Farmacologa de

Antivirales
Dr. Esteban Zavaleta
HCB
ACCP & ASHP
 Virus

Los virus son parsitos intracelulares

obligados que consisten en DNA o RNA
con cubierta proteica llamada a capside

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS -

11th Ed. (2006)
 Clasificacin
Virus DNA
Poxvirus (viruela)
Herpesvirus (varicella,
herpes zoster, oral y
genital)
Adenovirus (conjuntivitis,
dolor de garganta)
Hepadnavirus (hepatitis B)
Papillomavirus (verrugas)
Virus RNA
Rubella virus (German measles)
Rhabdovirus (rabia)
Picornavirus (poliomielitis,
meningitis, resfros, hepatitis A)
Arenavirus (meningitis, fiebre de
Lassa)
Flavivirus (West Nile
meningoencefalitis, fiebre amarilla,
hepatitis C)
Ortomixovirus (influenza)
Paramixovirus (sarampion,
paperas)
Coronavirus (resfros, SARS)
Retrovirus (HIV)
Replicacin
Replicacin
Transmisin
Va area: ej. virus de
la influenza
Va alimentos o agua:
ej. Rotavirus
Va sexual: ej. HIV
Va vectores: ej. Virus
de la fiebre amarilla
Posibles consecuencias para las clulas
infectadas

Virology: Principles and Applications John B. Carter and Venetia A. Saunders

2007 John Wiley & Sons, Ltd
 Antivirales

En el 2009, se cumplen 50 aos de que la sntesis de 5-

iodo-2-deoxiuridina (IDU), el primer antiviral con licencia
para uso clnico fue reportada por Prusoff (1959).
50 aos despus de este reporte, existen
aproximadamente 50 antivirales disponibles en el
mercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y los otros
25 para el tratamiento de HSV, CMV, HBV, HCV, o
influenza.
En 1955, Frank Horsfall Jr. escribi la mayor dificultad no
ha sido encontrar sustancias que inhiban la reproduccin
de virus sino descubrir sustancias que restrinjan la
multiplicacin de virus en el ser humano sin causar al
mismo tiempo dao al paciente
 Antivirales

En 1972, Schabel y Montgomery presentaron 22

estudios clnicos favorables en la efectividad de IDU
el tratamiento de queratitis herptica.
En 1960 ara-A (Arabinosiladenina), derivado
arabinosil nuclesido, se sintetiz por Lee et al; el
cual se consider como un potente agente anti
cncer (Cohen, 1960; Schabel, 1968).
Posteriormente se mostr que era suficientemente no
txico para ser administrado sistmicamente.
Richard Whitley y sus colegas mostraron en 1976
que ara-A (vidarabina) en la terapia de VZV en
pacientes inmunosuprimidos.
 Antivirales

La selectividad de la accin anti viral del aciclovir,

fue anunciada en la edicin de diciembre de 1977
de Proceedings of the US National Academy of
Sciences (Elion et al.,1977), y su potencial antiviral
fue documentado meses despus en marzo de
1978 en Nature.
BVDU (descrito en 1979 en Proc. Natl. Acad. Sci.
USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueron los
primeros antivirales verdaderamente selectivos.
 Antivirales
Infecciones por HSV Infecciones por VZV
Aciclovir
Aciclovir
Valaciclovir
Valaciclovir Famciclovir
Brivudina
Famciclovir
Penciclovir (uso topico) Infecciones por CMV
Ganciclovir
Idoxuridina (uso topico) Valganciclovir
Trifluridina (uso topico) Foscanet
Cidofovir
Vidarabina (ya no es Fomivirsen
utilizado)
 Antivirales

Infecciones crnicas por Infecciones crnicas por

HBV HCV
Lamivudina Ribavirina + Interfern a-
Adefovir dipivoxil pegilado
Entecabir
Telvibudina Infecciones por el virus de
Clevudina la Influenza
Tenofovir disoproxil Amantadina
fumarato (TDF) Rimantadina
Zanamivir
Oseltamivir
Farmacologa de
agentes para
infecciones por
HSV y VZV
Aciclovir y Valaciclovir

