Diarreia em transplante renal

Leandro Miranda

Agosto, 2017
Definio

Alterao na motilidade intestinal caracterizada pela

eliminao de fezes no formadas 3 vezes em 24 horas (ou
a passagem de > 250 g de fezes/dia).
Definies
Classificao temporal
Diarreia aguda - durao <14 dias.
Diarreia persistente - durao 14-29 dias.
Diarreia crnica - durao 30 dias.

Disenteria - infeco do trato intestinal, resultando em diarreia

contendo sangue ou muco (no inclui sangue oculto).

Gastroenterite - geralmente se refere a infeco viral auto-limitada que

acomete estmago e intestino, resultando em diarreia aquosa ou
vmito.
Fisiologia intestinal
Distino fisiopatolgica
Diarreia osmtica: exagerado da osmolaridade na luz intestinal, atraindo
gua para a luz ( causada por vrus, bactrias, carboidratos).

Diarreia secretora : patgenos no-invasivos agridem o intestino delgado com

toxinas que promovem secreo abundante de gua e eletrlitos

Diarreia motora: alterao da motilidade intestinal hipermotilidade ou

hipotonia

Diarreia exsudativa: processo inflamatrio que sugere infeco por agentes

invasivos, com agresso de leo distal e clon
American Journal of Kidney Diseases, Vol 51, No 3 (March), 2008: pp 478-486
American Journal of Kidney Diseases, Vol 51, No 3 (March), 2008: pp 478-486
Etiologias
Etiologias

Clin Infect Dis. 2015 Mar 1; 60(5): 729737.

Imunossupressores

Micofenolato

O efeito adverso mais comum do micofenolato a diarreia

36% dos pacientes tratados.
Dependente da dose;
Relacionada ao dano direto dos entercitos.
Imunossupressores

Micofenolato

Uma hiptese proposta que as clulas epiteliais GI podem

ser parcialmente dependentes da via de novo da sntese
de purina para crescimento e proliferao.
O cido micofenlico (MPA) pode, assim, inibir a replicao
e reparao do epitlio intestinal, levando a diarreia.
Objetivo:
Avaliar a tolerabilidade de EC-MPS e MMF em receptores de transplante renal.
Mtodos:
Estudo retrospectivo, multicntrico, com pacientes submetidos a transplante renal
entre 07/01/2004 e 31/07/2007 em 18 centros brasileiros.
Resultados:
A incidncia de eventos avaliados no desfecho composto de eficcia no foi diferente
entre os grupos ao final de 24 meses de acompanhamento (22,9% para EC-MPS versus
19,9% para MMF, p = 0,203). Os pacientes tratados com EC-MPS apresentaram maior
incidncia de eventos adversos gastrointestinais comparados com os tratados com
MMF (57,7% vs. 52,5%, p 0,2 ). No houve diferena nos valores mdios tolerados no
final do primeiro (1187 344 mg vs. 1209 426 mg, p = 0,294) e segundo ano (1172,3
347mg vs. 1197,4 430,6 mg, p = 0,241) ps-transplante.

J Bras Nefrol 2015;37(3):291-296

Imunossupressores

Micofenolato

Alguns estudos sugerem que o tratamento com MPS

melhora a tolerabilidade gastrointestinal (GI) em
comparao com o micofenolato mofetil (MMF).

Estudo randomizado mostrou melhora dos sintomas GI aps

troca de MMF para MPS.

Transplantation 2011;92: 426432

Imunossupressores

Micofenolato
Alm da diarreia esses pacientes podem apresentar:
Disabsoro, desidratao e perda de peso.

Vrios padres histolgicos tm sido associados toxicidade de MMF-

MPA:
Atrofia vilosa duodenal;
leses inflamatrias semelhantes a Crohn.
Leses tipicamente relacionadas a infeco.
Possvel relao com infeco crnica por norovrus.
Imunossupressores

Tacrolimos

Nveis elevados de tacrolimos esto relacionados a sintomas

gastrointestinais.

