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UNIVERSITY OF PITTSBURGH CANCER INSTITUTE

A National Cancer Institute (NCI)-designated Comprehensive Cancer Center

La importancia de priorizar la prevencin del


cncer en los principales Centros
Acadmicos de Cncer

Ronald B. Herberman, MD
Instituto de Cncer Universidad
de Pittsburgh
http://www.upmccancercenters.com

Marzo 2009
Paradigma actual en los principales
centros acadmicos

Enfoque principal en
Desarrollo y mejora de terapias de cncer innovadoras
Carcinognesis
Deteccin temprana

Poca atencin sobre la prevencin del cncer o


reduccin de riesgos
Actividades tradicionales de la prevencin del
cncer en centros acadmicos del cncer (1)

Investigacin sobre estilos de vida saludables


Estrategias para reducir conductas no saludables
Prevencin de tabaquismo, ejercicio, mejor
nutricin, reduccin calrico
Investigacin molecular en carcinognesis
(interacciones gene-ambiente)
Identificacin de genes contribuyentes al riesgo
Identificacin de factores ambientales de riesgo
Actividades tradicionales de la prevencin del
cncer en centros acadmicos del cncer (2)

Monitoreo de la poblacin para los factores de


riesgo genticos y el consejo gentico de los
individuos con riesgo gentico
Investigacin para desarrollar nuevos y ms
sensibles y especficos biomarcadores para la
deteccin precoz del cncer.
Monitoreo de la poblacin para la deteccin
temprana de ciertos tipos de cncer
Prevencin ofrece el mayor impacto una una
variedad de enfermedades

Avance principal de la salud pblica antes del siglo XIX


y XX, es la prevencin de enfermedades infecciosas
Mayor impacto en las enfermedades del corazn fue la
amplia aplicacin de las estatinas para reducir el
riesgo
Impacto clave el uso de cascos y cinturones de
seguridad en la reduccin de las lesiones traumticas
Estrategias preventivas y de reduccin de riesgo son
las que posiblemente tengan mayor impacto en reducir
la carga del cncer.
Enfermedades cardiacas ofrecen un excelente
ejemplo de prevencin exitosa

En los ltimos 30 aos, las


enfermedades
cardiacas han disminuido
considerablemente.

50% de esta disminucin se ha


atribuido al uso de estrategias
preventivas con medicamentos.

Intervenciones farmacolgicas
usando medicamentos para
disminuir el colesterol y la
tensin arterial se han usado
para prevenir la aterognesis
Centros de Cncer UPCI y UPM: Integracin de todos los
medios continuos para la mejor atencin del paciente con
cncer
[Fuente: The Pennsylvania Comprehensive Cancer Control Plan, December, 2003]
Epidemiologa describe cuatro niveles para la
prevencin del cncer
Prevencin primordial o social
Evita el surgimiento y establecimiento de patrones sociales,
econmicos y culturales de vida que contribuyan a elevar el
riesgo de enfermedad
Prevencin primaria
Control de causas y factores de riesgo
Condones, intercambio de agujas, vacunas para prevenir la
diseminacin de VIH, VHB o VPH
Prevencin secundaria (del ataque de la enfermedad al
diagnstico)
Desarrollo de mtodos seguros de deteccin (en etapa
temprana) y desarrollo de medicamentos preventivos o vacunas
Prevencin terciaria
Reduccin de la morbi-mortalidad ya diagnosticado el cncer
Monitoreo de deteccin temprana de cnceres primarios
secundarios