E. De Clercq / Journal of Clinical Virology 30 (2004) 115133

Aciclovir

200:1 TK HSV>TK
mamferos
ACV-TP 41-100 veces ms
en clulas infectadas
Micofenolato de Mofetilo
accin anti HSV al dGTP
Mecanismos de resistencia
Biodisponibilidad oral: 10
30%
Aciclovir

t1/2eliminacin plasmtica
2.5 horas, rango 1.5 6 h
en pacientes con FR
normal
Eliminacin es por FG y ST
principalmente
Se distribuye ampliamente
en los fluidos corporales,
incluyendo fluido vesicular,
humor acuoso y fluido
cerebroespinal.
 USOS

APROBADOS EN INVESTIGACIN

Tratamiento de HSV Prevencin de reactivacin

Herpes Labial de HSV:
Herpes Zoster
Encefalitis HSV En HIV Positivos
HSV Neonatal Durante perodos de
HSV Mucocutnea en neutropenia en pacientes
inmunocomprometidos con leucemia aguda.
Varicella-Zoster En Trasplante de clulas
progenitoras
hematopoyticas.
Valaciclovir

Se transforma rpida y
completamente en
aciclovir luego de la
administracin oral.
Metabolismo de primer
paso-hidrlisis
Biodisponibilidad
relativa de ACV hasta
70%
 Usos Valaciclovir

Aprobados

Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmuno

comprometidos
Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio.
Tratamiento para supresin de Herpes Genital recurrente y
reduccin de la transmisin heterosexual de Herpes Genital
en pacientes inmuno comprometidos.
Supresin de Herpes Genital en infectados con HIV.
Tratamiento de Herpes Labial.
 Aciclovir y Valaciclovir
Efectos adversos
Aciclovir, generalmente bien
tolerado.
Poca frecuencia: nauseas,
diarrea, rash o dolor de cabeza.
Dosis de Valaciclovir, asociado con
confusin, alucinaciones,
nefrotoxicidad.
Aciclovir IV: IR y efectos en SNC; IR
reversible en 5% pacientes.
Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes.
La Hemodialisis podra ser til en
casos severos.
Interacciones
Zidovudina + Aciclovir:
somnolencia severa y
letargo
Ciclosporina + Aciclovir:
riesgo de nefrotoxicidad
Aciclovir aclaramiento
renal de drogas que se
eliminan por secrecin
renal activa como
Metrotexate
Penciclovir y Famciclovir
 Penciclovir y Famciclovir
Mecanismo de accin y Alimentos retardan absorcin
resistencia similar a ACV
Similar en espectro de
accin y potencia que el
aciclovir en HSV y VZV
Biodisponibilidad 65 a 77%
tras la administracin oral
de Famciclovir
Se metaboliza por medio
de deacetilacin de la
cadena lateral y oxidacin
del anillo de purina
(intestino)
t1/2 de eliminacin plasmtica
aprox. 2 h
90% de la droga es secretada
sin cambios en orina
Hemodilisis remueve
eficientemente el penciclovir
EA: dolor de cabeza, diarrea
y nauseas. Urticaria, rash,
alucinaciones (adultos
mayores)
 USOS
Aprobados para Penciclovir
Tratamiento tpico para el
Herpes Simple Labial
(ampollas febriles)
Aprobados para
Famciclovir
Manejo de Herpes Zoster
Agudo
Tx y supresin de
episodios recurrentes de
Herpes Genital de inmuno
comprometidos.
Tx de Herpes Simple
Genital y Muco cutneo en
pacientes con HIV
 Idoxuridina (IDU)

Mecanismo: inhibe la
sntesis de DNA, se
incorpora al DNA tras
ser fosforilado
Uso aprobado en
queratitis por HSV.
RA: dolor, inflamacin
y prurito en ojos o
prpados
 USOS

Aprobados

Manifestaciones cutneas del herpes simple

y del herpes zoster.
 Trifluridine (TFT)

Inhibe irreversiblemente la
Timidilato sintasa; y TFT-
TP es un inhibidor
competitivo de Timidine-
TP, TFT se incorpora al
DNA viral y celular.
Tx de queratoconjuntivitis
primaria y queratitis
epitileal recurrente
 USOS

Aprobados

Tratamiento de queratoconjuntivitis y
queratitis recurrente epitelial causada por
HSV de tipo I y II
Brivudina
 Brivudina

