiene un radical ster
carboxietil para limitar su distribucin en el
SNC
O O CH3

Cl

Loratadina
 Cetirizina
La cetirizina reduce la atraccin de las clulas
inflamatorias tras la provocacin con antgeno e inhibe la
expresin de la molcula de adhesin intercelular-1
(ICAM-1) en la superficie de clulas epiteliales. Tambin
podra bloquear la produccin de leucotrienos (LTC4)
inducida por antgeno.
OH
O

N O

Cl

cetirizina
 Cetirizina Zyrtec
Interacciona con Frmacos Anti-
colinergico y depresores del
sistema nervioso central OH
O

N O

Cl

CETIRIZINE
 Sntesis Cetirizina Cl
Cl Cl

Cl
H
N a b,c
+
N

N N N
H
HN
O
OH

Reactivos: (a) dioxane, 7 h, reflux; (b) Na2CO3, xylene, 40 h, reflux;

(c) 1 N KOH in EtOH, reflux, 1 h
 Metabolismo del Hidroxizina a Cetirizina

Altamente selectivo H1, no cardiotxico, Sedante a nivel del

SNC (II generacin)
 Terfenadina
La terfenadina inhibe los productos de
activacin de eosinfilo, as como la
expresin de ICAM-1 de superficie, y
puede inhibir la liberacin de leucotrienos,
basfilos y eosinfilos.
H3C
CH3

H3C

HO N OH

Terfenadina
 Terfenadina
H3C
CH3

H3C

HO N OH

TERFENADINE
 Sntesis Terfenadina
diphenyl(piperidin-4-yl)methanol

CH3 N N NH

O a b
HO HO
O

d
+
CH3

H3C CH3
Cl H3C
O CH3

CH3
c
+
Cl O

Cl

Reacctivos: (a) PhMgBr, Et20, -20, 45 min then reflux 1 h; (b) PtO2, MeOH, H2, 3-4 atm.;
(c) AICla; (d) KHCOa, KI, PhMe, reflux, 60 h:
 Sntesis Terfenadina
H3C CH3 H3C CH3

H3C H3C

O OH

e
HO N HO N

TERFENADINE

Reacctivos: (e) KOH, MeOH, KBH4, 0, 1 h.

 Terfenadina metabolito
Terfenadina Fexofenadina No arritmias
 Astemizol (HISMANAL)
Retirado del Mercado US por producir
prolongacin de las arritmias
ventriculares, debido a sus metabolitos,
adems el rango de seguridad es muy
estrecho.

El astemizol no se ha relacionado con

somnolencia, aunque s con ganancias de
peso
 Astemizol
F

N NH

N N

ASTEMIZOLE CH3
 Sntesis Astemizol
H2N N
S NH2

N O N O
a b
+ NH2
O O
2-aminophenylamine

CH3 CH3
ethyl 4-aminopiperidine ethyl 4-isothiocyanatopiperidine
-1-carboxylate -1-carboxylate

Reacctivos: (a) NaOH, H2O, CS2, CICO2Et, 10 then 60, 2 h; (b) EtOH, rt, 16 h;
 Sntesis Astemizol
NH NH H
c N NH d

S N O
NH N O
NH2

O
O

CH3
CH3
ethyl 4-(2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-
ylamino)piperidine-1-carboxylate

Reacctivos: (c) Mel, EtOH, reflux 8 h; (d) p-F- C6H4CH2Br, Na2COS, DMF, 70.
 Sntesis Astemizol
2-(4-methoxyphenyl)ethyl methanesulfonate
O
H3C
S
O
O

F
F
O
CH3

e,f N NH
N NH

NH N
NH N O

CH3 O
ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate
CH3

Reacctivo: (e) 48% HBr, reflux 3 h; (f) p-MeO-C6H4(CH2)20Ms, Na2COS, DMF, 16 h, 70.
 Metabolismo del Astemizol
Metabolismo del Astemizol 4-aminopiperidina, txico cardiovascular
Norastemizol es el metabolito activo seguro.

Azelastina
La azelastina tpica, inicialmente estudiada como un
antihistamnico "de accin dual" de perfil clnico similar a
ketotifeno u oxatomida, tambin parece disminuir el
infiltrado eosinfilo y la expresin de ICAM-1 de
superficie en clulas epiteliales nasales.

Astelin? Nasal Spray contains 0.1% O

N CH3
azelastine hydrochloride in an aqueous
N
solution at pH 6.8 0.3. It also contains
N
benzalkonium chloride (125 mcg/mL),
edetate disodium, hypromellose, citric
acid, dibasic sodium phosphate, sodium
chloride, and purified water.
Cl

azelastina
 Azelastina
Clinical interaction studies with the
known CYP3A4 inhibitor erythromycin
failed to demonstrate a pharmacokinetic
interaction.

Cimetidine (400 mg twice daily), a

nonspecific P450 inhibitor, raised orally O
N CH3

administered mean azelastine (4 mg twice N

daily) concentrations by approximately N

65%.

Ketoconazole (200 mg twice daily for Cl

seven days) interfered with the

measurement of azelastine plasma
concentrations; however, no effects on
QTc were observed.
 Ebastina
La ebastina
podra tener un efecto
antagonista sobre la
liberacin inducida por
IgE de prostaglandina O N
CH3

D2 y leucotrieno O CH3
CH3

C4/D422.

ebastina