Modificado de Basic Epidemiology, R. Beaglehole, et al, 1993


Herencia de defectos genticos no explican el
riesgo de todos los cnceres

Menos de 1 en 10 casos de
cncer de mama surgen en
mujeres con defectos
genticos

-National Cancer Institute


Centros Acadmicos de Cncer pueden
desarrollar estrategias ms efectivas para
prevenir cncer (1)
Investigacin sobre factores de riesgo ambientales
Evaluacin de reas geogrficas con exposiciones probables
para identificar factores de riesgo e impacto en salud
Investigacin bsica para establecer ligas entre exposiciones
y cncer, incluyendo mecanismo de accin
Desarrollo de biomarcadores para identificar personas en
riesgo alto
Investigacin para desarrollar estrategias para
reducir o eliminar factores de riesgo del ambiente
Identificacin de medios eficaces para bloquear los
efectos carcingenos de los carcingenos
ambientales
Descubrimiento y desarrollo de agentes radioprotectores
Descubrimiento y desarrollo de almacenar radicales libres de
oxgeno para prevenir dao del ADN y formas de mejorar la
reparacin del ADN.
Centros Acadmicos de Cncer pueden
desarrollar estrategias ms efectivas para
prevenir cncer (2)
Identificar medios eficaces para cambiar las
condiciones sociales, econmicas, culturales y
patrones de vida que se sabe que contribuyen al
elevado riesgo de enfermedad
Proporcionar el estado de la tcnica, basada en
centros de cncer interdisciplinarios, para
identificar causas ligadas al ambiente, controlables
o evitables, y estrategias para reducir el riesgo
Desarrollar y validar las intervenciones que
informen, eduquen y cambien las conductas
individuales e institucionales asociadas con mayor
riesgo.
Centros Acadmicos de Cncer pueden
desarrollar estrategias ms efectivas para
prevenir cncer (3)
Desarrollo de intervenciones efectivas para
prevenir cncer
Descubrimiento y desarrollo de agentes
quimioprofilcticos para individuos con mayor riesgo
de cncer
Investigacin nutricional
Descubrimiento y desarrollo de vacunas
Desarrollo y validacin de mejores estrategias
de deteccin temprana
Desarrollo de mejores y ms convenientes
biomarcadores (sanguneos o de orina) para
monitoreo y deteccin temprana
Prevencin de cncer en UPCI

Centro de oncologa ambiental


Programa de bioquimioprevencin
Biomarcadores de exposicin, aumento de
riesgo, y de estadios tempranos de cncer
Qu es oncologa ambiental?
Oncologa clnica detecta y
maneja la enfermedad
Oncologa ambiental busca
identificar causas de
enfermedad para predecir y
prevenir el cncer
Identifica, desarrolla y mide
biomarcadores de exposicin,
susceptibilidad
Identifica ventanas de
susceptibilidad
Desarrolla e implementa
intervenciones para reducir
riesgos en personas expuestas y
en alto riesgo.
Centro de Oncologa Ambiental (COA)
Inici en Julio del 2004 en el Instituto de
Cncer de la Universidad de Pittsburg
Se enfoca en investigacin de riesgos
ambientales, exposiciones, efectos en la
salud y educacin comunitaria
Proporcionar un estado del arte, basado en centro mdico, con
formas interdisciplinario para identificar causas ligadas al
ambiente, prevenibles o evitables.
Desarrollar y promover cambios fundamentales en las polticas
ambientales para reducir los factores de riesgo
Crear y validar las intervenciones que informen, eduquen y
cambien los comportamientos individuales e institucionales, o que
tienen potencial para reducir el cncer en los individuos con mayor
riesgo
Cuatro divisiones del Centro de Oncologa
Ambiental
Investigacin bsica

Epidemiologa
Extensin,
clnica,
educacin y
molecular y
polticas
ambiental
pblicas

Evaluacin y control ambiental


reas de nfasis COA
Investigacin bsica
Proporcionar datos cientficos sobre agentes carcinognicos
ambientales, interacciones genes-ambiente, y biomarcadores de
carcinognesis ambiental
Epidemiologa clnica, molecular y ambiental
Realiza investigacin comunitaria y clnica para identificar modelos y
tendencias de enfermedad unida a exposiciones ambientales
Intervenciones preventivas basadas en evidencia
epidemiolgica para individuos en alto riesgo
Modificacin de la conducta
Bioquimioprevencin
Evaluacin, monitoreo y control ambiental
Desarrollo de protocolos institucionales para monitorear y controlar
contaminantes del hospital y de la comunidad
Educacin profesional y comunitaria y polticas pblicas
Comunica ligas entre el ambiente y el cncer y desarrolla polticas
para reducir el riesgo de cncer para individuos e instituciones
Evidencia que apoya a la exposicin
ambiental como causa de cncer
Experimental
Epidemiolgica
Estudios de casos y controles
Tendencia de incidencia de cncer
Empleos con incremento de riesgo de cncer
de mama