Ms noble que IDU y TFT

en inhibir la replicacin de
HSV-1
Su actividad se restringe a
HSV-1 y VZV (De Clerq et
al, 1980); pero inactivo
contra HSV-2
Dosis y frecuencia
recomendadas: 125 mg VO
da por 7 dias
 Brivudina

Parmetros farmacocinticos:
Concentracin mx plasmtica:
1.7 mg/ml
Tiempo para concentracin
plasmtica mx: 1 h
Volumen de distribucin: 75 L
t1/2 de eliminacin plasmtica
aprox. 16 horas.
Efectos adversos
Nause y otros efectos GI; dolor
de cabeza
Interacciones
5-FU ( niveles de 5-FU)
Capecitabina
Brivudina vs Aciclovir
Brivudina
Farmacologa de
agentes para
Infecciones por
CMV
 Ganciclovir y Valganciclovir

Valganciclovir
prodroga de
ganciclovir
Biodisponibilidad
oral GCV: 6 a 9%
con alimentos
Luego de la
administracin oral
de VGCV: 61% GCV
 Ganciclovir y Valganciclovir
Mecanismo de accin: GCV
inhibe la sntesis de DNA
GCV-MP HSV-TK o
fosfostransferasa codificada
por UL 97 en la infeccin por
CMV
GCV-DP y GCV-TP se
forman por enzimas celulares
GCV-TP se incorpora al DNA
Al menos 10 veces es la
Conc. de GCV-TP en clulas
infectadas que en las no
infectadas
t1/2 de eliminacin intracelular>
24 horas
90% de GCV se elimina intacto
por secrecin renal por medio de
FG y ST
Efectos adversos:
Mielosupresin principalmente
Neutropenia: 15 a 40% pacientes
Trombocitopenia: 5 a 20%
Tx Neutropenia con G-CSF
(Filgrastim)
VGCV oral
Se asocia con dolor de cabeza y
molestias GI + neutropenia
 USOS DEL GANCICLOVIR

Aprobados En Investigacin

Parenteral: Tx de retinitis CMV en En combinacin con Foscarnet

inmuno comprometidos incluidos en pacientes con recadas
pacientes con SIDA. despus de monoterapia con
Profilaxis de infeccin por CMV cualquiera de las dos drogas.
en pacientes trasplantados.

Oral: Alternativo a formulacin IV

para mantenimiento de tx de
retinitis de CMV en pacientes
inmunocomprometidos incluidos
pacientes con SIDA.

Implante: Tx de retinitis por CMV

 USOS DEL VALGANCICLOVIR

Aprobados

Tratamiento del CMV

Retinitis en pacientes con SIDA
Prevencin de enfermedad por CMV en
pacientes de alto riesgo (trasplante de rin,
corazn, rin/pncreas)
 Cidofovir

Baja biodisponibilidad oral

t1/2 de eliminacin aprox. 2.6 h
Vd: 0.54 L/Kg; niveles bajos en
CSF
Se elimina va renal por medio
de FG y ST
Efectos adversos:
Nefrotoxicidad
principalmente (probenecid
oral y rehidratacin reducen
el riesgo)
 Cidofovir

Disfuncin tubular proximal:

proteinuria, azotemia, glicosuria,
acidosis metablica, poco
comn Sndrome de Fanconi
Transportador anionico sensible
a Probenecid media la captura
de Cidofovir en clulas
epiteliales del tbulo proximal.
Dosis altas de probenecid
bloquean el transporte tubular de
cidofovir reduciendo el
aclaramiento renal y
nefrotoxicidad asociada.
Mecanismo de accin de Cidofovir
 USOS

Aprobados

Tratamiento de Retinitis por CMV en

pacientes con SIDA

NOTA: Debe ser administrado junto con

Probenecid
Foscarnet
MECANISMO DE ACCIN

Anlogo de Pirofosfato que acta como

inhibidor no competitivo de muchas
ADN y ARN polimerasas virales, as
como con la transcriptasa reversa en
HIV.

No requiere activacin por parte de la

Timidina Kinasa.

