Neurobiologa de la

Esquizofrenia
DR . MA R I O E DUA R DO P R EZ OR DOR I CA
DR A . L I L I ANA G UADALUPE TAP IA G UI LLN
R ES IDENTES DE P S I QU IATR A I N FA NTI L Y DE L A DOL ES CENTE, 2 DO A O
La esquizofrenia es un sndrome complejo con una
combinacin heterognea sntomas.
Sntomas positivos (ideas delirantes, alucinaciones y trastornos de la forma del
pensamiento y de la conducta).
Negativos (disminucin de la iniciativa, retraimiento social, aplanamiento
afectivo, anhedonia)
Cognitivos (memoria episdica, velocidad de procesamiento, fluencia verbal,
atencin, funciones ejecutivas y memoria de trabajo).
El inicio de la enfermedad se conoce como la fase
prodrmica y consiste en una disminucin del
funcionamiento cognitivo y social, que comienza
generalmente en los primeros aos de la adolescencia y
precede a la aparicin de los sntomas psicticos por >10
aos.
El resultado de la esquizofrenia puede variar desde la
recuperacin completa hasta la necesidad crnica de
atencin, y, en promedio, la esperanza de vida de las
personas con este trastorno se reduce en 20 aos en
comparacin con la poblacin general.
En la ltima dcada
Se ha hecho evidente que la esquizofrenia es mucho ms que un
trastorno psictico, y que se justifica un enfoque renovado en la
cognicin.
Inicia en la adolescencia temprana, y no en la edad adulta
temprana como se pensaba inicialmente.
Avances mediante estudios genticos de la esquizofrenia.
 From: Schizophrenia Spectrum and Other Psychotic Disorders

Natural history of schizophrenia.

Lieberman JA, Perkins D, Belger A, et al: The Early Stages of Schizophrenia: Speculations on Pathogenesis, Pathophysiology,
and Therapeutic Approaches. Biological Psychiatry 50:884897, 2001.
En la actualidad se considera que la esquizofrenia es el resultado de
una compleja interaccin entre factores de riesgo genticos y
ambientales que influyen en el desarrollo temprano del cerebro y la
trayectoria de la adaptacin biolgica a las experiencias de la vida.
Estudios postmortem de pacientes sugieren que los cerebros de
estos individuos tienen anormalidades celulares.
Estudios postmortem. Antes de la reciente
descubrimiento de las factores genticos con la
esquizofrenia, un gran cuerpo de evidencia implicaba
a los neurotransmisores dopamina, glutamato y
GABA como factores patognicos.
Los frmacos dopaminrgicos inducen estados paranoides y
comportamiento extrao, mientras que los frmacos
antidopaminrgicos son los agentes antipsicticos disponibles
actualmente.
Estos efectos se reflejan en cierto grado por los estudios de
marcadores sinpticos de dopamina en el cuerpo estriado, tales
como los receptores de dopamina (con aumento en la expresin).
Los receptores NMDA.

Antagonistas de NMDA, como la ketamina y la fenciclidina, inducen estados

disociativos como la psicosis, dficits cognitivos y de comportamiento extrao, similares
a los pacientes con
esquizofrenia.

Reduccin en el nmero de neuronas glutamatrgicas, arborizacin dendrtica y la

densidad de la espinas dendrticas, los resultados han sido inconsistentes y variables a
travs de los
estudios.

Asimismo, las alteraciones de las subunidades del receptor de glutamato:

Receptor NMDA (GluN1, GluN2A, GluN2C y GluN3A), el receptor de AMPA (Glu-A1,

GluA2 y GLUT4) y diversas subunidades de kainato (GluKs).
En contraste con los resultados variables de una
posible disfuncin de la dopamina o del glutamato, la
evidencia postmortem de la funcin anormal
GABArgicas ha sido una observacin consistente.
Expresin de glutamato descarboxilasa 1 (GAD1) alterada y se
observa una reduccin en los marcadores de la actividad neuronal
GABA.

Este conjunto de resultados implica mltiples tipos de clulas GABA

y mltiples regiones del cerebro, aunque se ha puesto nfasis en la
hipofuncin de neuronas prefrontales, ya que estas clulas son
cruciales para el establecimiento de los perfiles de la actividad
cortical
Dado que la dopamina modula la excitabilidad de las
neuronas glutamatrgicas y GABArgicas en la corteza, los
hallazgos en el cerebro con respecto a estos
neurotransmisores podra reflejar interacciones complejas
dentro de las redes neuronales.
Pruebas genticas de mecanismos moleculares. La esquizofrenia es
altamente heredable, como lo demuestra, por ejemplo, por los
estudios de gemelos.
Alteraciones en los locus:
DRD2 (que codifica el receptor de dopamina D2).
Componentes del receptor de glutamato.
SRR (que codifica la serina racemasa).
Cromosoma 6 (CMH).