Trabajadores
con solventes
Qumicos
Enfermeras y
mdicos
Dentistas
Pintores
Estilistas
Evaluacin de exposicin a riesgos y precaucin
Tomografas AC peditricas-2008

Exposicin
TAC peditrica son la herramienta de eleccin en
urgencias.
Mdicos de urgencias no estn conscientes del
nivel de exposicin a la radiacin en TAC.
TAC peditrica puede ser equivalentes a 200 - 6000
radiografas de trax.
Taller efectuado en UPCI- 26 de Marzo del 2008 con
expertos nacionales.
Conclusiones sealando riesgos, beneficios y
mejores opciones para tratamiento en urgencias
con disminucin de riesgos de cncer con
recomendaciones de reducir exposiciones
Uso de celular a largo plazo y riesgo de tumor
cerebral datos sugestivos pero no definitivos
Estudio casos-controles ((Hardell et al Int. J of Oncology. 28:509-518, 2006)
Neuroma acstico: OR = 2,9 (IC: 2.0-4.3; anlogo celular), OR = 1,5 (IC 1.1-2.1; digital
de telfono celular); OR = 1,5 veces (IC 1.04-2.0, telfono inalmbrico)
Neuroma acstico> 15 aos: OR = 3,8 (IC 1.4-10; anlogo celular)
Revisin de 11 estudios de casos y controles con ms de 10 aos de uso de
celular inalmbricoHardell et al. Occ Env Med. 64:626-632, 2007.
Aumento de neuroma acstico (4 estudios estadsticamente significativa)
Aumento de glioma en (todos dio el aumento de la razn de momios, 4
estadsticamente significativa)
Meta anlisis
Neuroma acstico (ipsilaterales) OR = 2,4 (IC 1,1 a 5,3)
Glioma (ipsilaterales)) o de 2,0 (IC 1.2-3.4)
Meta-anlisis (Hardell et al. Int J of Oncology, 32:1097-1103, 2008)
6 estudios glioma: latencia> 10 aos, 4 estudios ipsilaterales OR = 2.0 (IC 1.2-3.4)
4 estudios neuroma acstico: latencia> 10 aos, ipsilaterales OR = 2,4 (IC 1.1-5.3)
Meta-anlisis (Kan et al. J Neurooncol 86:71-78, 2008, UTAH study)
5 estudios de casos y controles con el uso del telfono celular> 10 aos: tumor cerebral
OR = 1,25 (IC 1.01-1.54)
Interphone (actualizacin 2008)
Glioma, ipsilaterales OR = 1,39 (IC 1.01-1.92); nrdicos estudio (Lahkola et al, 2007)
La radiacin de telfonos mviles se absorbe
ms profundamente en los cerebros de nios

Nio de 5 aos 10 aos Adulto


Estimacin de la absorcin de la radiacin electromagntica de un
telfono celular basado en la edad (Frecuencia GSM 900 Mhz)
(A la derecha, muestra la escala de colores de la tasa de absorcin
especfica en W / kg)
Gandhi, O.P.G. Lazzi, and C.M. Furse, Electromagnetic Absorption in the Human
Head and Neck for Cell Telephones at 835 and 1900 MHz. IEEE Transactions
on Microwave Theory and Techniques, 1996. 44(10): p. 1884-1897
Hiptesis: Si los estudios del uso prolongado
de telfono celular son correctos en sealar
un incremento de riesgo de tumores
cerebrales, la incidencia de ellos debe estar
incrementndose en nios y adultos jvenes
Registros SLER para GLIOMAS
incidencia especfica por edad, 0-39 aos de edad
5