En la mayora de los pacientes causa

falla renal durante el tx.
 FOSCARNET

t1/2: 3h INTERACCIONES
Excrecin: Urinaria
RA: Aumenta el efecto/Toxicidad:

>10%: Ciprofloxacina (o otras FQs ). Junto

- SNC: Fiebre (65%), Dolor de cabeza
(26%)
- GI: Nuseas (47%), Diarrea (30%),
Vmito
- Anemia (33%)
- Renal: Funcin renal anormal/
disminucin de aclaramiento de
creatinina (27%)
con ciclosporina efecto sinrgico.
Evitar drogas nefrotxicas
(Anfotericina B, Aminoglucsidos),
para disminuir riesgo renal con
Foscarnet.
Con Inhibidores de Proteasa se ha
visto asociado con aumento de
riesgo de falla renal
 USOS
Aprobados
Tx de infecciones por
Herpes Virus cuando hay
resistencia al Aciclovir
(HSV, VZV) o resistencia al
Ganciclovir (CMV).
Tx de retinitis por CMV en
personas con SIDA
En investigacin
Otras infecciones por CMV
en personas con
intolerancia al Ganciclovir.
Puede darse junto con
Ganciclovir en pacientes
con recadas despus de
monoterapia con
cualquiera de las dos
drogas.
 FOMIVIRSEN

Utilizado en el Tx de Retinitis por CMV en

pacientes inmunocomprometidos incluidos
los que tienen SIDA.

Es un oligonucletido con uniones de

fosforotionaro (resistentes a la
degradacin por parte de nucleasas) y
contienen la secuencia:

5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'

 Mecanismo

Oligonucletido que
bloquea la translacin
del ARNm viral ya que
se une a un segmento
codificador en una
regin especfica del
gen del CMV.

Es la primer droga
antisense aprobada por
FDA (1998), previene
que se produzcan la
protena IE2, la cual es
esencial en la
produccin de la
infeccin por CMV.
 FOMIVIRSEN

RA: INTERACCIONES

Uveitis en 25% de los No se recomienda el uso

pacientes. en pacientes que han
utilizado recientemente IV,
5-20% pacientes: Visin Intravitreal Cidofovir debido
borrosa, cataratas, a que aumenta el riesgo de
cambios de color en la inflamacin ocular.
visin, aumento de presin
intraocular, fotofobia,
problemas de retina.
Farmacologa de
agentes para
infecciones por
Influenza
 ADAMANTANOS

Activas con virus de influenza A.

Mecanismo de accin: unin a M2 y bloqueo de los

canales inicos. Impide el desnudamiento (no permite la
disminucin del pH en el interior de la partcula viral
contenida en endosoma (funcin controlada por M2), que es
esencial para inducir cambios conformacionales en la HA
para permitir la fusin de membranas (envoltura viral-
membrana del endosoma) y liberacin de
ribonucleoprotena al citoplasma.
Mechanism of Action of and Development of Resistance to M2 Inhibitors

Hayden F. N Engl J Med 2006;354:785-788

 AMANTADINA

Buena absorcin
Biodisponibilidad: 86-90%
Unin a protenas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodilisis
~ 59%
Vida media de eliminacin: Func Renal normal 16 6h,
Enfermedad renal de ltimo estado
Metabolismo: No apreciable.
Excrecin: Orina (80-90% sin cambios) por filtracin
glomerular y secrecin tubular.

INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC los

anticolinrgicos. HTC, Trimetroprim.
 USOS

Aprobados:

Profilaxis y Tratamiento de infeccin por influenza

tipo A.
Tx de Parkinson
Altera dopamina, propiedades como anticolinrgico, pero
ms importante es el bloqueo de receptores NMDA.
Tx para sntomas extrapiramidales inducidos por
drogas.
 RIMANTADINA

Vida media de eliminacin: 25,4h

Metabolismo: Heptico
Excrecin: Orina (<25% sin cambios)

INTERACCIONES:

Aumentan el efecto: Cimetidina

Disminuyen el efecto: Acetaminofn.
 USOS

Aprobados:

Profilaxis (adultos y nios mayores de un

ao) y tratamiento por infeccin viral
Influenza tipo A.
Inhibidores de Neuraminidasa

Todos los virus de la gripe presentan en su superficie dos

glicoprotenas: una hemaglutinina y una neuraminidasa,
que son los antgenos que definen un tipo particular de virus
de la gripe.