A maioria dos efeitos colaterais associados ao tacrolimus

associou um curso leve e raramente requerem
descontinuao do frmaco
Bactrias

Clostridium
Clostridium difficile uma bactria anaerbica formadora
de esporos que causa diarreia pela produo de duas
exotoxinas:
toxina A e toxina B.
Estas toxinas desencadeiam uma resposta citotxica na
mucosa colnica, o que resulta em infiltrao de neutrfilos
e produo de citocinas
Bactrias

Clostridium

Principal causa de diarreia no primeiro ms ps transplante (frequente nos primeiros 6 meses).

Fatores de risco: uso de antibiticos (penicilinas, cefalosporinas, clindamicina e as

fluoroquinolonas esto associadas ao maior risco)

Incidncia: de 3.5% a 16% em pacientes transplantados hospitalizados.

Complicaes: megacolon txico (Leucocitose, dor abdominal, pancolite em TC), perfurao

intestinal, recorrncia.

Tratamento: Metronidazol 500mg TID por 10-14 dias. Vancomicina 125mg QID 10-14 dias.
Transplante de fezes em casos selecionados.
Bactrias

Campylobacter jejuni
Campylobacter jejuni, infeco geralmente auto-limitada em
imunocompetentes, porm requer tratamento em imunossuprimidos.

Incidncia: 5%-28% dos episdios de diarreia ps transplante renal.

Comum aps 6 ms de transplante.

Complicaes: Sndrome de Guillain-Barret, bacteremia.

Tratamento: Azitromicina ou quinolona por 5-10 dias.

Bactrias

Supercrescimento bacteriano:
Diarreia crnica, esteatorreia, flatulncia.

Incidncia: 12% de todos os casos de diarreia;

Comum aps sexto ms de transplante.

Complicaes: sndrome disabsortiva.

Tratamento: Amoxcilina/Clavulanato ou quinolona.

Bactrias

Escherichia coli
Escherichia coli, incluindo as cepas enteropatognicas (EPEC) e
enterotoxignica, uma das principais causas de diarreia dos
viajantes.

Incidncia 20-30% de todos os casos de diarreia ps transplante.

Comum aps sexto ms de transplante.

Tratamento: quinolona, cefalosporina.

Protozorios

Microsporidiose
Microsporidios so protozorios oportunistas de formao de esporos intracelulares
que causam doena em hospedeiros imunocomprometidos. Enterocytozoon bieneusi a
cepa mais encontrada nos receptores de transplante renal.

A diarreia aquosa intensa a principal manifestao clnica.

3.6% dos casos de diarreia ps transplante renal.

O diagnstico feito pela identificao de esporos em fezes (colorao tricromio) ou

por PCR, que o teste com maior sensibilidade.

Tratamento: Fumagilina, Albendazol

Protozorios

Criptosporidiose
Cryptosporidia (C. parvum e C. hominis) so protozorios intracelulares.

Em pacientes transplantados, a criptosporidiose pode levar diarreia profusa e

persistente, por vezes, levando a m absoro, desidratao profunda e complicaes
que ameaam a vida.

O diagnstico de infeco por Cryptosporidium feito principalmente pela presena de

oocistos em uma colorao modificada com cido fecal.

No existe uma terapia ideal para Cryptosporidium, e o curso clnico frequentemente

recidivante.
Reduo da imunossupresso pode ser necessria e a
Terapia a longo prazo, incluindo nitazoxanida, azitromicina, espiramicina ou paromomicina.
Vrus

Citomegalovrus

Citomegalovrus (CMV) um vrus humano da famlia dos

Herpesviridae, um -herpes-vrus, assim como o HHV-6 e
HHV-7.

A primeira infeco ocorre, em geral, na infncia, sendo a

soroprevalncia de 70 a 90% da populao adulta.
Vrus

Citomegalovrus
No transplante, a infeco pode ocorrer sob a forma de primoinfeco
ou de reativao, aps um longo perodo de latncia.

A primoinfeco ocorre em receptores D+/R-.