3 0-9
Incidence (per 100,000)

10-19
20-29
30-39
2

1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

Year of Diagnosis
Evaluacin de riesgos de la exposicin y la
precaucin sobre telfonos celulares; Seguimiento
Julio, 2008: Ronald Herberman, previa consulta con expertos
internacionales y de UPCI incluidos los epidemilogos y los
neurocirujanos, expidi un correo electrnico con precauciones de
seguridad en la utilizacin de telfonos celulares, y pide ms
estudios para determinar definitivamente riesgos
Los medios saben acerca del e mail preventivo y la noticia viaja a
todo el mundo, todo correcto, pero con algunas imprecisiones
Otros pases toman precauciones (Francia, India, Israel, Canad)
Octubre, 2008: Ronald Herberman testific ante el Congreso sobre
la ciencia detrs de los riesgos del telfono celular, los motivos para
la cautela de su asesoramiento, y la necesidad de ms estudios
Octubre, 2008: anlisis especfico de la edad para tumor cerebral
muestra incrementos en las tasas de glioma en especial para los
adultos jvenes-manuscrito presentado para su publicacin
Septiembre, 2009: Planificacin en progreso de UPCI, seminario
patrocinado por el Congreso sobre telfonos celulares y los riesgos
potenciales para el cncer
Planes que se estn desarrollando para evaluar la capacidad de la
radiacin de radiofrecuencia para causar el dao del ADN, y
determinar mecanismo (s).
Identificacin de riesgos y estrategias para
reduccin de ejemplos seleccionados
TAC peditricas
promover que la exposicin a la radiacin por TAC de la cabeza en los nios puede ser equivalente a
200 a 6000 radiografas de trax
Taller nacional celebrado en la Universidad de Pittsburg, primavera de 2008 y se hacen
recomendaciones para el uso de TAC en urgencias
Telfonos celulares y tumores cerebrales
Revisin de la literatura y llamar la atencin a varios informes de la vinculacin a largo plazo el uso del
telfono celular con un mayor riesgo de glioma y neuroma acstico
Difusin de la nota de precaucin para su uso por profesores y personal de Centro de Cncer UPCI
UPMC
Testimonio en la audiencia del Congreso pide estudios necesarios para determinar la seguridad de los
telfonos celulares
Tabaquismo pasivo en Condado Allegheny promoviendo la prohibicin de fumar en edificios
pblicos incluyendo bares y restaurantes
Testimonio de lderes a polticos del Condado Allegheny
UPMC y Universidad de Pittsburg se volvi libre de humo en 2007
Condado Allegheny aprob la prohibicin en 2007 sobre tabaquismo en restaurantes y bares que hizo
un significativo porcentaje de beneficios de la comida
El estado de PA aprob una prohibicin similar en 2008
Retardadores de fuego en la ropa de cama y las computadoras- promover la conciencia
internacional sobre la falta de necesidad de qumicos retardantes de fuego y el
conocimiento de la toxicidad a nivel nacional e internacional
Bloquear el paso de la necesidad de retardantes de fuego a nivel nacional y en el mundo
Efectos biolgicos de xenoestrgenos
ambientales

Evaluacin del efecto en el crecimiento de la


lnea celular de cncer de mama
dependiente de estrgeno

Validacin de un anlisis de monitoreo de


estrgeno que muestre competencia por los
receptores y efectos del crecimiento celular

Talal El-Hefnawy
Contaminantes estrognicos inducen
proliferacin celular en cncer de mama
Componentes estrognicos
Estrogenic compounds inductores
induce de proliferacin
MCF7 breast cancer cell
proliferation
celular MCF7 de cncer de mama
absoluta)
(absolute absorption)