Sin la accin de la neuraminidasa, la infeccin viral

quedara limitada a una sola replicacin del virus,
insuficiente para causar la enfermedad de la gripe.

Mecanismo: Inhibe el Virus de Influenza A y B alterando la

agregacin y liberacin de la partcula viral.
 Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors

Moscona A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373

 ZANAMIVIR

Absorcin: Inhalacin:4-17%
Unin a Protenas: Plama: <10%
Vida media de eliminacin: 2,5-5,1h
Metabolismo: Ninguno
Excrecin: Orina y heces

Interacciones:

Disminuye el efecto teraputico de la vacuna viva

atenuada del virus de influenza
 USOS

Aprobados

Tx de enfermedad aguda no complicada

debido a virus de la influenza A y B.

Profilaxis contra virus influenza A y B

 OSETALMIVIR

Buena absorcin
Biodisponibilidad: 75% como osetalmivir carboxilato.
Unin a protenas: Osetalmivir carboxilato (3%), Osetalmivir
(42%)
Vida media de eliminacin: Osetalmivir (1-3h), Osetalmivir
carboxilato (6-10h)
Metabolismo: Heptico (90%)
Excrecin: Orina (+90%) a Osetalmivir carboxilato, heces

Interacciones: Disminuye el efecto de la vacuna del virus de

influenza
 USOS

Aprobados

Tratamiento de enfermedad aguda no complicada debido a

influenza A y B en nios mayores de un ao y en adultos
que han manifestado sntomas por ms de dos das.
Profilaxis contra virus influenza A y B en nios mayores de
un ao y adultos.
Se ha convertido en el tratamiento de eleccin en:
Gripe aviar
Gripe por influenza A H1N1
 Direrectrices nacionales para prescripcin y
despacho de oseltamivir
El tratamiento se administrar solamente a:
Los casos sospechosos, probables o confirmar que, por su condicin
clnica de severidad, califican como IRAG. El tratamiento se debe iniciar
en el momento y en el lugar de captacin del paciente
Los casos sospechoso, probables o confirmados que pertenecen a un
grupo de alto riesgo de sufrir complicaciones por influenza.
Mujeres embarazadas con o sin factores de riesgo asociados
Personas de cualquier edad que presentan algunas de las siguientes
enfermedades crnicas
Enfermedades pulmonares, incluida el asma
Insuficiencia cardiaca congestiva clase 2 o cardiopatas congnitas
Enfermedades renales, hepticas o hematolgicas con imunosupresin
Pacientes con HIV o inmunosuprimidos
Obesidad mrbida
Enfermedades metablicas en nios
DM descompensada en cualquier edad.
 Dosis de Oseltamivir
Neumonas severas (incluye embarazadas obesas)
Dosis inicial de carga: 300 mg STAT
Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 das
Neumonas en paciente obeso (IMC>30) (incluye embarazadas obesas)
Dosis inicial de carga: 300 mg STAT
Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 das
Neumonas leves y moderadas
Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 das
Neumonas en embarazadas no obesas
Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 das
Pacientes sospechosos con factores de riesgo
75 mg bid por 5 das
 Profilaxis
La profilaxis con antivirales se dar solo en casos
muy calificados y previa valoracin mdica y
epidemiolgica:
Contactos cercanos de casos confirmados que
pertenecen a un grupo de alto riego
Trabajadores de salud que no utilizaron el
equipo adecuado y estuvieron en contacto con
un caso confirmado o probable.
Farmacologa de
agentes para
infecciones por
HBV y HCB
 Interfern a-PEG y Rivabirina
Interfern descubierto en 1957 por Isaacs y
Lindenmann
Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell et
al. en 1976
Actualmente la terapia estndar contra HCV
se basa en la combinacin de Interfern a-
PEG y Rivabirina (Manns et al. 2007)
 Interferones
Potentes citoquinas EA:
Antiviral Pseudoinfluenza
Inmunomodulacin Dosis limitante:
antiproliferacin mielosupresin con
agranulocitosis y
PEG trombocitopenia;
Enlentece la absorcin neurotoxicidad
Disminuye el
aclaramiento
Concentraciones
sricas mayores y mas
prologadas
 Tratamiento contra HBV
Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Entecabir
Telvibudina
Clevudina
Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)
Preguntas y
Comentarios
Fin