A reativao viral pode ocorrer em receptores portadores do vrus,

Fatores de risco:
Status sorolgico D+/R-
Uso de anticorpos depletores de linfcitos,
O tratamento de rejeio aguda.
Vrus

Citomegalovrus
A infeco pelo CMV pode ser classificada de duas formas, de acordo com
sua apresentao clnica:
Infeco ou doena.

Na infeco pelo CMV, h evidncias de replicao viral na ausncia de

sintomas.

A doena pelo CMV caracterizada pela

Sndrome clnica: febre, astenia, mialgia, leucopenia, trombocitopenia ou alteraes
das enzimas hepticas;
Doena invasiva, na qual h evidncias de incluso viral em clulas de rgos ou
tecidos, como no trato gastrintestinal, fgado, no prprio enxerto renal, pulmo,
medula ssea e retina.
Vrus

Citomegalovrus
A infeco gastrointestinal pelo CMV a doena mais comum
em transplante renal e inclui esofagite, gastrite, enterite e colite.

Os sintomas tpicos da colite por CMV so dor abdominal,

diarreia e febre.

Incidncia: 5-20% dos casos de diarreia ps transplante.

Comum nos primeiros seis meses, a depender dos fatores de

risco da estratgia de preveno.
Vrus

Citomegalovrus

Diagnstico:
Antigenemia: pesquisa do antgeno pp65 em leuccitos infectados
por meio de imunofluorescncia.
PCR CMV-QNAT (do ingls quantitative nucleic acid testing.)
Padro ouro.
Vrus

Citomegalovrus
Tratamento preemptivo
Pesquisa da viremia dever ser realizado atravs da AgCMV nos pacientes que foram
tratados de rejeio aguda com metilprednisolona e/ou timoglobulina.
Realizar semanalmente no primeiro ms e posteriormente de 15 em 15 dias at 90
dias ps pulsoterapia.
Tratamento com ganciclovir dever ser iniciado se CMV doena (alterao clnica e
ou laboratorial) ou CMV infeco ( AgCMV > 5 clulas positivas)

Tratamento profiltico
Indicado nos receptores com sorologia para CMV IgG negativa pr transplante e que
receberem rins de doadores IgG positivo ou desconhecido.
Iniciar Valganciclovir na dose de 900mg / dia no total de 200 dias.
Vrus

Citomegalovrus

Tratamento com Antiviral

Recomenda-se o tratamento em paciente com doena
sintomtica, doena invasiva ou em casos assintomticos se
AgCMV > 5 clulas ou PCR CMV > 2000 cpias.
A tcnica de PCR poder ser utilizada como mtodo diagnstico se
alta suspeio de doena clnica na ausncia de AgCMV positiva.
Ganciclovir intravenoso o antiviral de escolha, na dose de
5mg/kg de 12/12 horas para pacientes com Cl Cr > 50 ml/min.
Ajustar a dose de acordo com a funo renal.
Vrus

Norovrus
O norovrus uma das principais causas de gastroenterite espordica e epidmica em todo o
mundo;

Estimado em 21 milhes de casos, > 70.000 hospitalizaes e 800 mortes por ano em todas as
faixas etrias

O vrus altamente contagioso.

Possui mltiplas rotas potenciais de transmisso
A via fecal-oral o principal meio de transmisso, mas a transmisso vomito-oral tambm pode
ocorrer;
A transmisso pode ocorrer atravs de vrios veculos
Pessoa para pessoa
Meio Ambiente
aerossol
Ingesto de alimentos contaminados ou gua
Vrus

Norovrus
Em pacientes imunocompetentes, o norovrus normalmente resulta quadro
curto de nuseas, vmitos e diarreia, seguido de um perodo mais longo (dias
a semanas) de eliminao assintomtica nas fezes (potenciais reservatrios).