160
140
120
(Absorcin

100
80
60
BrdU Value

40
20
Valor BrdU

0
BPA 80

BPA 400

BPA 2000
control

E 80
E400

DDE 80

BaP 80
DDE 400

BaP 400

Coum 80
Coum 400
endo 80

DDE 2000

BaP 2000

Coum 2000
endo 400
endo 2000

Ensayo BrdU cuantitativo, manchas oscuras indican alta sntesis de ADN


Talal El-Hefnawy
Programa de bioquimioprevencin
Instituto de Cncer de la Universidad de
Pittsburg
Investigacin de prevencin de cncer en fase pre
clnica (1)
La prevencin del cncer por compuestos organosulfurados
derivados del ajo
Cncer de prstata (Singh)
C de pulmn inducido por carcinognicos del tabaco (Singh)

Prevencin del cncer por isocianatos derivados de vegetales


Cncer de prstata (Singh, Dhir, Nelson)
Cncer de mama (Singh and Vogel)
Cncer de pncreas (Srivastava)
Cncer de cabeza y cuello (Grandis and Singh)
Vejiga (Singh)
Melanoma (Brown and Singh)

Angioprevencin
Resveratrol (red wine) ms estatinas statins (Li)
Isocianatos y organosulfricos (Singh)
Investigacin de prevencin de cncer en fase pre
clnica (2)

Prevencin de cncer de colon con AINES


(Zhang)

Prevencin de cncer por remedios Ayurvedic


tradicionales (Singh)

Prevencin de cncer por vacunas u otras formas


inmunolgicas (Finn, Gorelik)

Prevencin de cncer por combinacin de


molculas pequeas y biolgicos (Gorelik, Li)
Inhibicin de crecimiento xenogrfico
de PC-3 por dialil trisulfido derivado del
ajo (DATS)
A B C
750 750

Wet tumor weight (mg)


Control 29 Control
Tumor volume (mm 3)

600 600 DATS


DATS

Weight (g)
450 450 * 26

300 300
23
150 150
* *
* 10* * * 20
0 0
0 5 15 20 25 0 5 10 15 20 25
Control DATS
Days after tumor implantation Days after tumor implanation

DATS (5 mol)fue dado oral tres veces/semana


*P < 0.05 t de Student.

Shivendra Singh
Resveratrol es un agente de quimioprevencin
derivado de fuentes naturales
Fuente natural::
Uvas (50-100 g/g)
Vino tinto (1-3 mg/L)
Cacahuate
TCM Polygoum cuspidatum

Phytoalexin Resveratrol
Shivendra Singh
Resveratrol previene cncer experimental

Modelo de cncer
de piel inducido
DMBA. 0, 1, 5, 10, o
25 mol de RSVL
pms 5 mol de TPA

Copiado de Jang et al, Science,


1997
Shivendra Singh
Chemoprevention to Stop Progression of
Premalignant or Stage 0 Lesions

Estudios de investigacin en UPCI


Estudio de prevencin de polipos NSABP
Evaluacin de celecoxib como agente
quiopreventivo de cncer de mama con
biomarcadores intracelulares
Evaluacin seriada del epitelio de ductos
Estudio NSABP STAR
Vacuna Muc1 para prevencin de plipos de
colon
Biomarcadores evaluados en estudio de
Celecoxib para prevencin de cncer de mama

Cambios en la citologa
Cambios en marcadores biolgicos de COX-2,
la aromatasa, y estradiol
Cambios en el ndice de mutacin fraccionada
(definida como el nmero de marcadores
mutados dividido entre la suma de todos los
marcadores entre 20 genes pre-seleccionados)
MUC1-Poly ICLC (HiltonolTM)
Vacuna en individuos con
adenoma colorectal avanzado
Robert Schoen & Olivera Finn
Justificacin

Quimioprevencin de adenomas es un enfoque


aceptado - ASA, COX2, vitaminas
Inmunoterapia
No txico
Altamente especfico
Aumento o mejora de la vigilancia inmune nativa
previene progresin a enfermedad maligna
Vacuna potencialmente ms eficaz antes de que el
tumor suprima la respuesta inmune
Meta-anlisis: Muc 1
Inmunoterapia en Ca colorectal

32 estudios, 527 pacientes


Toxicidad leve sntomas como gripe, reacciones
en el sitio de inyeccin
Respuesta inmune humoral 59%, inmunidad
celular 44%
Respuesta clnica 10-14%

Nagorsen, Clin CA Res 2006;12:3064


Por qu estudiar adenoma avanzado?