No es claro cmo las seales genticas se traducen en

mecanismos moleculares.
Factores del desarrollo neurolgico. Los genes que han sido
asociados con la esquizofrenia muestran una expresin preferencial
durante el desarrollo fetal.
No est claro por qu tales antecedentes del desarrollo temprano
manifestarn dificultades cognitivas y sociales hasta las dos primeras
dcadas de la vida y luego evolucionarn como una enfermedad
psictica en la edad adulta temprana.
Neuroimagen
Al momento del diagnstico el volumen intracraneal (VIC) se reducido respecto a sujetos sanos.
El VIC, alcanza su mximo crecimiento a los 13 aos aproximadamente.
stos hallazgos, nos hacen suponer, que en los pacientes con esquizofrenia, el crecimiento se
detuvo antes.
El volumen decrementado, se expresa tanto en la materia gris como en materia
blanca, sin embargo, despus del diagnstico, es principalmente la prdida de la
materia gris que progresa con el tiempo, mientras que el dficit de la materia
blanca permanece estable o puede mejorar a lo largo del curso de la
enfermedad.

AN NO SE CONOCEN LAS CAUSAS POR LO QUE ESTO SUCEDE. Se requieren ms

estudios post-mortem e imagen.
Tambin se ha evidenciado
Incremento ventricular.
Atrofia cortical generalizada, girificacin y remodelacin subcortical.
Evidencia de la progresin: inicialmente, disminuye el volumen de la nsula de
forma bilateral y el cngulo anterior, as como el hipocampo, el tlamo y la
corteza uncinada izquierda y/o en la amgdala.
A medida que la enfermedad progresa, las reducciones de volumen
cortical se generalizan y se asocian con deterioro de la funcin
cognitiva.
Neuroimagen funcional (PET).

Sntomas positivos: seales de las neuronas dopaminrgicas del mesencfalo

que se proyectan hacia el cuerpo estriado ventral y la corteza prefrontal
dorsolateral.
Aumento de la captacin en el cuerpo estriado en individuos, durante
episodios de psicosis y en aquellos con prdromos, y se ha relacionado la
captacin del cuerpo estriado a la actividad
prefrontal.
Aumento de la activacin del mesencfalo se ha encontrado tanto en
pacientes con esquizofrenia y en individuos con riesgo de psicosis.
Alucinaciones auditivas: activacin de las cortezas de procesamiento auditivo y
del habla.
 Sntomas negativos. Reduccin activacin de la amgdala en las
pruebas con imgenes emotivas.
Reduccin entre la relacin corteza prefrontal medial y la amgdala.
Alteraciones en el cerebro social, en especial, en la corteza
prefrontal medial, la unin temporoparietal y la amgdala.
 Deterioro cognitivo: sobre la memoria de trabajo se han
observando alteraciones cuantitativas en la corteza prefrontal
dorsolateral, cngulo anterior y lbulo parietal.

Memoria episdica: activacin reducida de la corteza

prefrontal dorsolateral y disminucin de la activacin de la
formacin del hipocampo.

Dficits en la metacognicin vinculados a mecanismos

alterados para la activacin del cuerpo estriado.
En conclusin
La fisiopatologa de la esquizofrenia es multifactorial.
La disrregulacin de la sntesis de la dopamina ya es evidente desde
antes del diagnstico, comienza durante la etapa de alto riesgo y se
incrementa durante la psicosis franca.
Los sntomas negativos y alteraciones cognitivas, pueden resultar de
la hipofuncin del receptor de NMDA y la micro-inflamacin del
cerebro.
Aunque la correccin del estado hiperdopaminrgico con
agentes antipsicticos, generalmente es efectivo en
pacientes con primer episodio psictico, la correccin de la
hipofuncin del receptor NMDA la microinflamacin, es
(hasta ahora) bastante modesta en el mejor de los casos
 En qu momento se El inicio es durante el primer
comienza a manifestar la episodio psictico?
Esquizofrenia?

Es equivalente, los primeros O es an ms temprano y no se

signos de psicosis a los asocia principalmente con la
pacientes En alto riesgo de psicosis, sino con el deterioro
Psicosis cognitivo?

Son interrogantes que no solamente son esenciales para abordar la biologa del
primer episodio psictico de Esquizofrenia, sino que son el ncleo mismo del
concepto de Esquizofrenia