O norovrus tem sido cada vez mais reconhecido como uma causa comum de
diarreia aguda e crnica entre os receptores de rgos slidos

Alguns pacientes apresentam infeco aguda por norovrus associado a

nuseas, vmitos e diarreia, que evoluiu com diarreia prolongada ou crnica,
s vezes intermitente, que pode ser debilitante e associada ao
desenvolvimento de complicaes.
 Entre 41 pacientes com diarreia inexplicvel, 20 pacientes foram
rastreados para norovrus, 16 dos quais foram positivos.
Quinze deles (94%) tiveram diarreia crnica.
Quando comparados com infeces bacterianas e parasitrias, as
infeces por norovrus foram associadas a uma maior perda de peso,
uma durao de 8,7 vezes maior de sintomas e uma necessidade mais
frequente de reduo da dosagem de micofenolato.
Oitenta e um por cento dos pacientes hospitalizados por diarreia
associada a norovrus sofreram insuficincia renal aguda.

(Transplantation 2011;92: 6169

Vrus

Norovrus
No existe uma terapia especfica para a infeco por norovrus.
O tratamento realizado com sintomticos e reidratao.

A reduo da imunossupresso, MMF ou MPS, pode reduzir o

tempo de infeco.

Nitazoxanida demonstrou eficcia no tratamento de norovrus

com redues significativas no tempo para a resoluo dos
sintomas.
Abordagem geral

Histria clnica:
Durao do quadro, caractersticas das fezes, presena de febre,
emagrecimento.
Exame fsico:
Hidratao; estado volmico; exame abdominal.
Laboratrio:
Hemograma, PCR, gasometria venosa, ons, funo renal.
Investigao laboratorial para diarreia infecciosa
Exame
Protoparasitolgico de fezes
Coprocultura
Toxina A e B de clostridium
Norovrus, rotavrus e adenovrus
Pesquisa de cryptosporidium,
microsporidium e isospora
Antigenemia ou PCR CMV
Hemocultura
Quando pedir
Sempre
Sempre
Uso atual ou prvio de ATB
Sempre- se disponvel
Aps o primeiro ms de transplante
Primeiros seis meses
Se bacteremia
Adaptado de Transplante Renal Manual Prtico. Livraria Balieiro
Observaes
Trs amostras
Meio de cultura especfico
Uma amostra
Uma amostra
Mais comum em diarreia crnica
Pedir tambm em situaes de
risco: Pulsoterapia, rejeio,
mudana de ISS
Duas amostras pareadas
Estudos diagnsticos em diarreia aps transplante renal.
Antibioticoterapia emprica
Perodo Esquema* Dose Durao
At um ms ps- Ciprofloxacino + 500mg, 12/12h, VO Sete dias
transplante ivermectina 200mcg/kg/dia, VO Trs dias
Entre um e seis meses Ciprofloxacino + 500mg, 12/12h, VO Sete dias
ps-transplante Nitazoxanida ** 500mg, 12/12h, VO Sete dias
Aps seis meses Ciprofloxacino + 500mg, 12/12h, VO Sete dias
Nitazoxanida ** 500mg, 12/12h, VO Sete dias

*Considerar metronidazol 500mg, VO, 8/8h, se uso de antibitico ou internao prolongada em qualquer perodo
ps-transplante.
**Na falta de Nitazoxanida: ivermectina + metronidazol.

Adaptado de Transplante Renal Manual Prtico. Livraria Balieiro

 Diarreia ps transplante
(3 evacuaes ou fezes liquidas)

Suspender medicaes no ISS que causem diarreia

+PCR CMV, Toxina A e B, Norovirus,
+ Investigao microbiolgica nas fezes

Diarreia + Bactria No CMV Clostridium Desabsoro

Norovirus PTLD?
febre patognica identificado positivo dificille
Diarreia
sanguinolenta
Sintomaticos, hidratao; Ganciclovir Metro/ Neoplasia?
Antibioticoterapia Se Diarreia persistente ou Valgan Vanco
crnica

Reduo da ISS: Colonoscopia

MMF pra MPS; com bipsia
Supercrescimento; Reduo MPS;
Converso para azatioprina;
parasita especfico
Reduo TAC.

Teste respiratrio/
Diarreia crnica
pesquisa de
parasitas