Objetivo para monitoreo de Ca colorectal


Mayor riesgo para cncer subsecuente
Tasa de recurrencia mayor con adenoma:
seguido con monitoreo cada 3 aos
Sistema inmune intacto
expresin de Muc 1
Candidato primero para administracin de
vacuna
Objetivos

Primario
Evaluar la respuesta inmune a MUC1-Poly ICLC

Secundarios

Monitorear isotipos MUC1: IgG, IgM


Monitorear eventos adversos
Evaluar correlacin entre respuesta anti MUC1 y
recurrencia del adenoma (no funcional con este
punto de corte)
Descubrimiento de biomarcadores basados
en tejidos y plasma -- Necesidades
Proteomica y metabolmica comparativa/diferencial
Identificar y caracterizar modelos de protenas que distinguen entre
individuos expuestos de controles saludables, usando especimenes
biolgicos
Identificar y caracterizar hormonas u otros metabolitos que distinguen
a los individuos expuestos de los controles saludables
Genoma comparativo/diferencial
Identificar y caracterizar cambios en ADN y ADN nuclear y patrones
de metilacin de protenas que distinguen a los individuos expuestos
de los controles saludables, usando especimenes biolgicos
Aplicacin: identificacin de biomarcadores de
exposicin incluyen:
1. Signos celulares indicativos de exposiciones txicas
2. Cambios epigstricos ligados a la expresin alterada
del gene
3. Metabolitos hormonales y riesgo de cncer
Descubrimiento de biomarcadores en UPCI

Establecimiento de bancos de tejidos y plasma de


alta calidad con muestras de individuos sanos y
pacientes con cncer
Apoyo para Bioinformtica, tanto para la anotacin
del tejido y anlisis de datos de alta complejidad
Desarrollo y apoyo para la integracin de
biomarcadores de cncer esenciales para el
anlisis del espcimen
Plataforma para anlisis del genoma incluyendo tecnologa
matriz basado en chips y genotipificacin mltiple
Plataforma para anlisis de alto rendimiento protemico
Plataforma para anlisis global de la metabolmica
Srico vs. Urinario en cncer de ovario
Srico 4 biomarcadores SN=90% SP=98%
Urinario 3 biomarcadores SN=100% SP=100%

Anna Lokshin
Curva ROC para clasificacin de cncer
endometrial
1.0 1.0

SENSITIVITY

SENSITIVITY
0.8
A 0.8

0.6 0.6

5 BIOMARKERS AUC=0.98
0.4 6 BOMARKERS AUC=0.98 0.4
6 BIOM
PROLACTIN
PROLACTIN AUC=0.94
AUC=0.94
0.2 0.2
PROLA
0.0 0.0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4

1-SPECIFICITY 1-SPECI
SENSITIVITY = 98% SPECIFICITY = 94%
Prolactin, HE4, CA 72-4, MMP-3, and FasL

Anna Lokshin
Resultados esperados como Centro
Acadmico de Cncer en los 4 niveles de la
prevencin del cncer
Rpida identificacin de los factores de riesgo
ambientales y formas para reducir al mnimo los
riesgos
Desarrollo de evidencias para priorizar estrategias de
control de cncer de alto impacto
Mejores estrategias para la deteccin precoz y
bioquimioprevencin
Creacin de redes regionales y estatales para facilitar
la rpida aplicacin de intervenciones educativas y
preventivas
Identificacin de los recursos y su uso ms eficaz a
travs de la colaboracin y la cooperacin de manera
ms efectiva para difusin de las estrategias de
prevencin.